專(zhuān)利名稱(chēng)：(r)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的多晶型的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的多晶型 本發(fā)明涉及(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的多晶型及其制備方法。
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(下文式1化合物)是有效、無(wú)毒及外周選擇性的D b H抑制劑，其可用于治療某些心血管疾病。它與用于制備它的方法公開(kāi)在WO2004/033447中。

在WO2004/033447公開(kāi)的用于制備化合物1的方法(參見(jiàn)實(shí)施例16)產(chǎn)生化合物1的非晶態(tài)形式。在WO2004/033447的第5頁(yè)第16行到第21行及第7頁(yè)的路線圖2中描述了實(shí)施例16的方法。在化合物1形成之前，形成中間體的混合物(在路線圖2中的化合物V和化合物VI)。用高濃度HCl的乙酸乙酯溶液處理中間體混合物。在這些條件下，反應(yīng)的主要產(chǎn)物是化合物I，該化合物I在它形成非晶態(tài)形式時(shí)沉淀。
本發(fā)明提供了比以WO2004/033447方法制備的非晶態(tài)形式表現(xiàn)較高純度的化合物1的晶體多晶型。通過(guò)結(jié)晶或重結(jié)晶預(yù)形成的化合物1(非晶態(tài)形式或其它晶態(tài)形式的一種)而制備晶態(tài)形式。本發(fā)明也提供了化合物1非晶態(tài)形式的表征及用于制備它的方法。根據(jù)本發(fā)明方法生產(chǎn)的非晶態(tài)形式也是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備化合物1的改進(jìn)方法。該方法可用于生產(chǎn)在本發(fā)明化合物1的多晶型和非晶態(tài)形式的制備中的前體化合物1。
根據(jù)本發(fā)明第一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有在8.3和26.8±0.2°2#處有峰的XRPD圖。晶態(tài)形式A的XRPD圖可具有在15.0、16.2和24.2±0.2°2#處的其它峰。晶態(tài)形式A的XRPD圖還可具有在4.9、12.9、19.8、21.8和22.9±0.2°2#處的其它峰。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有

