專利名稱：甾體激素地塞米松重要中間體甲基四烯物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種留體激素地塞米松產(chǎn)品的重要中間體甲 基四烯物(5ST)的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
地塞米松與其他糖皮質(zhì)激素一樣，具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫、抗休克及增強(qiáng) 應(yīng)激反應(yīng)等藥理作用，故廣泛應(yīng)用于各科治療多種疾病，如自身免疫性疾病，過敏，炎癥，哮 喘及皮膚科、眼科疾病。地塞米松磷酸鈉注射劑更是搶救垂危病人不可缺少的急救藥品，近 十幾年來，臨床醫(yī)師應(yīng)用地塞米松磷酸鈉治療和預(yù)防各類中西藥引起的藥物過敏及治療病 毒性感冒引起的發(fā)燒等癥，使地塞米松臨床用藥量逐年增加，至今我國已成為世界上最大 的地塞米松市場。地塞米松(dexamethasone)由霉菌脫氫物經(jīng)多步反應(yīng)制成留體激素地塞米松，甲 基四烯物是整個(gè)反應(yīng)的第1步。由霉菌脫氫物制備甲基四烯物分為兩步反應(yīng)第一步脫水 得甲基脫水物，第二步經(jīng)還原得甲基四烯物(5ST)。
霉菌脫氫物曱基脫水物5ST (甲基四烯物)目前，國內(nèi)外留體激素地塞米松重要中間體甲基四烯物的工業(yè)化生產(chǎn)中主要有(1) Δ9’11脫水步驟主要應(yīng)用磺化脫酯這一工藝進(jìn)行生產(chǎn)，在磺酯化脫酯這一工 序過程中，以吡啶為溶劑，與甲基磺酰氯進(jìn)行酯化，然后再與醋酸鈉在醋酸中回流脫酯。在 Ila羥基消除形成Δ9，11雙鍵這一過程，其中無可避免的會(huì)產(chǎn)生10%左右的Δ11(12)雙 鍵這一異構(gòu)體，由于這個(gè)雜質(zhì)在后續(xù)的反應(yīng)、精制過程中都較難除去，造成最終的產(chǎn)物質(zhì)量 明顯下降。(2)還原反應(yīng)是在甾體激素將16，17環(huán)氧橋變成Δ16’17雙鍵的反應(yīng)，傳統(tǒng)制備甲基 四烯物，現(xiàn)有的還原反應(yīng)需經(jīng)過三步開環(huán)、脫溴、脫水，反應(yīng)過程如下甲基脫水物
開環(huán)物
脫溴物
曱基四烯物 (5ST) 其生產(chǎn)方法，條件劇烈，易燃、易爆物品較多，危險(xiǎn)性高，環(huán)境污染嚴(yán)重，收率低，產(chǎn) 品質(zhì)量差，不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述方法的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明提供一種留體激素重要中間體甲基四烯物 (5ST)新的生產(chǎn)工藝，從而最大限度的保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種留體激素地塞米松重要中間體甲基四烯物的生產(chǎn)方法，其特征在于將甲基 脫水物溶解在有機(jī)溶劑中，于_5°C 20°C加入還原劑，一步反應(yīng)制得單雜<0.8%的甲基 四烯物；其中所述的還原劑為重量份數(shù)的三氯化鉻1-15份和0. 2-8份鋅粉混合還原劑；所 述的有機(jī)溶劑為乙醇。本發(fā)明所述的生產(chǎn)方法，優(yōu)選的還原劑三氯化鉻與鋅粉的重量份數(shù)為2-12份、 0. 2-6 份。本發(fā)明所述的工業(yè)生產(chǎn)方法，其還原反應(yīng)時(shí)間為1 8小時(shí)。
霉菌脫氫物曱基脫水物曱基四烯物本發(fā)明以三氯化鉻、鋅粉為還原劑，以乙醇為溶劑，將三步反應(yīng)改為一步反應(yīng)，得 到甲基四烯物，收率提高了 9. 4%，，達(dá)到產(chǎn)品最大單雜<0.8%。提高了產(chǎn)品質(zhì)量，縮短了 反應(yīng)周期，節(jié)約了原材物料，增強(qiáng)了生產(chǎn)的安全性。本發(fā)明經(jīng)過一步反應(yīng)將甲基脫水物溶解在乙醇中，還原劑選用三氯化鉻與鋅粉還
4原劑，進(jìn)行還原反應(yīng)比較穩(wěn)定，在低溫_5°C 20°C加入還原劑，保持溫度，反應(yīng)1 8小時(shí)， 然后減壓濃縮，回收乙醇，靜置、甩料、干燥，得甲基四烯物粗品，再進(jìn)行精制得5ST精品。本發(fā)明將還原反應(yīng)由三步反應(yīng)縮短為一步反應(yīng)，節(jié)省了反應(yīng)時(shí)間，而且更便于操 作。減少了化工原料和危險(xiǎn)品的使用，減少了對(duì)環(huán)境造成的污染，更體現(xiàn)了我公司綠色化學(xué) 的環(huán)保理念。
