一種依折麥布的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種依折麥布的制備方法，該方法以4-溴丁酸乙酯和三苯基膦為原料，在保護(hù)氣體和催化劑作用下，同有機(jī)溶劑發(fā)生反應(yīng)合成依折麥布。該方法合成路線簡(jiǎn)單，無污染，材料來源廣，生產(chǎn)成本低，收率高，對(duì)于目前工業(yè)化生產(chǎn)依折麥布有著重要的影響。
【專利說明】一種依折麥布的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)藥物制劑領(lǐng)域，具體的涉及一種依折麥布的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]依折麥布(Ezetimibe)，又稱為益適純(EZETR0L)。它是由先靈葆雅和默克公司合作研發(fā)的降血脂藥物，是一種新型藥物，目前國(guó)內(nèi)沒有生產(chǎn)廠家。該藥作用機(jī)制獨(dú)特，相對(duì)其他降血脂藥物副作用小，既可以單用也可以與他汀類藥聯(lián)用和使用，市場(chǎng)前景好。
[0003]依折麥布有三個(gè)手性碳原子，理論上應(yīng)該存在8種異構(gòu)體，合成比較困難。目前國(guó)內(nèi)外合成的依折麥布主要有四條路線，且這些路線普遍存在有較長(zhǎng)的反應(yīng)步驟、嚴(yán)格的反應(yīng)條件、較低的收率以及較高的成本。
[0004]路線一是(4S)-羥基四氫呋喃-2-酮(4)和N-(4-氟苯基)-4_芐氧基苯亞甲胺
[5]與胺化二異丙基鋰在_78°C下環(huán)合，經(jīng)高碘酸鈉氧化，再和對(duì)氟苯乙酮和氯代三甲基硅烷在四氯化鈦的作用下偶聯(lián)得到(7)的縮合物(8)，8脫水得到(3R，4S)-(9)，9在Pd/C作用下在一定壓力的H2下脫芐基得到(10)，然后在(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷為手性催化劑，硼化氫和二甲硫醚為還原劑，在-20到-30°C下手性催化得到依折麥布(I)。也可先進(jìn)行手性催化還原，然后用一定壓力下的H2還原得到依折麥布。見圖1依折麥布的合成路線
[0005]路線二是4_(氯甲?；?丁酸甲酯(11)與手性助劑(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮
(12)酰胺化反應(yīng)得到(13)，13在四氯化鈦的催化下與(5)偶聯(lián)得到(14)，后經(jīng)L1H堿水解，草酰氯酰氯化、與格氏試劑在ZnC12、Pd(PPh3)4的作用下得到(3R，4S)_4_[4_芐氧基]苯基]_1_ (4-氟苯基)-3- [3- (4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁燒-2-酮(17)。最后經(jīng)(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷催化手性還原，后加壓氫化脫芐基后得到依折麥布(I)。見圖2依折麥布的合成路線二。
[0006]路線三是以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸經(jīng)氯化亞砜酰氯化，與手性助劑12酰胺化，與四氯化鈦偶聯(lián)，在TBAF作用下關(guān)環(huán)，然后通過Waker-Tsuji氧化得到(17)，最后經(jīng)(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷手性還原，后加壓氫化得到依折麥布(I)。見圖3依折麥布的合成路線三。
[0007]路線四是以氟苯(24)和戊二酸酐(23)經(jīng)傅氏反應(yīng)得到5-(4-氟苯基)-5_氧代戊酸(25)，酰氯化，與化合物12酰胺化反應(yīng)得到化合物27，再通過手性催化劑(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷手性還原得到手性醇化合物(28)，然后在二異丙基乙基胺的作用下與四氯化鈦縮合，經(jīng)三甲基氯硅烷保護(hù)羥基和酚羥基，再在TBAF和BSA關(guān)環(huán)水解脫保護(hù)得到依折麥布(I)。另外也有文獻(xiàn)報(bào)道，先將化合物25的羰基先用乙二醇、丙三醇等保護(hù)，再經(jīng)酰氯化，酰胺化、偶聯(lián)，關(guān)環(huán)、脫保護(hù)、手性催化、催化氫化后脫芐基后得到了依折麥布(I)。區(qū)別在于前者是先將羰基手性催化還原，然后保護(hù)羥基而后者是先將羰基保護(hù)起來后再脫保護(hù)，然后將其手性催化還原為手性醇化合物，合成路線大致類似。見圖4依折麥布的合成路線四。
[0008]上述合成路線制備依折麥布，不僅工藝合成路線復(fù)雜繁瑣，而且對(duì)環(huán)境有著很大的影響，收率低，成本高，不適合目前國(guó)內(nèi)企業(yè)的工業(yè)化生產(chǎn)。路線一中起始原料化合物4比較昂貴，且性質(zhì)不穩(wěn)定，放置時(shí)間久容易變質(zhì)。另外涉及低溫反應(yīng)、中間體的醛極不穩(wěn)定，手性催化還原還得運(yùn)用工業(yè)上盡量避免的手性柱色譜進(jìn)行分離，給其工業(yè)化帶來了一定的難度。路線二涉及格氏反應(yīng)和手性柱色譜進(jìn)行拆分分離，另外Pd(PPh3) 4價(jià)格昂貴，條件較苛刻，其無論從工藝放大還是實(shí)驗(yàn)操作都比較困難。路線三工藝復(fù)雜，由于兩次用到柱色譜分離，收率也不到10%，路線較長(zhǎng)給工業(yè)化帶來了一定的不便。路線四看似比較合理，但受到專利的限制。通過對(duì)以上各條路線的分析，由于合成依折麥布的路線較長(zhǎng)，困難也較大，四條路線總體收率都不到10%。大都存在較長(zhǎng)的合成步驟、嚴(yán)格的反應(yīng)條件、較低的收率、較高的成本。
