專利名稱：3a-(二氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種是3'-二氟甲基-l-苯并噻唑吡咯烷酮衍生物及其合成方法，特別是一種 3a-(二氟甲基)-3， 3a-二氫苯并[d]吡咯[2, i-b]噻唑-1(2H)-酮及其合成方法。
背景技術(shù)：
有機氟化學(xué)，是有機化學(xué)的一個重要分支。含氟有機化合物在醫(yī)藥行業(yè)得到廣泛應(yīng)用， 到目前為止，上市的含氟藥物有近2000個，用于治療各種疾病。而且在最近發(fā)展的一些農(nóng)藥 中，很多都是含氟化合物。例如，用于冬小麥的廣譜除草劑JV—485是一個含有四個氟原子 的化合物。此外，含氟有機化合物還可用于性能優(yōu)良的染料，高分子功能材料和含氟液晶材 料。
雜環(huán)化合物幾乎占己知有機化合物的三分之，并且用途廣泛，是一類很重要的物質(zhì)。含 氮硫雜環(huán)苯并噻唑類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，在藥物化學(xué)和材料化學(xué)中有著廣泛的 應(yīng)用前景。因此，苯并噻唑雜環(huán)類化合物的合成引起了人們廣泛的重視。如2-氨基苯并噻唑 就是一類重要的染料中間體。用于生產(chǎn)陽離子紫3RL,還用合成3-甲基苯并噻唑腙用于生產(chǎn) 陽離子紫2RL等，也是其他有機合成的原料。
1989年有文獻(Chimirri, A.; Sarro,A. D.; Sarro, G. D.; Grasso, S.; Trimarchi ,G. Ctew. 1989,32, 93-95.)報道了苯并咪唑吡咯酮類衍生物具有抗癲癇、抗驚厥的生物活性，可 應(yīng)用于藥物中。這篇文章中所報道的苯并咪唑吡咯酮類衍生物3a位有苯環(huán)，且苯環(huán)上有吸電 子基團。
此化合物的合成方法，目前尚未有報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新化合物3a- (二氟甲基)-3, 3a-二氫苯并[d]吡咯[2, l-b] 噻唑-l(2H)-酮。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。 為達到上述目的，本發(fā)明方法采用了的反應(yīng)機理為根據(jù)上述反應(yīng)機理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種3a-(二氟甲基)-3,3a-二氫苯并[d]吡咯[2， l-b]噻唑-1(2H)-酮，其特征在于，該化合物 的結(jié)構(gòu)為
中文命名3a-(二氟甲基)-3,3a-二氫苯并[d]吡咯[2,卜b]噻唑-l(2H)-酮 英文命名3a-(difluoromethyl)-3,3a-dihydrobenzo[d]pyrrolo[2，l-b]thiazol-l(2H)-one 分子量241.26
外觀黃色粘稠液體
紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，液膜法)
vmax(cm"): 3010, 2936， 2865, 1942， 1856， 1732， 1602， 1498， 1436, 1357， 1220, 1062， 1017， 968， 746
核磁共振氫譜(500MHz，CDCl3) :7. 657,7. 642 (d， J=7.5Hz， 1H， ArH); 7.145， 7,130， 7.116 (d， J=7.5Hz， 2H， ArH); 7.083 7.050 (m， 1H， ArH); 5.878， 5.766, 5.655(t， J=56Hz，
1H, CF2H); 2.961 2.870(m， 1H, CH2); 2.820， 2.800, 2.778(t， J-10Hz， 1H, CH2); 2.672
2.587(m， 2H， CH2)
核磁共振氟譜(470MHz, CDC13,內(nèi)標(biāo)C6F6) : -127. 81， -127. 93(d, J=56. 4 Hz， 0.8);-128. 39， -128. 51 (d, J=56. 4 Hz, 1); —131. 91， -132. 02 (d, J=51. 7Hz, 1); -132. 49, -132. 61 (d, J=56. 4 Hz， 0.8)
核磁共振碳譜(125MHz， CDC13): 173.58; 134.95; 130.32; 126.05; 125.82; 122.33; 117.24; 115.99， 113.99， 112.00(J=250Hz); 80.47, 80.265， 80.06 (J=25.6Hz); 33.23; 26.76
一種合成上述的3a-(二氟甲基)-3, 3a-二氫苯并[d]吡咯[2, 1-b]噻唑-1(2H)-酮的方法， 其特征在于該方法的具體步驟為將二氟Y-酮酸乙酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲苯
3a-(二氟甲基)-3， 3a-一氫苯并[d]吡咯[2, 1-b]噻唑-1(2H)-酮
該化合物的物性參數(shù):
分子式CuH9F2NOS
結(jié)構(gòu)式:中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20 60分鐘后加入鄰氨基噻酚；繼續(xù) 反應(yīng)10 15小時后再加入催化劑用量的對甲基苯磺酸；回流反應(yīng)10 15小時，反應(yīng)結(jié)束， 經(jīng)分離純化，得黃色粘稠液體即為3a-(二氟甲基)-3,3a-二氫苯并[d]吡咯[2， 1-b]噻唑
-1(2H)-酮；所述的二氟Y-酮酸乙酯和鄰氨基噻酚的摩爾比為G 1.2): 1。
在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個含氟烷基引入到主體分子中被認為是對主體化合物修飾 的最有效方法之一，而且增加雜原子的電負性也一般能增加原來雜環(huán)的生理活性。氟原子半
