制備甲基四烯物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化學(xué)品的制備方法，尤其涉及一種制備地塞米松的中間體甲基四 烯物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲基四烯物（5ST)是一種非常重要的醫(yī)藥中間體，市場前景很大，作為起始原料可 用于合成地塞米松等多種藥物。地塞米松屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥，具有抗炎、抗過敏、抗 休克的作用，臨床上主要用于過敏性及自身免疫性疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎，支氣管哮喘， 皮炎等過敏性疾病。
[0003] 目前，甲基四烯物主要是以霉菌脫氫物為原料，經(jīng)脫水和還原反應(yīng)制備，如專利申 請?zhí)枮?01010278556. 9,申請日為2010年9月10日，公開號為CN101979399A的發(fā)明專利 申請"留體激素地塞米松重要中間體甲基四烯物的生產(chǎn)方法"就公開了此類制備工藝路線， 其反應(yīng)式如下所示：
用于用作制備原料的霉菌脫氫物的價格不低，導(dǎo)致制備得到的甲基四烯物的價格居高 不下。
[0004] 另外，現(xiàn)有技術(shù)中，甾體17位羥基的消除反應(yīng)，得到Λ16'17雙鍵的報道并不多見， 特別是當留體21位沒有取代基時，留體17位羥基消除就是個難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是為解決目前用于制備甲基四烯物的原料成本高，消除其中的甾體 17位羥基非常困難的技術(shù)問題。
[0006] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種制備甲基四烯物的方法，其特征在于，包 括如下步驟： (1) 11α羥基消除：以二羥黃體酮脫氫物（1)為原料，在所述原料中加入第一反應(yīng)溶劑 并攪拌，將所述原料與所述反應(yīng)溶劑的混合物降溫至_50°C~_80°C后，在所述混合物中加 入第一消除試劑進行11α羥基消除反應(yīng)5~10小時，反應(yīng)式為
接著經(jīng)薄層色譜法檢測無原料點后，加水進行淬滅反應(yīng)，接著減壓濃縮至無餾分蒸出， 再倒入冰水水析，然后抽濾，烘干，得到消除產(chǎn)物（2); (2) 17α羥基消除：在所述步驟（1)中得到的消除產(chǎn)物（2)中加入第二反應(yīng)溶劑、催化 劑和第二消除試劑，在氮氣保護下將上述混合物加熱至50°C~80°C進行17α羥基消除反 應(yīng)10~24小時，反應(yīng)式為
反應(yīng)結(jié)束后加入濃度為20%的氫氧化鈉水溶液中和至中性，接著減壓濃縮除去大部分 所述第二反應(yīng)溶劑，再降溫、抽濾和烘干，得到甲基四烯物（3)。
[0007] 進一步地，步驟（1)中所述第一反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。
[0008] 進一步地，步驟（1)中所述第一消除試劑為五氯化磷。
[0009] 進一步地，步驟（1)中所述二羥黃體酮脫氫物（1)與所述第一消除試劑的重量配 比為1:1~1:3。
[0010] 進一步地，步驟（1)中所述二輕黃體酮脫氫物（1)的濃度為0· 05mol/L~0·lmol/ L〇
[0011] 進一步地，步驟（2)中所述第二反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或二氯甲烷。
[0012] 進一步地，步驟（2)中所述第二消除試劑為鹽酸氨基脲。
[0013] 進一步地，步驟（2)中所述催化劑為醋酸、丙酸和丁酸中的一種。
[0014] 進一步地，步驟（2)中所述消除產(chǎn)物（2)與所述第二消除試劑的重量配比為1: 0. 1 ~1:0. 6。
[0015] 進一步地，步驟（2)中所述消除產(chǎn)物（2)與所述催化劑的重量配比為1: 10~ 1:20〇