[0009]近來有文獻(xiàn)報(bào)道，通過將路線三的起始原料(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸改為用(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸為起始原料，其收率更高，其中間體更穩(wěn)定，易分離。收率可以達(dá)到22.5%左右。另外根據(jù)文獻(xiàn)可知，合成(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸比合成(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸無論是在原料易得方面還是收率方面都顯示出較大的優(yōu)勢(shì)，另外在制備后續(xù)中間體的時(shí)候產(chǎn)率也較高，條件相對(duì)溫和。另外一些步驟運(yùn)用適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶克服了柱色譜分離，減少了溶劑消耗，降低了成本。本發(fā)明在此基礎(chǔ)上進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn)和優(yōu)化，最終合成了依折麥布。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明旨在提供一種工藝合成路線簡(jiǎn)單、無污染、高收率、低成本的依折麥布制備方法，以解決目前國(guó)內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)依折麥布的難題。
[0011]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明一種依折麥布的制備方法，其具體實(shí)施方案如下: 本發(fā)明所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法以4-溴丁酸乙酯和三苯基膦為原料，在保護(hù)氣體和催化劑作用下，同有機(jī)溶劑發(fā)生反應(yīng)合成依折麥布。
[0012]本發(fā)明所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法制備依折麥布包括縮合反應(yīng)、加成-水解反應(yīng)、酰氯化-酰胺化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)、Waker-Tsuji氧化反應(yīng)、手性還原反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)八步驟。
[0013]本發(fā)明所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法制備依折麥布具體步驟為:
A)先將4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液中反應(yīng)得到(4-乙基-4氧代丁基)三苯基漠化勝；
B)化合物(4-乙基-4氧代丁基)三苯基溴化膦在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，與對(duì)氟苯甲醛加成后水解得到(Z) -5- (4-氟苯基)戊-4-烯酸；
C)化合物(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸先用特戊酰氯酰氯化，然后在無水氯化鋰作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮；
D)化合物(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷_2_酮在低溫下和N，N-二異丙基乙基胺作用下與四氯化鈦和鈦酸四異丙酯絡(luò)合物偶聯(lián)得到
(S)-3-((R, Z) -2-{⑶-[4-(節(jié)氧)苯基](氟苯酰胺)甲基} -5-(4-氟苯基)戍-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮；
E)化合物(S)-3- ((R, Z) -2- {(S) - [4-(芐氧)苯基](氟苯酰胺)甲基} -5- (4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮在BSA和TBAF.3Η20作用下關(guān)環(huán)得到(3R，4S) -4- [4-芐氧基]苯基]_1_ (4_氟苯基)-3_ [5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮；