圖1的XRPD圖。
在一個(gè)實(shí)施方式中，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A是可變的水合物，其具有的水摩爾數(shù)量取決于相對(duì)濕度且從約0.09摩爾到約0.65摩爾變化。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有在1491.90、1220.70、1117.50、1039.50、851.80和747.00cm-1處的特征FT-IR峰。(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A可進(jìn)一步具有在3053.30、1599.80、1406.10、1330.70、1287.60、1194.00、985.50和713.70cm-1處的特征FT-IR峰。(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A還可進(jìn)一步具有在2939.70、1448.30和1244.50cm-1處的特征FT-IR峰。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有圖6的FT-IR譜圖。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有圖9的DSC熱分析圖。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有大于或等于99.0％的純度。純度可在99.0％到99.9％的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中，純度可在99.0％到99.8％的范圍內(nèi)。特別是，純度可在99.2％到99.8％的范圍內(nèi)。更特別地，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A可具有99.5％的純度。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有在8.0和8.6±0.2°2#處有峰的XRPD圖。晶態(tài)形式B的XRPD圖可具有在13.6、14.4、16.0、24.3和26.7±0.2°2#處的其它峰。晶態(tài)形式B的XRPD圖還可具有在4.8、12.7、13.6、14.4、15.2、21.7和22.9±0.2°2#處的其它峰。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有圖2的XRPD圖。
在一個(gè)實(shí)施方式中，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B是可變的水合物，其具有的水摩爾數(shù)量取決于相對(duì)濕度且從約1.1摩爾到約1.4摩爾變化。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B是一水合物。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有圖10的DSC熱分析圖。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有大于或等于99.0％的純度。純度可在99.0％到99.9％的范圍內(nèi)。例如，純度可在99.0％到99.8％的范圍內(nèi)。特別是，純度可在99.2％到99.8％的范圍內(nèi)。更特別地，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B可具有99.5％的純度。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有在13.9、18.1、22.1、25.1和25.7±0.2°2#處有峰的XRPD圖。形式C的XRPD圖可具有在15.3、17.7和20.2±0.2°2處的其它峰。形式C的XRPD圖還可具有在16.2、16.7、21.0和24.2±0.2°2#處的其它峰。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有圖3的XRPD圖。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有在1492、1220.2、1117.4、1033.4、845.2、792.6和750.1cm-1處的特征FT-IR峰。晶態(tài)形式C可進(jìn)一步具有在3041.70、1596.50、1403.40、1333.80、1290.90、1173.20、1078.10、984.90和713.20cm-1處的特征FT-IR峰。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有圖7的FT-IR譜圖。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有大于或等于99.0％的純度。純度可在99.0％到99.9％的范圍內(nèi)。例如，純度可在99.0％到99.8％的范圍內(nèi)。特別是，純度可在99.2％到99.8％的范圍內(nèi)。更特別地，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C可具有99.5％的純度。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X，其具有在5.4、10.2、12.4和18.6±°2#處有峰的XRPD圖。晶態(tài)形式X的XRPD圖可具有在6.2、9.5、11.2和16.2±°2#處的其它峰。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X，其具有圖4的XRPD圖。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X，其具有大于或等于99.0％的純度。純度可在99.0％到99.9％范圍內(nèi)。例如，純度可在99.0％到99.8％范圍內(nèi)。特別地，純度可在99.2％到99.8％范圍內(nèi)。更特別地，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X可具有99.5％的純度。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸的晶態(tài)形式A的方法，該方法包括在HCl水溶液中重結(jié)晶(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方式中，重結(jié)晶包括(a)將(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽溶解在HCl水溶液中，(b)過(guò)濾溶液，(c)伴隨攪拌冷卻溶液，并(d)分離、洗滌并干燥沉淀的形式A。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A的方法，該方法包括就地形成(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽并使用HCl水溶液使形式A結(jié)晶。這樣，化合物1的形式A結(jié)晶并可被分離，隨后，可任選地重結(jié)晶以形成多晶型中的一種。
在一個(gè)實(shí)施方式中，結(jié)晶包括(a)將HCl水溶液添加到(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽溶液中，(b)伴隨攪拌冷卻溶液，并(c)分離、洗滌并干燥沉淀的形式A。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B的方法，該方法包括在43％到90％的相對(duì)濕度條件下處理(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A。
在一個(gè)實(shí)施方式中，相對(duì)濕度是從55％到65％。
處理步驟可在1天到2周的時(shí)間范圍內(nèi)發(fā)生。在一個(gè)實(shí)施方式中，處理步驟發(fā)生1到2天。優(yōu)選地，處理步驟在25℃下發(fā)生。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B的方法，該方法包括將(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A溶解或漿化在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中，過(guò)濾溶液并使溶液蒸發(fā)。
有機(jī)溶劑可選自乙醚、己烷、乙腈、1，4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、六氟異丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲乙酮、甲苯、丙腈、三氟甲苯、環(huán)己烷、甲基異丁酮、乙酸正丁酯、丙酮、甲苯、異丙醚及其混合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，使溶劑從開(kāi)口的小瓶中蒸發(fā)。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，使溶劑從蓋有多孔材料的小瓶中蒸發(fā)。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C的方法，該方法包括將(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A或形式B在乙醇溶液或乙醇/溶劑混合物溶液中在氮?dú)庀抡舭l(fā)。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C的方法，該方法包括(a)攪拌(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽在第一有機(jī)溶劑和堿的水溶液中的混合物，其中該第一有機(jī)溶劑與水不混溶；(b)萃取有機(jī)相并蒸發(fā)產(chǎn)物至干燥；(c)將(b)的產(chǎn)物溶解在無(wú)水乙醇中；(d)在乙醇中，用HCl酸化步驟(c)的產(chǎn)物；(e)收集沉淀物；(f)用乙醇洗滌沉淀物；并(g)干燥步驟(f)的產(chǎn)物以產(chǎn)生形式C。
第一有機(jī)溶劑可為乙酸乙酯。優(yōu)選地，沉淀物被熱收集。
在一個(gè)實(shí)施方式中，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽在步驟(a)之前制備，并通過(guò)步驟(a)到(g)，就地轉(zhuǎn)化為形式C。這樣，化合物1的形式C結(jié)晶并可被分離，隨后通過(guò)任選地重結(jié)晶以形成多晶型中的一種。
在一個(gè)替代的實(shí)施方式中，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽在步驟(a)之前制備、被分離且隨后通過(guò)步驟(a)到(g)轉(zhuǎn)化為形式C。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C的方法，該方法包括在乙腈中漿化(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A并通過(guò)真空過(guò)濾分離形式C。
在一個(gè)實(shí)施方式中，漿化進(jìn)行范圍為4天到7天的一段時(shí)間。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C的方法，該方法包括在升高的溫度下制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A在甲醇中的飽和溶液，過(guò)濾熱溶液，冷卻溶液并分離形式C。
在一個(gè)實(shí)施方式中，冷卻使溶液的溫度達(dá)到室溫。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)傾析隨后風(fēng)干而分離固體。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X的方法，該方法包括將(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A溶解在甲醇中，過(guò)濾溶液并在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)甲醇。
在一個(gè)實(shí)施方式中，蒸發(fā)在約9％的相對(duì)濕度下進(jìn)行。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，蒸發(fā)在室溫下進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供一種藥物制劑，其包括根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A、根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式B、根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式C或根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式X及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供在醫(yī)學(xué)中使用的根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A、根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(5，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式B、根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式C或根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式X。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A、根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式B、根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式C或根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式X在制備用于治療心血管疾病如充血性心力衰竭、治療咽峽炎、治療心率不齊、治療循環(huán)疾病如雷諾現(xiàn)象(有時(shí)叫做“雷諾疾病”)、治療偏頭痛及治療焦慮癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A、根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式B、根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式C或根據(jù)本發(fā)明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式X在制備用于外周選擇性抑制D#H的藥物中的用途。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“化合物1”指(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽。