徑小，又具有較大的電負性，它所形成的C一F鍵鍵能要比C一H鍵鍵能大的多，明顯地增加 了有機氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機化合物還具有較高的脂溶性和疏水性， 促進其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能 上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占 比例越來越高。因此本發(fā)明創(chuàng)造性的把苯并咪唑環(huán)修飾為苯并噻唑環(huán)，并且把具有吸電子功 能的含氟基團二氟甲基引入到苯并噻唑吡咯酮類衍生物的3a位，來取代原來具有吸電子功能 的苯環(huán)，使得本發(fā)明的3a-(二氟甲基)-3, 3a-二氫苯并[d]吡咯[2， 1-b]噻唑-1(2H)-酮應(yīng)該具 有更增的活性，更有利于吸收。本發(fā)明方法原料易得，操作非常簡單， 一鍋法合成，產(chǎn)率67%， 適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例l:①在50毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y-酮酸乙酯0.40克，對 甲基苯磺酸0.019克，甲苯25毫升，無水硫酸鎂0.2克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小 時后加入鄰氨基噻酚0.25克；②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)2小時后再加 入0.019克對甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)12小時，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸 鎂，濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油醚和乙酸 乙酯的混合溶劑，得黃色粘稠液體0.32克，產(chǎn)率為67%。
實施例2:①在250毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y-酮酸乙酯10克，對 甲基苯磺酸0.475克，甲苯150毫升，無水硫酸鎂8克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小 時后加入鄰氨基噻酚6.25克;②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時后再加入 0.475克對甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)18小時，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸鎂， 濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油醚和乙酸乙酯 的混合溶劑，得黃色粘稠液體7.71克，產(chǎn)率為64%。實施例3:①在2升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y-酮酸乙酯100克，對甲 基苯磺酸4.75克，甲苯1000毫升，無水硫酸鎂25克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時 后加入鄰氨基噻酚62.5克②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時后再加入4.75 克對甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)20小時，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濃 縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油醚和乙酸乙酯的 混合溶劑，得黃色粘稠液體74.7克，產(chǎn)率為62%。
權(quán)利要求
1. 一種3a-(二氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
2. 種合成根據(jù)權(quán)利要求1所述的3a-(二氟甲基)-3,3a-二氫苯并[d]吡咯[2, l-b]噻唑 -1(2H)-酮的方法，其特征在于該方法具有如下步驟將二氟Y-酮酸乙酯和催化劑用量的 對甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20 60分鐘后加入鄰氨基噻酚；繼續(xù)反應(yīng)10 15小時后再加入催化劑用量的對甲基苯磺酸；回流反應(yīng)10 15小時，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)分離純化，得黃色粘稠液體即為3a-(二氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2, l-b]噻唑-l(2H)-酮；所述的二氟Y-酮酸乙酯和鄰氨基噻酚的摩爾比為Q 1.2): 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3a-(二氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮及其合成方法，該化合物的結(jié)構(gòu)式為右式，該方法具有如下步驟將二氟γ-酮酸乙酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20～60分鐘后加入鄰氨基噻酚；繼續(xù)反應(yīng)10～15小時后再加入催化劑用量的對甲基苯磺酸；回流反應(yīng)10～15小時，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)分離純化，得黃色粘稠液體即為3a-(二氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮；所述的二氟γ-酮酸乙酯和鄰氨基噻酚的摩爾比為(1～1.2)∶1。本發(fā)明的3a-(二氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噻唑-1(2H)-酮應(yīng)該具有更增的活性，更有利于吸收。本發(fā)明原料易得，操作非常簡單，一鍋法合成，產(chǎn)率高達67％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D513/04GK101544664SQ20091004834
公開日2009年9月30日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者文 萬, 侯明華, 莊紅偉, 蔣海珍, 健 郝 申請人:上海大學(xué)