F)化合物(3R,4S) _4-[4_節(jié)氧基]苯基]-1-(4_氟苯基)-3_[5-(4_氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(35)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下經(jīng)Waker-Tsuji氧化得到(3R, 4S) -4- [4-芐氧基]苯基]-1- (4-氟苯基)-3- [3- (4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮；
G)化合物(3R,4S) -4- [4-節(jié)氧基]苯基]-1- (4-氟苯基)-3- [3- (4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮在低溫條件下，用硼烷二甲硫醚為還原劑經(jīng)(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷催化手性還原得到(3R，4S) -4- [4-芐氧基]苯基]-1- (4-氟苯基)-3- [ (S) -3- (4-氟苯基)-3-羥丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮；
H)化合物(3R,4S) -4- [4-節(jié)氧基]苯基]-1- (4-氟苯基)-3-[⑶-3- (4-氟苯基)-3_羥丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮最后經(jīng)Pd/C氫化得到了依折麥布。
[0014]本發(fā)明所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法所述的有機(jī)溶劑和催化劑為甲苯、特戊酰氯、無水氯化鋰、N, N- 二異丙基乙基胺、BSA和TBAF.3H20、Waker-Tsuji氧化、硼烷二甲硫醚、Pd/C中的一種或多種。
[0015]本發(fā)明所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法保護(hù)氣體為氮?dú)狻?br> [0016]本發(fā)明所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法步驟C)和步驟F)在低溫條件下進(jìn)行。
[0017]本發(fā)明所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于，
I)步驟A)4-溴丁酸乙酯和三苯基膦1: f 1.5:1，在甲苯回流下反應(yīng)10-36小時(shí)；
2)步驟C)中采用在三乙胺作為縛酸劑，用特戊酰氯形成活性酸酐中間體的方法，通過薄層色譜觀測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束直接和(S) -4-苯基-2-噁唑烷酮偶聯(lián)，偶聯(lián)催化劑為無水氯化鋰；
3)步驟D)中所述化合物(S，Ζ)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮的量與N- (4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺的量為1: 1~1: 2，加入四氯化鈦(Imol/L)與鈦酸四異丙酯的比例(體積比)為3:fl.5:1，使之與四氯化鈦形成絡(luò)合物，反應(yīng)溫度為-30°C、°C，重結(jié)晶所用溶劑為乙醇；
4)步驟E)中所述化合物(S)-3-((R，Z)-2-{(S)-[4-(芐氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)的量:BSA的量=1: f 1: 3，催化劑的用量為0.1~0.3當(dāng)量，反應(yīng)溫度為30°C~60°C ；
5)步驟G)中采用(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷作為催化劑，BH3-Me2S作為還原劑將羰基還原為手性醇，反應(yīng)溫度為_30°C、°C。
[0018]本發(fā)明所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于依折麥布合成所用溶劑為乙醇、正己烷、乙酸乙酯、乙腈、氯仿N-甲基苯胺、異丙醇中的一種或任意兩種混合液，其中優(yōu)選乙酸乙酯/正己烷(3:1)。
[0019]本發(fā)明所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于加入特戊酰氯和(S)-4_苯基-2-噁唑烷酮的溫度均為-10°C~5°C，反應(yīng)溫度均為10°C~40°C，化合物32:酰氯:無水氯化鋰:(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮摩爾量之比為1.0:(1.(Tl.5):(2.0~3.0):(1.(Tl.5)。
[0020]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)有:
1、本文以4-溴丁酸乙酯為起始原料，線路合理，原料成本低廉，避免了柱色譜分離及一些苛刻反應(yīng)條件，提高了收率。
[0021]2、合成化合物33時(shí)，用特戊酰氯代替二氯亞砜，避免了蒸餾操作導(dǎo)致的酰氯的不穩(wěn)定，不用后處理直接與(S)-4-苯基-2-惡唑烷酮偶聯(lián)，簡(jiǎn)化了操作；用無水氯化鋰代替4- 二甲氨基吡啶，無水氯化鋰用水可極方便除去。
