專利名稱：一種合成五員碳環(huán)核苷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及ー種五員碳環(huán)核苷的合成方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
核苷類化合物在抗病毒藥物的研究中占有重要的地位，對天然核苷的結(jié)構(gòu)改造是尋找新的、更加有效的抗病毒藥物的重要手段。經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾以后的核苷應(yīng)該達(dá)到如下目標(biāo)1)可以作為細(xì)胞中某些激酶的底物、易被轉(zhuǎn)化為三磷酸酯化合物，可以在核苷聚合酶的作用下，偶合到核苷酸的序列中，充分發(fā)揮核苷的抗病毒、抗腫瘤的作用；2)無毒或低毒；3)具備抵抗體內(nèi)某些酶(如磷酸化酶)作用的能力，以避免糖苷鍵被破壞而失效。
在過去的幾十年里，碳環(huán)核苷引起了人們的極大興趣。從結(jié)構(gòu)方面看，碳環(huán)核苷就是將天然核苷中的D-核糖部分用ー個具有特定立體構(gòu)型的碳環(huán)來取代，這使核苷在結(jié)構(gòu)上從原來不穩(wěn)定的半縮醛胺糖苷連接轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的三級胺，賦予了相應(yīng)碳環(huán)核苷抵制酶對糖苷鍵的斷裂作用，使得相應(yīng)的核苷類似物有可能在保持原有生物活性的同時，具有更高的代謝穩(wěn)定性，這已經(jīng)被實驗研究所證實。同時，這ー結(jié)構(gòu)變化也在一定程度上提高了核苷的親脂性，有助于改善其ロ服吸收效果和對細(xì)胞壁的穿透作用。另外結(jié)構(gòu)的變化還有可能影響到核苷與靶點酶的作用方式，從而達(dá)到進(jìn)ー步提高活性、降低毒副作用的效果。因為碳環(huán)核苷存在的良好的生物活性，為發(fā)現(xiàn)有效的先導(dǎo)化合物，人們合成了多種碳環(huán)核苷，其中ー些衍生物具有優(yōu)異的抗病毒活性。碳環(huán)核苷的合成主要有兩部分工作第一是具有特定立體構(gòu)型的官能團(tuán)化的碳環(huán)的合成。第二是在該碳環(huán)上區(qū)域和立體選擇性地引入相應(yīng)的堿基，這是ー種匯聚型(convergent)的合成方法,或是在碳環(huán)上預(yù)先引入一個氨基，然后從氨基出發(fā)進(jìn)行堿基的構(gòu)筑，這是所謂的直線型(linear)合成法。從歷史的角度來看,碳環(huán)核苷的合成研究始于對Aristeromycin (芒霉素,式I)和Neplanocin A(式II)這兩種天然五員碳環(huán)核苷的分離純化、結(jié)構(gòu)鑒定及生物活性研究。Aristeromycin 于 1957 年從 Streptomyces citricolor 中分離并得到鑒定，Neplanocin A于1981年從Actinoplanacea ampullariella中分離并得到鑒定,這兩種天然碳環(huán)核苷都
顯示出了良好的生物活性。
權(quán)利要求
1.一種合成五員碳環(huán)核苷的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 1)合成反應(yīng)式I中的化合物26，然后將化合物26用TEMPO-NaClO體系氧化成二羰基化合物34 ； 2)將化合物34中的酮羰基選擇性保護(hù)，生成化合物35； 3)將化合物35中的酮羰基還原為末端含雙鍵的化合物36； 4)利用反馬氏規(guī)則將化合物36與溴化氫加成反應(yīng)后，得到溴化物37； 5)然后通過鋰鹵交換將化合物37發(fā)生分子內(nèi)的親核加成反應(yīng)關(guān)環(huán)，得到化合物38，即五員全碳糖環(huán)； 然后通過常規(guī)反應(yīng)得到五員碳環(huán)核苷， 反應(yīng)過程如反應(yīng)式I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟I)的TEMPO-NaClO體系由TEMPO或4-羥基-TEMPO、次氯酸鈉溶液、醋酸組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中選擇性保護(hù)的反應(yīng)條件為乙二醇-濃鹽酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟3)的還原反應(yīng)條件為甲基三苯基溴化鱗、正丁基鋰-四氫呋喃溶液、(TC和30分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟4)的所述反馬氏規(guī)則是在烯烴或炔烴的親電加成反應(yīng)中，加成試劑的正電性基團(tuán)將加到雙鍵或三鍵的帶取代基較多的碳原子上。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟4)的加成反應(yīng)條件為R00R或光照，其中R基為苯甲?；驓洌瑑?yōu)選為苯甲?；?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟4)的加成反應(yīng)條件中的光照為紫外燈光照條件。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟5)的反應(yīng)條件為濃鹽酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟5)中的鋰鹵交換指的是有機化合物中的鹵素在極端低溫下可以被叔丁基鋰中的鋰元素取代的現(xiàn)象。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，反應(yīng)式I中6)的反應(yīng)條件為叔丁基鋰、四氫呋喃、-78 °C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成五員碳環(huán)核苷的方法，包括以下步驟1)合成反應(yīng)式1中的化合物26，然后將化合物26用TEMPO-NaClO體系氧化成二羰基化合物34；2)將化合物34中的酮羰基選擇性保護(hù)，生成化合物35；3)將化合物35中的酮羰基還原為末端含雙鍵的化合物36；4)利用反馬氏規(guī)則將化合物36與溴化氫加成反應(yīng)后，得到溴化物37；5)然后通過鋰鹵交換將化合物37發(fā)生分子內(nèi)的親核加成反應(yīng)關(guān)環(huán)，得到化合物38，即五員全碳糖環(huán)；然后通過常規(guī)反應(yīng)得到五員碳環(huán)核苷。本發(fā)明提供的方法，較大幅度地提高了五員全碳糖環(huán)的產(chǎn)率。同時，減少了極端低溫反應(yīng)的使用次數(shù)，使用的均是價廉易得的原料。
文檔編號C07H15/18GK102766173SQ20111011650
公開日2012年11月7日 申請日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月6日
發(fā)明者劉建華, 劉迎春, 施章杰, 汪靜莉, 繆金鳳 申請人:歐凱納斯科技江蘇有限公司, 江陰市蘇利精細(xì)化工有限公司