本發(fā)明的多晶型可容易地制備且以比根據(jù)WO2004/033447方法合成的化合物1更高的純度生產(chǎn)。本發(fā)明多晶型的純度特別有利，因?yàn)橄惹吧胁豢赡苓_(dá)到通過(guò)本發(fā)明方法達(dá)到的純度水平。一些多晶型在高濕度下，較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)對(duì)降解穩(wěn)定。
參考附圖，其中 圖1-形式A的XRPD圖 圖2-形式B的XRPD圖 圖3-形式C的XRPD圖 圖4-形式X的XRPD圖 圖5-非晶態(tài)形式的XRPD圖 圖6-形式A的FT-IR譜圖 圖7-形式C的FT-IR譜圖 圖8-形式C(上)和形式A(下)的疊加(Stacked)FT-IR譜圖 圖9-形式A的DSC熱分析圖 圖10-形式B的DSC熱分析圖 圖11-形式C的DSC熱分析圖 圖12-形式X的DSC熱分析圖 本發(fā)明產(chǎn)物的分析已經(jīng)顯示形式A為可變的水合物，其具有的水摩爾數(shù)量取決于相對(duì)濕度且從約0.09摩爾到約0.65摩爾變化，形式B為可變的水合物，其具有的水摩爾數(shù)量取決于相對(duì)濕度且從約1.1摩爾到約1.4摩爾變化，形式C為無(wú)水、非溶劑化且不吸濕的結(jié)晶固體，及形式X為具有無(wú)序晶態(tài)模式的晶體。形式X也已經(jīng)被表征為可變的水合物，其具有的水摩爾數(shù)量從約0.26摩爾到約1.85摩爾變化。在一個(gè)實(shí)施方式中，形式B為一水合物。所有形式的化學(xué)結(jié)構(gòu)被1H NMR光譜學(xué)證實(shí)。
本發(fā)明的形式B和形式C從它們的穩(wěn)定性角度講是有利的，因?yàn)樗鼈冊(cè)诟呦鄬?duì)濕度下，較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)形式C不吸濕。
本發(fā)明多晶型的進(jìn)一步優(yōu)勢(shì)為，它們可以高純度產(chǎn)生，特別是與根據(jù)WO2004/033997產(chǎn)生的化合物1相比。根據(jù)WO2004/033997方法產(chǎn)生的化合物1通常具有97％純度。通常，本發(fā)明的晶態(tài)形式A、B、C和X具有大于97.0％的純度。更特別地，多晶型具有大于或等于97.5％的純度。有利的是，多晶型具有大于或等于98.0％的純度。更有利的是，多晶型具有大于或等于98.5％的純度。還要更有利的是，多晶型具有大于或等于99.0％的純度。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，多晶型具有大于或等于99.5％的純度。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在HCl水溶液中重結(jié)晶化合物1，可產(chǎn)生形式A。在一個(gè)實(shí)施方式中，重結(jié)晶包括(a)將化合物1溶解在HCl水溶液中，(b)過(guò)濾溶液，(c)伴隨攪拌冷卻溶液，并(d)分離、洗滌并干燥沉淀的形式A。
也可通過(guò)就地形成化合物1并使用HCl水溶液使形式A結(jié)晶而生成形式A。換句話(huà)說(shuō)，在化合物1轉(zhuǎn)化為形式A之前，未被分離而形成固體。在一個(gè)實(shí)施方式中，結(jié)晶包括(a)將HCl水溶液添加到化合物1的溶液中，(b)伴隨攪拌冷卻溶液，并(c)分離、洗滌并干燥沉淀的形式A。
也發(fā)現(xiàn)，形式A在高實(shí)驗(yàn)室濕度下，通常43％到90％相對(duì)濕度，且特別地，在55％到65％相對(duì)濕度下，轉(zhuǎn)化為形式B。轉(zhuǎn)化可在1天到2周的時(shí)間范圍內(nèi)發(fā)生，且通常在1天到2天之后。形式B可在解吸(干燥)時(shí)脫水以轉(zhuǎn)化回形式A。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，從乙酸乙酯蒸氣壓(vapour stress)中及從使用丙酮、乙腈和乙醇的含水混合物的實(shí)驗(yàn)中可產(chǎn)生形式B。
進(jìn)一步，通過(guò)以乙醇和甲苯重結(jié)晶化合物1可產(chǎn)生形式B。
已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在攪拌化合物1在第一有機(jī)溶劑和堿的水溶液中的混合物而產(chǎn)生形式C，其中第一有機(jī)溶劑與水不混溶；(b)萃取有機(jī)相并蒸發(fā)產(chǎn)物至干燥；(c)將(b)的產(chǎn)物溶解在無(wú)水乙醇中；(d)在乙醇中，用HCl酸化步驟(c)的產(chǎn)物；(e)收集沉淀物；(f)用乙醇洗滌沉淀物；并(g)干燥步驟(f)的產(chǎn)物以產(chǎn)生形式C。
化合物1可在形成形式C之前被分離，或化合物1可就地反應(yīng)以產(chǎn)生形式C。換句話(huà)說(shuō)，化合物1可在化合物1未分離為固體的情況下，被合成并轉(zhuǎn)化為形式C。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)形式C可在氮?dú)庀略谑褂靡掖蓟蛞掖寂c其它溶劑的混合物的蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)期間形成。
當(dāng)使用乙醇、乙酸乙酯和乙腈結(jié)晶時(shí)，通?？色@得形式C。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)將化合物1的形式A溶解在甲醇中、過(guò)濾溶液并在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)甲醇，可產(chǎn)生形式X。
形式A和形式C在乙醇和丙酮:水99:1中的相互轉(zhuǎn)化研究表明形式C比形式A更加熱力學(xué)穩(wěn)定。
可通過(guò)冷凍干燥化合物1的形式A的水溶液而制備非晶態(tài)形式。
根據(jù)本發(fā)明方法生成的非晶態(tài)形式，與化合物1的形式A、形式B和形式C相比，在大多數(shù)有機(jī)溶劑和水中表現(xiàn)更高的溶解度。
通過(guò)冷凍干燥形式A制備的非晶態(tài)形式將表現(xiàn)與它從其冷凍干燥的形式A的純度相同的純度。因此，以這種方式制備的非晶態(tài)形式將比通過(guò)WO2004/033447方法制備的非晶態(tài)形式表現(xiàn)更高的純度。
現(xiàn)在將通過(guò)參考以下非限制性實(shí)施例描述本發(fā)明。
實(shí)施例1-制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽形式A 在75℃下在2N HCl(500mL)中攪拌根據(jù)在WO2004/033447中公開(kāi)的方法制備的化合物1的樣品(20g)直到獲得清澈溶液。溶液被過(guò)濾、在冰浴中冷卻且伴隨攪拌置于冰浴中1h。收集沉淀物，用冷的2N HCl(約100mL)、冷的IPA(約100mL)洗滌，在真空中在40℃下干燥直到恒重。產(chǎn)量17.5g(88％)。HPLC純度99.0％。
實(shí)施例2-制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽形式A 制備化合物1的樣品。在分離化合物1以形成固體之前，將6N HCl(40mL)加到化合物1的溶液中，伴隨攪拌在冰中冷卻懸浮液1h，收集沉淀物，用冷的3N HCl(75mL)、冷的IPA(50mL)洗滌，并在真空下在50℃下干燥。產(chǎn)量11.58g(73％)。HPLC純度99.8％。
實(shí)施例3-制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽形式B 化合物1的形式A的樣品(1g)被保持在65％相對(duì)濕度下及25℃下，持續(xù)48h。產(chǎn)量1.05g。HPLC純度99.8％。
卡爾·費(fèi)歇爾(Karl Fisher)分析顯示形式B含有約6.6％或1.3摩爾水。
發(fā)現(xiàn)形式B在90％相對(duì)濕度下是穩(wěn)定的且在10天之后，在90％相對(duì)濕度下，未觀察到潮解。
在變化的相對(duì)濕度下進(jìn)行形式B的進(jìn)一步制備。水摩爾數(shù)量取決于相對(duì)濕度且從約1.1摩爾到約1.4摩爾變化。
因此，形式B為化合物1的可變水合物。
實(shí)施例4-制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽形式C 在室溫下，在乙酸乙酯(150mL)和10％ NaHCO3的水溶液的混合物中攪拌按照上文制備的形式A或根據(jù)在WO2004/033997中公開(kāi)的方法制備的化合物1，持續(xù)15分鐘。分離有機(jī)相、在減壓下蒸發(fā)至干燥，取殘余物置于無(wú)水乙醇(100mL)中。在乙醇中，用3M HCl將溶液酸化到pH為2且在65-70℃下攪拌2h。熱收集沉淀物，用乙醇洗滌，在真空中在40℃下干燥直到恒重。產(chǎn)量8.24g(82％)。HPLC純度99.5％。
實(shí)施例5-制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽形式C 伴隨加熱，將就地產(chǎn)生的化合物1的游離堿溶解在無(wú)水EtOH(15mL)與3M HCl的無(wú)水EtOH溶液(1.5mL，混合物的pH約為2)的混合物中。所產(chǎn)生的溶液在65-70℃下攪拌2小時(shí)，收集晶體，用EtOH洗滌且在真空下在40℃下干燥。產(chǎn)量1.12g(71％)。HPLC純度99.5％。
實(shí)施例6-制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽形式C 在室溫下，在氮?dú)庀?，在乙腈中攪拌形式A 96h。收集固體，在真空中在40℃下干燥直到恒重。產(chǎn)量1.8g(90％)。HPLC純度99.8％。
形式C在約65％相對(duì)濕度下在一周之后不潮解，在約90％相對(duì)濕度下在11天之后也不潮解。
實(shí)施例7-制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽形式X 將化合物1的形式A(200mg)溶解在甲醇(5mL)中，溶液通過(guò)0.2-μm尼龍過(guò)濾器過(guò)濾并在室溫下在氮?dú)饬飨?約9％相對(duì)濕度)被蒸發(fā)。
實(shí)施例8-對(duì)形式A、形式B、形式C、形式X和非晶態(tài)形式的結(jié)晶實(shí)驗(yàn) 對(duì)化合物1的不同形式進(jìn)行結(jié)晶實(shí)驗(yàn)。使用的方法為按照下文所描述的漿化、快速蒸發(fā)(fast evaporation)、緩慢蒸發(fā)(slow evaporation)、快速冷卻(crash cooling)、快速沉淀(crash precipitation)和緩慢冷卻(slow cool)。相互轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)也被采用。
漿化 通過(guò)在環(huán)境溫度下將足夠固體添加到指定溶劑中，以致于存在未溶解的固體而制備化合物1的漿狀物。隨后，在環(huán)境溫度下或在升高的溫度下，將混合物裝載在旋轉(zhuǎn)輪搖床(rotary wheel shaker)或軌道搖床(orbit shaker)上，密封的小瓶中，持續(xù)某段時(shí)間，通常為7天。通過(guò)真空過(guò)濾或通過(guò)使用吸液管抽出液相且使固體在分析之前在環(huán)境條件下風(fēng)干而分離固體。
快速蒸發(fā) 在各種溶劑中制備化合物1的溶液，樣品在添加等分試樣之間在所述溶劑中被渦旋或超聲。通過(guò)目測(cè)法判斷混合物達(dá)到完全溶解后，通過(guò)0.2-μm尼龍過(guò)濾器過(guò)濾溶液。使過(guò)濾的溶液在環(huán)境溫度下在開(kāi)口的小瓶中蒸發(fā)。分離并分析固體。
緩慢蒸發(fā) 在各種溶劑中，制備化合物1的溶液，樣品在添加等分試樣之間在所述溶劑中被渦旋或超聲。通過(guò)目測(cè)法判斷混合物達(dá)到完全溶解后，通過(guò)0.2-μm尼龍過(guò)濾器過(guò)濾溶液。使過(guò)濾的溶液在環(huán)境溫度下在蓋有帶針孔的多孔鋁箔的小瓶中蒸發(fā)。分離并分析固體。
快速冷卻 在升高的溫度下，在甲醇中制備化合物1的飽和溶液，且在仍然溫暖時(shí)，通過(guò)0.2-μm尼龍過(guò)濾器溫過(guò)濾到開(kāi)口的小瓶中。小瓶被蓋上蓋且冷卻到室溫。通過(guò)傾析溶劑分離固體并使其在分析前風(fēng)干。
快速沉淀(CP) 在各種溶劑中，制備化合物1的飽和溶液且通過(guò)0.2-μm尼龍過(guò)濾器過(guò)濾到開(kāi)口的小瓶中。加入各種抗溶劑的等分試樣直到沉淀出現(xiàn)。通過(guò)真空過(guò)濾或通過(guò)使用吸液管抽出溶劑而收集固體并使固體在分析之前在環(huán)境條件下風(fēng)干。
緩慢冷卻(SC) 在升高的溫度下，在各種溶劑中制備化合物1的飽和溶液，且在仍然溫暖時(shí)，通過(guò)0.2-μm尼龍過(guò)濾器溫過(guò)濾到開(kāi)口的小瓶中。小瓶被蓋上蓋，并被置于熱板上，并將熱板關(guān)掉以使樣品緩慢冷卻至環(huán)境溫度。通過(guò)真空過(guò)濾分離固體并分析。
相互轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn) 在指定溶劑中制備化合物1形式A的漿狀物并在環(huán)境溫度下或升高的溫度下裝載在軌道搖床上，持續(xù)至少1天。使用吸液管抽出漿狀物的液相并通過(guò)0.2-μm過(guò)濾器過(guò)濾。使用從形式A漿狀物過(guò)濾的液相，制備含有化合物1形式A和形式C的漿狀物。隨后在環(huán)境溫度下或在升高的溫度下，將混合物裝載在軌道搖床上，密封的小瓶中，持續(xù)1天或7天。通過(guò)真空過(guò)濾或通過(guò)使用吸液管抽出液相而分離固體并使固體在分析之前在環(huán)境條件下風(fēng)干。
用XRPD表征產(chǎn)生的形式。
使用溶劑/抗溶劑結(jié)晶和蒸氣壓實(shí)驗(yàn)，對(duì)形式A和非晶態(tài)形式進(jìn)行毛細(xì)管篩選(capillary screen)。使用各種結(jié)晶技術(shù)。下文描述了這些技術(shù)。使用X-射線粉末衍射級(jí)毛細(xì)管。從結(jié)晶試驗(yàn)觀察到固體后，在顯微鏡下檢查它們的雙折射性和形態(tài)學(xué)。記錄任何晶態(tài)形狀，但固體有時(shí)由于毛細(xì)管中的填充或由于粒徑小，在一些情況下，表現(xiàn)未知的形態(tài)學(xué)。當(dāng)足夠時(shí)，固體樣品隨后以XRPD分析。
CentriVap結(jié)晶-形式A 形式A在指定溶劑中的約87mg/mL濃度的溶液被制備并通過(guò)0.2-μm過(guò)濾器過(guò)濾。毛細(xì)管填充有15μL溶液，且隨后添加25μL抗溶劑。毛細(xì)管被離心。使用機(jī)械真空泵，在減壓下，在Labconco