[0022]3、合成化合物34時(shí)文獻(xiàn)直接用四氯化鈦偶聯(lián)，效果不是很好，產(chǎn)品不易結(jié)晶。本發(fā)明對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)，加入鈦酸四異丙酯形成絡(luò)合物，提高了反應(yīng)的選擇性。且產(chǎn)品通過乙醇能得到白色晶體，避免了柱層析分離，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，提高了收率。
[0023]4、合成化合物35時(shí)，考察了反應(yīng)反應(yīng)溫度、催化劑用量對(duì)收率的影響，優(yōu)化后提高了收率。
[0024]5、對(duì)依折麥布重結(jié)晶所用溶劑進(jìn)行了優(yōu)化，提高了產(chǎn)品的純度。
[0025]【專利附圖】

【附圖說明】:
圖1依折麥布的合成路線一； 圖2依折麥布的合成路線二；
圖3依折麥布的合成路線三；
圖4依折麥布的合成路線四；
圖5本發(fā)明依折麥布合成路線；
圖6化合物31的合成；
圖7化合物32的合成；
圖8化合物33的合成；
圖9化合物34的合成；
圖10化合物35的合成；
圖11化合物17的合成；
圖12化合物18的合成。
[0026]【具體實(shí)施方式】:
下面的實(shí)施僅為了更詳細(xì)的說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明依折麥布合成路線:見圖5本發(fā)明依折麥布合成路線。
[0027]實(shí)施例1化合物31的合成
將 4-漠丁酸乙酷(60.4g, 281.0mmol)和三苯基勝(68.6g, 261.0mmol)和 25OmL 甲苯依次加入500mL的三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流16h，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾后，用10mL熱的甲苯和80mL熱的正己烷洗濾餅。得白色固體化合物31 (117.3g，93.0%)，mpl71 ~172°C。(見圖 6)。
[0028]實(shí)施例2化合物32的合成
將化合物31 (10.5g, 23.7mmol)溶解在30mL無水THF中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于10°C加入雙(三甲基硅基)氨基鈉(12.5mL, 25.0mmol, 2mol/L的無水THF溶液)。攪拌30min后，加入對(duì)氟苯甲醒(2.6g, 21.0mmol),后升至室溫,反應(yīng)4h后。移至冰浴下,滴加4mol/L的氫氧化鈉溶液1ml,在室溫下反應(yīng)12小時(shí)后,倒入分液漏斗中，加入100 mL水和200 mL乙醚中，分層。水相用50 mL乙醚萃取。水層用4mol/L的鹽酸溶液調(diào)至PH為2~3。用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥。過濾后，濃縮，用100 mL正己烷重結(jié)晶得到白色固體化合物32(3.6g, 92.8%)，mp43 ~45。。。(見圖 7)。
[0029]實(shí)施例3化合物33的合成
將化合物32(2.3g，10.2 mmol)的溶解在20mL 二氯甲烷中，冷卻至0°C，緩慢依次滴加三乙胺(2mL)和特戊酰氯(0.8mL)，升溫至回流，反應(yīng)3h。后加入(S)_4_苯基-2-噁唑烷酮(12) (2.0g，12.2 mmol)，然后加入無水氯化鋰(0.8g)，反應(yīng)4h后，用飽和氯化銨淬滅反應(yīng),有機(jī)層依次用40mL的檸檬酸(10%)、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，過濾后，濃縮，后用乙酸乙酯:正己烷=1:6的溶液重結(jié)晶得白色固體化合物33 (3.7g, 95.0%) ο mp 66 ~67°C。(見圖 8)。
[0030]實(shí)施例4化合物34的合成
將化合物33 (1.0g，3.0mmol)的溶解在干燥的50mL 二氯甲烷中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至-20°C，加入lmol/L四氯化鈦(3.3mL)，10 min后加入鈦酸四異丙酯(1.6 mL)，15min后加入DIPEA(0.9mL)，攪拌30min后，加入(E)-N-4-芐氧基苯亞甲基-4-氟苯基胺(1.3g, 3.6mmol),反應(yīng)4h后，加入ImL冰醋酸,后升溫至(TC,加入lmol/L的硫酸ImL,攪拌30min。水層用1mL 二氯甲燒萃取兩遍合并有機(jī)相,先用40mL飽和食鹽水洗兩次,在用40mL飽和碳酸氫鈉洗三次,之后用40mL飽和食鹽水洗一次。無水硫酸鈉干燥。過濾后,濃縮，用乙醇重結(jié)晶得白色固體化合物34(1.3g，65.0%)。mpl75-177°C。(見圖9)。
[0031]實(shí)施例5化合物 35的合成
