專利名稱：通過(guò)克萊森縮合制備β-酮酸酯的連續(xù)式方法
通過(guò)克萊森縮合制備β-酮酸酯的連續(xù)式方法本發(fā)明涉及制備一些藥物有用的中間體化合物，特別是(5R)-1，1-二甲基乙基-6-氰基-5-羥基-3-氧-己酸酯的方法。(5R)-I, I-二甲基乙基-6-氰基-5-羥基_3_氧-己酸酯是有用的藥物中間體，特別是在制備諸如以商品名Lipitor 銷售的阿托伐他汀的他汀類藥物中。通常，通過(guò)乙酸叔丁酯(嚴(yán)格地說(shuō)，乙酸叔丁酯的烯醇化物)和(3R)-4_氰基-3-羥基丁酸乙酯之間的克萊森型反應(yīng)來(lái)分批制備(5R)-1，I-二甲基乙基-6-氰基-5-羥基-3-氧-己酸酯。然而，烯醇化物在高于-30° C時(shí)不穩(wěn)定。在0° C-5° C下，在濃度為約I. 5M的THF中，化合物在小于I分鐘內(nèi)開(kāi)始分解，并在約5分鐘內(nèi)基本分解。烯醇化物的分解能根據(jù)下列方案進(jìn)行
權(quán)利要求
1.制備具有通式￠)的化合物的連續(xù)式方法
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中向所述反應(yīng)區(qū)和/或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū)供給的所述堿金屬或堿土金屬酰胺堿、烷基鋰或格氏試劑與化合物(5)的化學(xué)計(jì)量比小于約4. 5: I。
3.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中向所述反應(yīng)區(qū)提供通式(3)化合物的連續(xù)流以及堿金屬或堿土金屬酰胺堿、烷基鋰或格氏試劑的連續(xù)流的步驟和向所述反應(yīng)區(qū)或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū)提供通式(5)化合物的連續(xù)流的步驟為依次的步驟。
4.如權(quán)利要求I至3中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中所述化合物(4)和(5)—起反應(yīng)的溫度高于25° C。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物(4)和(5)—起反應(yīng)的溫度高于30° C。
6.如權(quán)利要求I至5中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中在所述反應(yīng)區(qū)或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū)中，所述化合物⑷和(5)接觸的連續(xù)流的停留時(shí)間小于約5分鐘。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中在所述反應(yīng)區(qū)或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū)中，所述化合物(4)和(5)接觸的連續(xù)流的停留時(shí)間小于約I分鐘。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中在所述反應(yīng)區(qū)或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū)中，所述化合物(4)和(5)接觸的連續(xù)流的停留時(shí)間小于約50秒。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中在所述反應(yīng)區(qū)或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū)中，所述化合物(4)和(5)接觸的連續(xù)流的停留時(shí)間小于約40秒。
10.如權(quán)利要求I至9中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中在所述反應(yīng)區(qū)中，所述化合物(3)和所述堿金屬或堿土金屬酰胺堿、烷基鋰或格氏試劑接觸的連續(xù)流的停留時(shí)間小于約5分鐘。
11.如權(quán)利要求I至10中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中在第一反應(yīng)區(qū)中，由所述化合物(3)和所述堿金屬或堿土金屬酰胺堿、烷基鋰或格氏試劑的反應(yīng)制備所述烯醇化物，并且在第二反應(yīng)區(qū)中，由所述化合物(4)和(5)之間的反應(yīng)制備所述通式(I)的化合物。
12.如權(quán)利要求I至11中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中對(duì)于所述化合物(3)和所述堿金屬或堿土金屬酰胺堿、烷基鋰或格氏試劑之間的反應(yīng)和/或所述化合物(4)和(5)之間的反應(yīng)，在所述反應(yīng)區(qū)或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū)中的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)條件占優(yōu)勢(shì)。
13.如權(quán)利要求I至12中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中Rl為腈基或氯原子。
14.如權(quán)利要求I至13中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中R為叔丁基。
15.如權(quán)利要求I至14中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中Rl為取代的甲基。
16.如權(quán)利要求I至15中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中X為鋰，并且所述堿金屬或堿土金屬酰胺堿為氨基鋰堿。
17.制備化合物(7)的方法
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中由ー種或多種酶至少部分提供所述還原條件。
19.制備化合物(8)的方法
20.制備權(quán)利要求19所述的化合物(8)并將所述化合物(8)進(jìn)ー步轉(zhuǎn)化為有用的藥物化合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備具有通式(6)的化合物的連續(xù)式方法，其包括向反應(yīng)區(qū)提供乙酸烷基酯的連續(xù)流和堿金屬或堿土金屬酰胺堿的連續(xù)流，并在所述反應(yīng)區(qū)中使所述連續(xù)流接觸在一起以產(chǎn)生烯醇化物，向所述反應(yīng)區(qū)或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū)提供通式(5)化合物的連續(xù)流，并在高于20°C的溫度下，在所述反應(yīng)區(qū)或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū)中使化合物(5)的連續(xù)流與所述烯醇化物的連續(xù)流接觸以產(chǎn)生中間體化合物，并使用酸處理所述通式(1)的中間體化合物以產(chǎn)生通式(6)的化合物。
文檔編號(hào)C07C69/675GK102639489SQ201080054252
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者安東尼·約翰·沃爾, 彼得·麥考馬克, 艾利爾特·萊薩姆 申請(qǐng)人:菲尼克斯藥品有限公司