離心蒸發(fā)器中蒸發(fā)溶劑。蒸發(fā)器溫度保持在環(huán)境溫度。
CentriVap結(jié)晶(CentriVap)-非晶態(tài)形式 化合物1非晶態(tài)形式在指定溶劑中的溶液被制備且通過(guò)0.2-μm過(guò)濾器過(guò)濾。使用注射器，將毛細(xì)管填充45μL溶液。毛細(xì)管被離心。使用機(jī)械真空泵在減壓下，在Labconco

離心蒸發(fā)器中蒸發(fā)溶劑。蒸發(fā)器溫度保持在環(huán)境溫度。
通過(guò)快速蒸發(fā)結(jié)晶 形式A在指定溶劑中的約87mg/mL濃度的溶液被制備且通過(guò)0.2-μm過(guò)濾器過(guò)濾。毛細(xì)管填充有15μL溶液，并隨后添加25μL抗溶劑。毛細(xì)管被離心。在環(huán)境溫度下，在開(kāi)口毛細(xì)管中完成蒸發(fā)。
在毛細(xì)管中蒸發(fā)(EC) 化合物1非晶態(tài)形式在指定溶劑中的溶液被制備，且通過(guò)0.2-μm過(guò)濾器過(guò)濾。使用注射器，將毛細(xì)管填充45μL溶液。毛細(xì)管被離心。在環(huán)境溫度和升高的溫度下或在環(huán)境溫度下具有低(約19％)相對(duì)濕度的氮?dú)饬飨?，在開(kāi)口毛細(xì)管中完成蒸發(fā)。
在毛細(xì)管中溶劑/抗溶劑結(jié)晶 化合物1非晶態(tài)形式在指定溶劑中的溶液被制備且通過(guò)0.2-μm過(guò)濾器被過(guò)濾。毛細(xì)管填充有15μL溶液且被充分離心。隨后加入30μL抗溶劑。毛細(xì)管被離心。如果產(chǎn)生清澈溶液，毛細(xì)管被置于環(huán)境溫度下以使溶劑蒸發(fā)或在環(huán)境溫度下，使用機(jī)械泵，在減壓下，在Labconco Centrivap離心蒸發(fā)器中完成蒸發(fā)。也可在具有低(約19％)相對(duì)濕度的氮?dú)饬飨逻M(jìn)行蒸發(fā)。
蒸氣擴(kuò)散到固體或蒸氣壓(VS)-形式A 毛細(xì)管裝有約1cm形式A。毛細(xì)管被置于含有約5mL溶液或溶劑混合物的高的小瓶中。約8天后，移去毛細(xì)管。
蒸氣擴(kuò)散到固體或蒸氣壓(VS)-非晶態(tài)形式 毛細(xì)管裝有約1cm化合物1的非晶態(tài)形式。通過(guò)將毛細(xì)管置于含有約5mL溶劑的高的小瓶中而使固體暴露于蒸氣擴(kuò)散。在約10天后，移去毛細(xì)管。
結(jié)果 化合物1形式A的多晶型篩選 化合物1形式A在含有高濃度有機(jī)溶劑的含水混合物中的近似溶解度在表1中給出。
表1.化合物1形式A的近似溶解度 a.溶解度基于用于給出溶液的全部溶劑計(jì)算；因?yàn)樗萌軇┎糠值捏w積或溶解速度慢，實(shí)際溶解度可更高。溶解度報(bào)告為最接近的mg/mL。
表2-化合物1形式A的結(jié)晶結(jié)果

a.FE＝快速蒸發(fā)，SE＝緩慢蒸發(fā)，CC＝快速冷卻；時(shí)間為近似值 b.可能的雜質(zhì)/降解 因?yàn)槌跏级嗑秃Y選結(jié)果受實(shí)驗(yàn)室濕度影響，在約9％相對(duì)濕度的氮?dú)庀逻M(jìn)行另外的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)。使用甲醇、乙醇和它們與其它溶劑的混合物。
表3-在氮?dú)庀峦ㄟ^(guò)蒸發(fā)結(jié)晶 表4-通過(guò)溶劑/抗溶劑結(jié)晶，形式A的毛細(xì)管篩選

a.FE＝快速蒸發(fā)，CentryVap＝使用離心蒸發(fā)器在減壓下蒸發(fā) b.粉色固體(可能的雜質(zhì)/降解) c.固體僅在毛細(xì)管側(cè)面 d.從原始標(biāo)記點(diǎn)除去固體 e.不足以用于XRPD分析 f.l.c.＝低結(jié)晶度，即具有無(wú)序晶態(tài)模式的晶態(tài)產(chǎn)物 表5-對(duì)形式A的蒸氣壓 因此，形式A在異丙醇蒸氣下保持不變。形式B從乙酸乙酯蒸氣壓中產(chǎn)生(可能由于實(shí)驗(yàn)室濕度的影響)。形式B也從使用丙酮、乙腈和乙醇的含水混合物的實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生。
通過(guò)快速蒸發(fā)和漿化實(shí)驗(yàn)，在環(huán)境溫度及在40℃下，對(duì)形式A進(jìn)行進(jìn)一步的簡(jiǎn)短的多晶型篩選。關(guān)于篩選的結(jié)果總結(jié)在表6和表7中。形式A、形式B、形式C和非晶態(tài)物質(zhì)全部從這些實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生。是否產(chǎn)生了形式A或形式B被認(rèn)為取決于干燥條件和實(shí)驗(yàn)室濕度。
形式B從叔丁基甲醚、丙酮:水99:1和異丙醇:水90:10漿狀物中產(chǎn)生，可能由于實(shí)驗(yàn)室濕度或干燥條件。
當(dāng)使用乙醇、乙酸乙酯和乙腈結(jié)晶時(shí)，通常產(chǎn)生形式C。
形式X通常從甲醇溶液中產(chǎn)生。
表6.對(duì)化合物1形式A的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)