具體實(shí)施例方式為了簡單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)氖÷粤斯夹g(shù)的描述，以免那些不必要的 細(xì)節(jié)影響對(duì)本技術(shù)方案的描述。以下結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。霉菌脫氫物市 場有售。實(shí)施例1 將霉菌脫氫物30g，溶劑四氫呋喃280ml，加入到反應(yīng)器中，降溫至_50°C，保持此 溫度，加入新型脫水劑五氯化磷30g，保溫反應(yīng)3. 5小時(shí)，至薄層色譜鑒定(TLC)無原料點(diǎn)， 將反應(yīng)液分散于50倍的冰水中，用堿中和pH 7，靜置、過濾、干燥得脫水物。將甲基脫 水物溶解在乙醇中，還原劑選用2倍三氯化鉻與0. 4倍鋅粉，在低溫_5°C加入還原劑，保持 溫度，反應(yīng)1小時(shí)，然后濃縮，回收乙醇，靜置、甩料、干燥，得甲基四烯物粗品，脫水收率為 85. 2%，再進(jìn)行精制得5ST精品，最大單雜0. 75%。實(shí)施例2 將霉菌脫氫物30g，溶劑四氫呋喃180ml，加入到反應(yīng)器中，降溫至_50°C，保持此 溫度，加入新型脫水劑五氯化磷30g，保溫反應(yīng)3. 5小時(shí)，至薄層色譜鑒定(TLC)無原料點(diǎn)， 將反應(yīng)液分散于50倍的冰水中，用堿中和pH 7，靜置、過濾、干燥得脫水物。將甲基脫 水物溶解在乙醇中，還原劑選用5倍三氯化鉻與0. 4鋅粉，在低溫_15°C加入還原劑，保持 溫度，反應(yīng)8小時(shí)，然后濃縮，回收乙醇，靜置、甩料、干燥，得甲基四烯物粗品，脫水收率為 85.8%,再進(jìn)行精制得5ST精品，最大單雜0. 82%。實(shí)施例3 將霉菌脫氫物30g，溶劑四氫呋喃220ml，加入到反應(yīng)器中，降溫至_60°C，保持此 溫度，加入新型脫水劑五氯化磷42g，保溫反應(yīng)3. 5小時(shí)，至薄層色譜鑒定(TLC)無原料點(diǎn)， 將反應(yīng)液分散于50倍的冰水中，用堿中和pH ^ 7，靜置、過濾、干燥得脫水物。將甲基脫水 物溶解在乙醇中，還原劑選用9倍三氯化鉻與4倍鋅粉，在低溫 20°C，加入還原劑，保持 溫度，反應(yīng)5小時(shí)，然后濃縮，回收乙醇，在20倍稀釋水中靜置、甩料、干燥，得甲基四烯物粗 品，脫水收率為86. 3 %，再進(jìn)行精制得5ST精品，最大單雜0. 76 %。實(shí)施例1-3甲基四烯物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
權(quán)利要求
一種甾體激素地塞米松重要中間體甲基四烯物的生產(chǎn)方法，其特征在于將甲基脫水物溶解在有機(jī)溶劑中，于 5℃～20℃加入還原劑，一步反應(yīng)制得單雜＜0.8％的甲基四烯物；其中所述的還原劑為重量份數(shù)的三氯化鉻1 15份和0.2 8份鋅粉混合還原劑；所述的有機(jī)溶劑為乙醇。
2.權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其所述的還原劑三氯化鉻與鋅粉的重量份數(shù)為2-12 份、0. 2-6 份。
3.權(quán)利要求1所述的工業(yè)生產(chǎn)方法，其還原反應(yīng)時(shí)間為1 8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甾體激素地塞米松重要中間體甲基四烯物(5ST)的生產(chǎn)方法，它是將甲基脫水物溶解在有機(jī)溶劑中，于-5℃～20℃加入還原劑，一步反應(yīng)制得單雜＜0.8％的甲基四烯物；其中所述的還原劑為重量1-15份三氯化鉻和0.2-8份鋅粉的混合還原劑。本發(fā)明5ST的生產(chǎn)方法將還原反應(yīng)由三步反應(yīng)縮短為一步反應(yīng)，節(jié)省了反應(yīng)時(shí)間，而且更便于操作。減少了化工原料和危險(xiǎn)品的使用，減少了對(duì)環(huán)境造成的污染，更體現(xiàn)了綠色化學(xué)的環(huán)保理念。
文檔編號(hào)C07J7/00GK101979399SQ20101027855
公開日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2010年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月10日
發(fā)明者李玉蘭, 王悅偉, 程紹國, 董永明, 陳松蕓 申請(qǐng)人:天津金匯藥業(yè)集團(tuán)有限公司