[0016] 進一步地，步驟（2)中所述消除產(chǎn)物（2)的濃度為0· 05mol/L~0· 15mol/L〇
[0017] 本發(fā)明首次以二羥黃體酮脫氫物為原料，經(jīng)過兩次消除反應(yīng)，制備得到甲基四烯 物。本發(fā)明每步的摩爾收率都在90%以上，摩爾總收率在85%以上，重量總收率在72~76% 之間，具有原料轉(zhuǎn)化率高，副產(chǎn)物少，產(chǎn)品純度高，工藝路線短，環(huán)境友好及成本低廉等諸多 優(yōu)點。本發(fā)明對現(xiàn)有的17α羥基消除工藝進行了改良，以四氫呋喃為反應(yīng)溶劑、鹽酸氨基 脲為消除試劑，以低級脂肪酸的一元酸為催化劑，提高了 17α羥基消除的選擇性與收率， 適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0018] 現(xiàn)在結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，本發(fā)明的應(yīng)用并不局限于下面的 實施例，對本發(fā)明所做的任何形式上的變通都將落入本發(fā)明的保護范圍。
[0019] 下述實施例中，第一步的11α羥基消除反應(yīng)的反應(yīng)式均為：
第二步的17α羥基消除反應(yīng)的反應(yīng)式均為：
[0020] 實施例1 第一步，在干燥的1000ml反應(yīng)瓶中加入二羥黃體酮脫氫物1 (10g，0.029mol)，四氫 呋喃400mL，降溫至-70°C后加入五氯化磷（16g，0. 077mol)，于-70°C低溫反應(yīng)6小時； 經(jīng)薄層色譜法（TLC)檢測無原料點后，加水10mL淬滅反應(yīng)，攪拌10分鐘；減壓濃縮，倒 入冰水中攪拌一小時，過濾，水洗，于60°C干燥，得到消除產(chǎn)物2。此11α羥基消除反應(yīng) 的收率極高，底物轉(zhuǎn)化率在95%以上，摩爾收率為95%，HPLC(HighPerformanceLiquid Chromatography,高效液相色譜法）含量95%。
[0021] 第二步，在2000ml反應(yīng)瓶中加入消除產(chǎn)物2 (9g，0. 028mol)，四氫呋喃400mL，正 丁酸（135g, 1. 53mol)，鹽酸氨基脲（1. 08g，9. 68mmol)于66°C反應(yīng)16小時；反應(yīng)結(jié)束，降 溫至〇°C，加入濃度為20%的氫氧化鈉水溶液中和至中性，繼續(xù)攪拌1小時，減壓濃縮，降溫 至0 °C，抽濾，水洗，50 °C干燥得到甲基四烯物3，摩爾收率90%，HPLC含量90%。
[0022] 實施例2 第一步，在干燥的l〇〇〇ml反應(yīng)瓶中加入二羥黃體酮脫氫物1 (10g，0. 029mol)，四氫呋 喃580mL，-80°C條件下加入五氯化磷（10g，0. 048mol)，于-80°C低溫反應(yīng)10小時；TLC(薄 層色譜法）檢測無原料點，加水10mL淬滅反應(yīng)，攪拌10分鐘；減壓濃縮，倒入冰水中攪拌一 小時，過濾，水洗，于60°C干燥，得到消除產(chǎn)物2,摩爾收率92%，HPLC含量90%。
[0023] 第二步，在2000ml反應(yīng)瓶中加入消除產(chǎn)物2 (9g，0. 028mol)，二氯甲烷400mL， 正丁酸（135g，1. 53mol)，鹽酸氨基脲（1. 08g，9. 68mmol)于50°C反應(yīng)16小時；反應(yīng)結(jié)束， 降溫至0°C，加入20%氫氧化鈉溶液中和至中性，繼續(xù)攪拌1小時，減壓濃縮，降溫至0°C，抽 濾，水洗，50°C干燥得到甲基四烯物3,摩爾收率88%，HPLC含量89%。
[0024] 實施例3 第一步，在干燥的l〇〇〇ml反應(yīng)瓶中加入二羥黃體酮脫氫物1 (10g，0. 029mol)，四氫呋 喃290mL，-50°C條件下加入五氯化磷（30g，0· 144mol)，于-50°C低溫反應(yīng)5小時；TLC(薄 層色譜法）檢測無原料點，加水30mL淬滅反應(yīng)，攪拌10分鐘；減壓濃縮，倒入冰水中攪拌一 小時，過濾，水洗，于60°C干燥，得到消除產(chǎn)物2,摩爾收率88%，HPLC含量91%。
[0025]第二