表7.在40℃下，對(duì)化合物1形式A的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)
a.l.c.＝低結(jié)晶度。
化合物1形式B的多晶型篩選 與在有機(jī)溶劑中相比，形式B在含水溶劑混合物中顯示較高溶解度(表8)。
表8.化合物1形式Ba的近似溶解度 a.在90％RH下，從形式A制備 b.基于用于給出溶液的全部溶劑，計(jì)算溶解度；因?yàn)樗玫娜軇┎糠值捏w積或溶解速度慢，實(shí)際溶解度可更高。溶解度報(bào)告為最接近的mg/mL。
通過(guò)在環(huán)境條件，40℃下及較低相對(duì)濕度，在氮?dú)庀?約12-20％RH)的緩慢蒸發(fā)和漿化實(shí)驗(yàn)，對(duì)形式B進(jìn)行簡(jiǎn)短的多晶型篩選。篩選的結(jié)果總結(jié)在表9、表10和表11中。形式A、形式B、形式C和形式X全部產(chǎn)生。
形式A、形式B和形式B與形式A的混合物從在丙酮及丙酮水溶液、乙腈水溶液和乙醇水溶液中的環(huán)境漿狀物(ambient slurry)中分離出來(lái)(表9)。認(rèn)為形式A和形式B從不同的干燥條件下產(chǎn)生。
表9.對(duì)化合物1形式Ba的結(jié)晶實(shí)驗(yàn) a.在90％RH下從形式A制備。
表10.通過(guò)在氮?dú)?～20％RH)下蒸發(fā)，對(duì)化合物1形式Ba的結(jié)晶實(shí)驗(yàn) a.在90％RH下從形式A制備 b.SE＝緩慢蒸發(fā) c.由于氮?dú)饬髦械臄嗔?gap)，樣品暴露于環(huán)境條件。
表11.在40℃下，對(duì)化合物1形式Ba的結(jié)晶實(shí)驗(yàn) a.在90％RH下，從形式A制備 化合物1形式C多晶型篩選 化合物1形式C的近似溶解度在表12中給出。物質(zhì)除了在甲醇中，難溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑。它微溶于乙醇、六氟異丙醇、2，2，2-三氟乙醇和一些含水混合物?？傮w上，與形式A的溶解度相比，形式C的溶解度更低。
表12.化合物1形式C的近似溶解度 a.基于用于給出溶液的全部溶劑，計(jì)算溶解度；因?yàn)樗玫娜軇┎糠值捏w積或溶解速度慢，實(shí)際溶解度會(huì)更高。溶解度報(bào)告為最接近的mg/mL。
通過(guò)在環(huán)境條件和較低相對(duì)濕度條件下的快速蒸發(fā)和緩慢蒸發(fā)、快速沉淀、快速冷卻、緩慢冷卻、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和漿化實(shí)驗(yàn)，對(duì)形式C進(jìn)行多晶型篩選。篩選結(jié)果總結(jié)在表13和表14中。形式A、形式B、形式C、形式X和非晶態(tài)物質(zhì)全部產(chǎn)生。
形式B或低結(jié)晶度形式B從大部分快速蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生。形式B也從在水中的快速冷卻和緩慢冷卻實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生。低結(jié)晶度形式B在丙酮:甲醇4:1的緩慢蒸發(fā)中產(chǎn)生。
形式C在所有漿化實(shí)驗(yàn)中保持不變。形式A、形式B或非晶態(tài)形式從基于溶液的結(jié)晶中分離。形式C也從在4:1乙腈:甲醇和4:1乙酸乙酯:甲醇中的緩慢蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)及從在乙醇中的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)產(chǎn)生。這與上文討論的從形式A和形式B的多晶型篩選的結(jié)果類(lèi)似，在所述多晶型篩選中使用乙腈、乙酸乙酯和乙醇的實(shí)驗(yàn)大多數(shù)通常產(chǎn)生形式C。
形式X大多數(shù)從使用甲醇的實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生。
基于XRPD，形式C在95％相對(duì)濕度下，在2個(gè)月后不改變。
表13.對(duì)化合物1形式C的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)

a.CC＝快速冷卻，CP＝快速沉淀，F(xiàn)E＝快速蒸發(fā)，RE＝旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，SC＝緩慢冷卻，SE＝緩慢蒸發(fā)。
b.l.c.＝低結(jié)晶度。
表13續(xù).對(duì)化合物1形式C的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)

a.CC＝快速冷卻，CP＝快速沉淀，F(xiàn)E＝快速蒸發(fā)，RE＝旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，SC＝緩慢冷卻，SE＝緩慢蒸發(fā)。
b.l.c.＝低結(jié)晶度。
表13續(xù).對(duì)化合物1形式C的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)

a.CC＝快速冷卻，CP＝快速沉淀，F(xiàn)E＝快速蒸發(fā)，RE＝旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，SC＝緩慢冷卻，SE＝緩慢蒸發(fā)。
b.l.c.＝低結(jié)晶度。
表13續(xù).對(duì)化合物1形式C的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)
a.CC＝快速冷卻，CP＝快速沉淀，F(xiàn)E＝快速蒸發(fā)，RE＝旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，SC＝緩慢冷卻，SE＝緩慢蒸發(fā)。
b.l.c.＝低結(jié)晶度。
表14.通過(guò)在氮?dú)庀?～17％ RH)蒸發(fā)，對(duì)化合物1形式C的結(jié)晶實(shí)驗(yàn) a.SE＝緩慢蒸發(fā). b.由于在氮?dú)饬髦械臄嗔鳎瑯悠繁┞队诃h(huán)境條件。
化合物1非晶態(tài)物質(zhì)的多晶型篩選 通過(guò)冷凍干燥(冷凍干燥)化合物1形式A的水溶液，可重復(fù)地制備非晶態(tài)形式(見(jiàn)表15)。
與形式A、形式B和形式C相比，非晶態(tài)物質(zhì)在大多數(shù)有機(jī)溶劑和水中，表現(xiàn)較高溶解度(表16)。在升高的溫度下，在乙醇和2，2，2-三氟乙醇中的溶解度在表17中給出。
表15.非晶態(tài)化合物1的制備 a.FD＝冷凍干燥 表16.化合物1非晶態(tài)形式的近似溶解度 a.基于用于給出溶液的全部溶劑，計(jì)算溶解度；因?yàn)樗玫娜軇┎糠值捏w積或溶解速度慢，實(shí)際溶解度可更高。溶解度報(bào)告為最接近的mg/mL。
表17.在升高的溫度下，化合物1非晶態(tài)形式的近似溶解度 a.基于用于給出溶液的全部溶劑，計(jì)算溶解度；因?yàn)樗玫娜軇┎糠值捏w積或溶解速度慢，實(shí)際溶解度可更高。溶解度報(bào)告為最接近的mg/mL。
在環(huán)境溫度下及較低相對(duì)濕度下，通過(guò)快速蒸發(fā)和緩慢蒸發(fā)、快速沉淀、快速冷卻、緩慢冷卻和漿化實(shí)驗(yàn)對(duì)非晶態(tài)物質(zhì)進(jìn)行多晶型篩選(表18、表19)。形式A、形式B、形式C、形式X和非晶態(tài)物質(zhì)全部產(chǎn)生。
在環(huán)境條件下，形式A和形式B大多數(shù)從蒸發(fā)和快速沉淀實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生。認(rèn)為它們從不同的實(shí)驗(yàn)室濕度和干燥條件下產(chǎn)生。
結(jié)果與上文討論的其中使用乙醇和乙腈的實(shí)驗(yàn)通常產(chǎn)生形式C的結(jié)果類(lèi)似。
當(dāng)非晶態(tài)物質(zhì)在約3mg/mL濃度溶解時(shí)，通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室濕度下(約20-50％RH)，在1-丙醇中快速蒸發(fā)，產(chǎn)生形式X。然而，當(dāng)非晶態(tài)物質(zhì)以約14mg/mL的較高濃度溶解時(shí)，形式A和形式C的混合物作為少量組分從相同溶劑中產(chǎn)生。
在較低相對(duì)濕度下，在氮?dú)庀?，形式C在含有乙醇的大多數(shù)混合物中由快速蒸發(fā)和緩慢蒸發(fā)產(chǎn)生(表19)。形式X在甲醇和含有甲醇的混合物中，由緩慢蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生，其進(jìn)一步支持形式X通常從甲醇溶液中產(chǎn)生的先前的陳述。
表18.對(duì)化合物1非晶態(tài)物質(zhì)(～20-50％ RH)的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)