在三口燒瓶中，將化合物34(4.9g,0.8mmol)加入50mL甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌15min后，加入 BSA(3.7mL，15mmol),在室溫下攪拌 30min 后，TBAF.3H20 (118.0mg, 0.1mmol)加入其中，在50°C攪拌4h后，加入I mL冰乙酸和2mL甲醇。1min后將反應(yīng)液濃縮，后加入200mL乙酸乙酯，分液,有機(jī)層分別用5%的碳酸氫鈉,水,飽和食鹽水各洗兩次。無水硫酸鈉干燥，過濾后，濃縮，用乙醇重結(jié)晶得白色固體化合物35 (2.8g, 75.2%)，mp46_48°C。(見圖10)。
[0032]實(shí)施例6化合物17的合成
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將 Pd (OAC) 2 (1.0mg, 4mmol),苯醌(2.3g, 21.0mmol)和 ImL 70%的HC104溶解在35mL乙腈，攪拌20min后，加入3.5mL水。5min后，加入化合物35 (6.3g, 14mmol)的35mL乙腈溶液中(此溶液預(yù)先在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30min),反應(yīng)4h后，加入70%HC1041mL，在室溫?cái)嚢?2h后，加入50mL乙酸乙酯，分液，水層用20mL乙酸乙酯萃取兩遍，合并有機(jī)層，后依次用水和飽和食鹽水洗兩次。再用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸濃縮，得油狀物化合物17 ^.0g，86.0%)。直接用于下一步反應(yīng)。(見圖11)。
[0033]實(shí)施例7化合物18的合成
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(R) -2-甲基-CBS-惡唑硼烷(960.0mg, 3.1mmol)和化合物17(7.6g, 15.3mmol)溶解在80mL的無水四氫呋喃:無水二氯甲烷=1:5的混合溶液中。將此混合液降溫至_25°C，攪拌1min后，將硼烷二甲硫醚(2mol/L的THF溶液，30.6mmol)滴加入其中，于-25°C下攪拌5h后,加入3.0mL甲醇。1min后,加入乙酸乙酯30mL和lmol/L的鹽酸溶液15mL，分層后，水相用20mL乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層。后用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾后用正己烷和乙醇(8:1)重結(jié)晶得白色固體化合物18(7.3g, 96.0%)。(見圖12)。
【權(quán)利要求】
1.一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法以4-溴丁酸乙酯和三苯基膦為原料，在保護(hù)氣體和催化劑作用下，同有機(jī)溶劑發(fā)生反應(yīng)合成依折麥布。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法制備依折麥布包括縮合反應(yīng)、加成-水解反應(yīng)、酰氯化-酰胺化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)、Waker-Tsuji氧化反應(yīng)、手性還原反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)八步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種依折麥布的制備方法,其特征在于該方法制備依折麥布具體步驟為: A)先將4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液中反應(yīng)得到(4-乙基-4氧代丁基)三苯基漠化勝； B)化合物(4-乙基-4氧代丁基)三苯基溴化膦在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，與對(duì)氟苯甲醛加成后水解得到(Z) -5- (4-氟苯基)戊-4-烯酸； C)化合物(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸先用特戊酰氯酰氯化，然后在無水氯化鋰作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮； D)化合物(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷_2_酮在低溫下和N，N-二異丙基乙基胺 作用下與四氯化鈦和鈦酸四異丙酯絡(luò)合物偶聯(lián)得到(S) -3-((R, Z) -2-{⑶-[4-(節(jié)氧)苯基](氟苯酰胺)甲基} -5-(4-氟苯基)戍-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮； E)化合物(S)-3- ((R, Z) -2- {(S) - [4-(芐氧)苯基](氟苯酰胺)甲基} -5- (4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮在BSA和TBAF.3H20作用下關(guān)環(huán)得到(3R，4S) -4- [4-芐氧基]苯基]-1-(4_氟苯基)-3_ [5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮； F)化合物(3R,4S) _4-[4_節(jié)氧基]苯基]-1-(4_氟苯基)-3_[5-(4_氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(35)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下經(jīng)Waker-Tsuj i氧化得到(3R, 4S) -4- [4-芐氧基]苯基]-1- (4-氟苯基)-3- [3- (4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮； G)化合物(3R,4S) -4- [4-節(jié)氧基]苯基]-1- (4-氟苯基)-3- [3- (4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮在低溫條件下，用硼烷二甲硫醚為還原劑經(jīng)(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷催化手性還原得到(3R，4S) -4- [4-芐氧基]苯基]-1- (4-氟苯基)-3- [ (S) -3- (4-氟苯基)-3-羥丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮； H)化合物(3R,4S) -4- [4-節(jié)氧基]苯基]-1- (4-氟苯基)-3-[⑶-3- (4-氟苯基)-3_羥丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮最后經(jīng)Pd/C氫化得到了依折麥布。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法所述的有機(jī)溶劑和催化劑為甲苯、特戊酰氯、無水氯化鋰、N, N-二異丙基乙基胺、BSA和TBAF.3H20、Waker-Tsuji氧化、硼燒二甲硫醚、Pd/C中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法保護(hù)氣體為氮?dú)狻?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求3所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法步驟C)和步驟F)在低溫條件下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述一種依折麥布的制備方法,其特征在于， 1)步驟A)4-溴丁酸乙酯和三苯基膦1: 1- 1.5:1，在甲苯回流下反應(yīng)10-36小時(shí)； 2)步驟C)中采用在三乙胺作為縛酸劑，用特戊酰氯形成活性酸酐中間體的方法，通過薄層色譜觀測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束直接和(S) -4-苯基-2-噁唑烷酮偶聯(lián)，偶聯(lián)催化劑為無水氯化鋰； 3)步驟D)中所述化合物(S，Ζ)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮的量與N- (4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺的量為1: 1-1: 2，加入四氯化鈦(Imol/L)與鈦酸四異丙酯的比例(體積比)為3:1-l.5:1，使之與四氯化鈦形成絡(luò)合物，反應(yīng)溫度為-30°C、°C，重結(jié)晶所用溶劑為乙醇； 4)步驟E)中所述化合物(S)-3-((R，Z)-2-{(S)-[4-(芐氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)的量:BSA的量=1: 1- 1: 3，催化劑的用量為0.1-0.3當(dāng)量，反應(yīng)溫度為30°C~60°C ； 5)步驟G)中采用(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷作為催化劑，BH3-Me2S作為還原劑將羰基還原為手性醇，反應(yīng)溫度為_30°C、°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于依折麥布合成所用溶劑為乙醇、正己烷、乙酸乙酯、乙腈、氯仿N-甲基苯胺、異丙醇中的一種或任意兩種混合液，其中優(yōu)選乙酸乙酯/正己烷(3:1)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述一種依折麥布的制備方法，其特征在于加入特戊酰氯和(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的溫度均為-10°C~5°C，反應(yīng)溫度均為10°C~40°C，化合物32:酰氯:無水氯化鋰:(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮摩爾量之比為1.0: (1.(Tl.5): (2.0^3.0):(1.(Tl.5)。
【文檔編號(hào)】C07D205/08GK104163783SQ201310181575
【公開日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月16日
【發(fā)明者】曾培安, 吳鋒, 吳健民, 賀蓮, 張靜, 張 浩, 周江, 劉娟 申請(qǐng)人:康普藥業(yè)股份有限公司