a.CC＝快速冷卻，CP＝快速沉淀，F(xiàn)E＝快速蒸發(fā)，SC＝緩慢冷卻，SE＝緩慢蒸發(fā) b.l.c.＝低結(jié)晶度 表18續(xù).對(duì)化合物1非晶態(tài)物質(zhì)(～20-50％ RH)的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)
a.CC＝快速冷卻，F(xiàn)E＝快速蒸發(fā)，SC＝緩慢冷卻，SE＝緩慢蒸發(fā) b.l.c.＝低結(jié)晶度 表19.通過(guò)在氮?dú)庀?～12-20％ RH)c蒸發(fā)，對(duì)化合物1非晶態(tài)形式的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)
a.SE＝緩慢蒸發(fā) b.可能由于分解而褪色 c.由于在氮?dú)饬髦械臄嗔?，一些樣品暴露于環(huán)境條件 在環(huán)境溫度下、40℃下及較低相對(duì)濕度、在氮?dú)庀?，使用蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)對(duì)于非晶態(tài)物質(zhì)進(jìn)行毛細(xì)管多晶型篩選。也可利用溶劑/抗溶劑結(jié)晶和蒸氣壓實(shí)驗(yàn)。關(guān)于篩選的結(jié)果總結(jié)在表20、表21和表22中。產(chǎn)生了形式A、形式B、形式C、形式X、非晶態(tài)形式和這些形式的各種混合物。
表20.化合物1非晶態(tài)形式的毛細(xì)管多晶型篩選
a.EC＝在毛細(xì)管中蒸發(fā)，RH＝相對(duì)濕度 b.IS＝不足以用于XRPD分析的量，l.c.＝低結(jié)晶度，PO＝優(yōu)選取向 c.對(duì)于LIMS 94755和LIMS 95240的XRPD結(jié)果為非-GMP d.由于在氮?dú)饬髦械臄嗔?，樣品暴露于環(huán)境條件。
表21.化合物1非晶態(tài)形式的毛細(xì)管多晶型篩選
a.XRPD結(jié)果為非-GMP。
表22.通過(guò)蒸氣壓，篩選化合物1非晶態(tài)形式的毛細(xì)管多晶型 a.XRPD結(jié)果為非-GMP。
產(chǎn)生形式C的實(shí)驗(yàn) 從所有化合物1的形式產(chǎn)生形式C的大部分實(shí)驗(yàn)為在不同溶劑和溶劑混合物中的漿狀物(表23)。使用乙醇、乙醇:水99:1和乙腈:水95:5，在室溫和在40℃下從形式A和形式B兩者的漿狀物中生成形式C。
在涉及各種溶劑和含水混合物的漿化及緩慢蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)中，形式C保持不變。在氮?dú)庀聫姆蔷B(tài)物質(zhì)制備的溶液的蒸發(fā)，及在各種溶劑和混合物中的漿化、快速沉淀和毛細(xì)管蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)也產(chǎn)生形式C。非晶態(tài)物質(zhì)也在室溫下在丙酮中及在51℃下在異丙醇中自發(fā)結(jié)晶以產(chǎn)生形式C。
表23.產(chǎn)生化合物1形式C的實(shí)驗(yàn)的總結(jié)

a.CP＝快速沉淀，EC＝在毛細(xì)管中蒸發(fā)，F(xiàn)E＝快速蒸發(fā)，SE＝緩慢蒸發(fā)。
表23續(xù).產(chǎn)生化合物1形式C的實(shí)驗(yàn)的總結(jié)
a.CP＝快速沉淀，EC＝在毛細(xì)管中蒸發(fā)，F(xiàn)E＝快速蒸發(fā)，SE＝緩慢蒸發(fā)。
b.XRPD結(jié)果為非-GMP。
形式A和形式C的相互轉(zhuǎn)化研究 在乙醇和丙酮:水99:1中，進(jìn)行形式A和形式C的相互轉(zhuǎn)化研究(表24)。在乙醇中，在40℃下由1天漿化產(chǎn)生形式C。一周后，在環(huán)境溫度及在40℃兩者下皆產(chǎn)生形式C。
其中形式B為少量組分的形式C和形式B的混合物，在室溫下在兩種溶劑中由1天漿化產(chǎn)生。其中形式A為少量組分的形式C和形式A的混合物，在40℃下在丙酮:水99:1中由1天漿化產(chǎn)生。注意，形式A在丙酮:水99:1中在1周漿化中不改變(表6)。
相互轉(zhuǎn)化研究表明形式C比形式A更熱力學(xué)穩(wěn)定。
表24.形式A和形式C的相互轉(zhuǎn)化研究
多晶型表征 可通過(guò)許多方法表征多晶型，所述方法包括1H NMR、X-射線粉末衍射(XRPD)、FT-IR光譜學(xué)、差示掃描量熱法(DSC)、卡爾-費(fèi)歇爾分析、熱重分析法(TG)。
1HNMR 在環(huán)境溫度下，使用Varian UNITYTNOVA-400分光計(jì)，在399.8MHz的1H拉莫爾頻率下，得到溶液1H核磁共振(NMR)光譜。樣品溶解在甲醇-d4中。以8.3-8.4μs的1H脈沖寬度、2.50秒取數(shù)時(shí)間、掃描之間5秒延遲、具有32000個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的6400Hz光譜寬度和40或80個(gè)共加掃描(coadded scan)得到光譜。使用具有65536點(diǎn)的Varian VNMR 6.1C軟件及0.2Hz的指數(shù)線擴(kuò)張因子處理自由感應(yīng)衰減(FID)以改善信噪比。譜圖涉及在0.0ppm的TMS或在3.31ppm的溶劑(CD3OD)。
發(fā)現(xiàn)非晶態(tài)形式和所有多晶型的結(jié)構(gòu)與化合物1的結(jié)構(gòu)一致。
通過(guò)從正丙醇和甲醇中蒸發(fā)產(chǎn)生的形式X樣品也顯示溶劑殘余量—每一摩爾化合物1從0.009摩爾到0.088摩爾。
X-射線粉末衍射(XRPD) 使用以下Shimadzu參數(shù)以產(chǎn)生形式A、形式B和形式C以及形式X的峰列表。


產(chǎn)生的XRPD峰列表如下。
表25.形式A的XRPD峰列表 表26.形式B的XRPD峰列表 表27.對(duì)于形式C的XRPD峰列表 表28.形式X的XRPD峰列表 形式A的特征峰在8.3和26.8°2#處。形式A也以在13.3到14.7°2#區(qū)域不存在峰為特征。
形式A的最強(qiáng)峰在15.0、16.2、24.2和26.8°2#處。次強(qiáng)峰在4.9、12.9、19.8、21.8和22.9°2#處。
形式B以在8.0和8.6°2#處的峰為特征。形式B在14.4°2#處具有其它獨(dú)特峰。在13.6°2#處的另一個(gè)峰區(qū)分形式B與形式A。
形式B的最強(qiáng)峰在16、24.3和26.7°2#。此外，次強(qiáng)峰在4.8、12.7、15.2、21.7和22.9°2#處。
形式C以在13.9和18.1°2#處的峰為特征。區(qū)分形式C與形式X的其它峰在17.7、22.1和23.2和24.7°2#處。區(qū)分形式C與形式A的峰在15.3和20.2°2#處。區(qū)分形式C與形式B的峰在16.7°2#處。
形式C的最強(qiáng)峰在13.9、22.1、25.1、25.7和27.7°2#處。其它次強(qiáng)峰在16.2、16.7、18.1、21.0和24.2°2#處。
形式X以在5.4、10.2、12.4和18.6°2#處的峰為特征。其它峰在6.2、9.5和11.2°2#處。強(qiáng)峰在16.2°2#處。
FT-IR光譜學(xué) 在配備有Ever-Glo中/遠(yuǎn)紅外光源、擴(kuò)程溴化鉀(KBr)分光鏡及氘化硫酸三甘肽(deuterated triglycine sulfate，DTGS)檢測(cè)器的Magna-IR

傅立葉變換紅外(FT-IR)分光光度計(jì)(Thermo Nicolet)上得到紅外光譜圖。Thunderdome配件用于采樣。通過(guò)潔凈Ge晶體獲得背景數(shù)據(jù)集。通過(guò)取這兩個(gè)數(shù)據(jù)集對(duì)彼此的一個(gè)比例，來(lái)獲得Log 1/R(R＝反射系數(shù))譜圖。使用聚苯乙烯進(jìn)行波長(zhǎng)校正。其它參數(shù)如下。
表29-FT-IR參數(shù) FT-IR光譜辨別形式A與形式C。
差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析法(TG) 在TA儀器差示掃描量熱儀2920上進(jìn)行DSC分析。使用作為參比物質(zhì)的銦校準(zhǔn)儀器。樣品被放置于標(biāo)準(zhǔn)鋁DSC板中，該板被壓接，且準(zhǔn)確記錄重量。樣品在25℃下平衡且在氮?dú)獯祾呦乱?0℃/分的速度被加熱，直到350℃。使用銦金屬作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。
使用TA儀器2950熱重分析儀，完成熱重(TG)分析。每個(gè)樣品被放置于鋁樣品板中且被插入到TG爐中。爐在氮?dú)庀乱?0℃/分的速度被加熱，直到最終溫度為350℃。使用鎳和阿盧梅爾合金作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。
形式A的DSC熱分析圖表現(xiàn)在約210℃(206℃-213℃)的一個(gè)吸熱和在220℃和260℃的兩個(gè)較小吸熱，隨后在約295℃的一個(gè)放熱(圖9)。基于高溫階段(hot stage)數(shù)據(jù)(未顯示)，前兩個(gè)吸熱被鑒定為融化吸熱，及第三個(gè)吸熱和放熱對(duì)應(yīng)于分解。
形式B的熱數(shù)據(jù)(圖10)表現(xiàn)為與形式A的熱數(shù)據(jù)(圖9)類(lèi)似。在約67℃的初始寬的吸熱可能對(duì)應(yīng)失水。因?yàn)槠渌齻€(gè)吸熱在同樣溫度范圍內(nèi)在DSC中發(fā)生，形式B最可能在升高的溫度下干燥時(shí)轉(zhuǎn)化為形式A。
形式C的熱數(shù)據(jù)在圖11中給出。TG數(shù)據(jù)顯示從25℃到220℃約0.4％的顯著失重，暗示物質(zhì)是未溶劑化的或未水合的。在DSC中在25℃到220℃之間的基線表示在TG中的失重可能由于失去殘余溶劑(水)。DSC熱分析圖在約241℃表現(xiàn)急劇吸熱，隨后分解。高溫階段數(shù)據(jù)證實(shí)吸熱是由于融化。
電量卡爾·費(fèi)歇爾滴定 使用Mettler Toledo DL39卡爾·費(fèi)歇爾滴定儀完成用于確定水分的電量卡爾·費(fèi)歇爾(KF)分析。樣品被放置于大概含有Hydranal-Coulomat AD的KF滴定容器中并被混合60秒以保證溶解。隨后通過(guò)使用通過(guò)電化學(xué)氧化2I-＝>I2+2e產(chǎn)生碘的發(fā)生器電極滴定樣品。獲得三次平行測(cè)定以保證重現(xiàn)性。分析NIST-可示蹤水標(biāo)準(zhǔn)品(Hydranal Water Standard 10.0)以檢查電量計(jì)的運(yùn)行。收集數(shù)據(jù)并使用LabX Pro Titration v2.10.000分析。
初始批次的形式A含有約2.75％或0.6摩爾水。在它已經(jīng)在約70℃下真空-干燥1周后，含水量減少到約0.44％(0.09摩爾)。干燥物質(zhì)的XRPD圖除了在較低的°2θ且在約20到24°2θ之間觀察到峰位移以外，與起始的形式A的XRPD圖非常類(lèi)似。
發(fā)現(xiàn)形式A在31％相對(duì)濕度下在2周后及在43％相對(duì)濕度下在5天后是穩(wěn)定的。
形式A樣品被儲(chǔ)存在約9-11、約23和約32％RH的較低相對(duì)濕度下并在4周后通過(guò)XRPD和卡爾-費(fèi)歇爾滴定分析來(lái)分析(表30和表31)。通過(guò)XRPD，樣品表現(xiàn)為形式A。發(fā)現(xiàn)含水量分別為約1.7％(0.33摩爾)、2.96％(0.59摩爾)和3.24％(0.65摩爾)。注意，在23％和32％RH下，與初始批次的形式A相比，樣品中的含水量略高。
表30 關(guān)于化合物1形式A的卡爾-費(fèi)歇爾數(shù)據(jù) 表31 化合物1形式A的RH穩(wěn)定性 兩天后，在75％ RH和在90％RH下，在形式B樣品中的含水量分別為6.2％(1.28摩爾)和6.7％(1.39摩爾)(表32)。因?yàn)槠鹗嫉男问紸含有約2.75％(0.6摩爾)水，在兩種相對(duì)濕度下，在相對(duì)濕度廣口瓶(jar)中得到小于1摩爾的水(表33)。
基于XPRD圖在2天、3周、7周和8周后，在兩種相對(duì)濕度下皆不變化的觀察，形式B樣品是穩(wěn)定的。在75％RH和90％RH兩種情況下，在2天、3周和8周后，觀察不到樣品的含水量的明顯變化。
表32 關(guān)于化合物1形式B的卡爾-費(fèi)歇爾數(shù)據(jù)
表33 化合物1形式B的RH穩(wěn)定性

形式C的卡爾-費(fèi)歇爾數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于一系列形式C樣品，含水量從0.04摩爾到0.07摩爾變化。此結(jié)果進(jìn)一步表明形式C無(wú)水，存在的水為殘余水。
在約70℃下，在6天和2周的干燥后，依據(jù)XRPD，形式X不改變?；谫|(zhì)子NMR，所產(chǎn)生的物質(zhì)不含甲醇。在干燥樣品中的含水量分別減少到約2.72％(0.55摩爾)和1.31％(0.26摩爾)。
在90％ RH下，在4天和5周后，形式X轉(zhuǎn)化為形式B。如上提到的，形式B在解吸(干燥)時(shí)可脫水以轉(zhuǎn)化回形式A。因此，如果形式X在結(jié)晶過(guò)程中作為副產(chǎn)物生成，通過(guò)在高相對(duì)濕度條件下處理它，隨后干燥，可將它轉(zhuǎn)化為期望的形式A。
形式X樣品被儲(chǔ)存在約43％、約75％和約90％RH的相對(duì)濕度下且在5周之后，通過(guò)XRPD和卡爾-費(fèi)歇爾滴定分析而分析(表34和表35)。
表34 關(guān)于低結(jié)晶度形式X的卡爾-費(fèi)歇爾數(shù)據(jù) 表35 化合物1低結(jié)晶度形式X的RH穩(wěn)定性
為了制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽多晶型的藥物組合物，將惰性藥學(xué)上可接受的載體與活性化合物混合。藥學(xué)上可接受的載體可為固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑和膠囊。固體載體可為一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)也可起稀釋劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑作用；它也可為包膠囊物質(zhì)。
優(yōu)選地，藥物制劑為單元?jiǎng)┬?，如包裝的制劑，該包裝含有分開(kāi)量的制劑如填充的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的散劑。
劑量可根據(jù)患者的需求、疾病的嚴(yán)重性和所用的特定化合物而改變。為了方便，總的日劑量可被劃分且分批在一天內(nèi)施用。期望一天1次或2次施用是最合適的。針對(duì)特定情況的準(zhǔn)確劑量的確定將依據(jù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員。
應(yīng)理解，本發(fā)明可在所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)改變。
權(quán)利要求
1.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有在8.3和26.8±0.2°2#處有峰的XRPD圖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有在15.0、16.2和24.2±0.2°2#處有其它峰的XRPD圖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有在4.9、12.9、19.8、21.8和22.9±0.2°2#處有其它峰的XRPD圖。
4.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有圖1的XRPD圖。
5.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其中形式A是可變的水合物，其具有的水摩爾數(shù)量取決于相對(duì)濕度且從約0.09摩爾到約0.65摩爾變化。
6.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有在1491.90、1220.70、1117.50、1039.50、851.80和747.00cm-1處的特征FT-IR峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其進(jìn)一步具有在3053.30、1599.80、1406.10、1330.70、1287.60、1194.00、985.50和713.70cm-1處的特征FT-IR峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其進(jìn)一步具有在2939.70、1448.30和1244.50cm-1處的特征FT-IR峰。
9.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有圖6的FT-IR譜圖。
10.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有圖9的DSC譜圖。
11.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有大于或等于99.0％的純度。
12.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有在99.0％到99.8％范圍內(nèi)的純度。
13.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A，其具有99.5％的純度。
14.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有在8.0和8.6±0.2°2#處有峰的XRPD圖。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有在13.6、14.4、16.0、24.3和26.7±0.2°2#處有其它峰的XRPD圖。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有在4.8、12.7、13.6、14.4、15.2、21.7和22.9±0.2°2#處有其它峰的XRPD圖。
17.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有圖2的XRPD圖。
18.根據(jù)權(quán)利要求14到17中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其中形式B是可變的水合物，其具有的水摩爾數(shù)量取決于相對(duì)濕度且從約1.1摩爾到約1.4摩爾變化。
19.根據(jù)權(quán)利要求14到18中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其中形式B是一水合物。
20.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有圖10的DSC譜圖。
21.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有大于或等于99.0％的純度。
22.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有在99.0％到99.8％范圍內(nèi)的純度。
23.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B，其具有99.5％的純度。
24.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的的晶態(tài)形式C，其具有在13.9、18.1、22.1、25.1和25.7±0.2°2#處有峰的XRPD圖。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有在15.3、17.7和20.2±0.2°2#處有其它峰的XRPD圖。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有在16.2、16.7、21.0和24.2±0.2°2#處有其它峰的XRPD圖。
27.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有圖3的XRPD圖。
28.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)～1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有在1492、1220.2、1117.4、1033.4、845.2、792.6和750.1cm-1處的特征FT-IR峰。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其進(jìn)一步具有在3041.70、1596.50、1403.40、1333.80、1290.90、1173.20、1078.10、984.90和713.20cm-1處的特征FT-IR峰。
30.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有圖7的FT-IR譜圖。
31.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有大于或等于99.0％的純度。
32.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有在99.0％到99.8％范圍內(nèi)的純度。
33.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C，其具有99.5％的純度。
34.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X，其具有在5.4、10.2、12.4和18.6±°2#處有峰的XRPD圖。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X，其具有在6.2、9.5、11.2和16.2±°2#處有其它峰的XRPD圖。
36.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X，其具有圖4的XRPD圖。
37.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X，其具有大于或等于99.0％的純度。
38.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X，其具有在99.0％到99.8％范圍內(nèi)的純度。
39.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X，其具有99.5％的純度。
40.一種用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A的方法，其包括在HCl水溶液中重結(jié)晶(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述重結(jié)晶包括(a)將(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽溶解在HCl水溶液中，(b)過(guò)濾所述溶液，(c)伴隨攪拌冷卻所述溶液，并(d)分離、洗滌并干燥所沉淀的形式A。
42.一種用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式A的方法，其包括就地形成(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽并使用HCl水溶液結(jié)晶形式A。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述結(jié)晶包括(a)將HCl水溶液添加到(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的溶液中，(b)伴隨攪拌冷卻所述溶液，且(c)分離、洗滌并干燥所沉淀的形式A。
44.一種用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B的方法，其包括在43％到90％相對(duì)濕度條件下處理(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述相對(duì)濕度從55％到65％。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或45所述的方法，其中所述處理步驟在1天到2周的時(shí)間范圍內(nèi)發(fā)生。
47.根據(jù)權(quán)利要求44或45所述的方法，其中所述處理步驟發(fā)生1到2天。
48.根據(jù)權(quán)利要求44、45、46或47所述的方法，其中所述處理步驟在25℃下發(fā)生。
49.一種用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式B的方法，其包括將(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A溶解或漿化在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中，過(guò)濾所述溶液并使所述溶液蒸發(fā)。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自乙醚、己烷、乙腈、1，4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、六氟異丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲乙酮、甲苯、丙腈、三氟甲苯、環(huán)己烷、甲基異丁酮、乙酸正丁酯、丙酮、甲苯、異丙醚及其混合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求49或50所述的方法，其中使所述溶劑從開(kāi)口的小瓶中蒸發(fā)。
52.根據(jù)權(quán)利要求49或50所述的方法，其中使所述溶劑從蓋有多孔材料的小瓶中蒸發(fā)。
53.一種用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C的方法，其包括將(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A或形式B在乙醇或乙醇/溶劑混合物的溶液中在氮?dú)庀抡舭l(fā)。
54.一種用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C的方法，其包括(a)攪拌(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽在第一有機(jī)溶劑和堿的水溶液中的混合物，其中所述第一有機(jī)溶劑與水不混溶；(b)萃取有機(jī)相并蒸發(fā)產(chǎn)物至干燥；(c)將(b)的所述產(chǎn)物溶解在無(wú)水乙醇中；(d)用HCl的乙醇溶液酸化步驟(c)的所述產(chǎn)物；(e)收集沉淀物；(f)用乙醇洗滌所述沉淀物；并(g)干燥步驟(f)的所述產(chǎn)物以產(chǎn)生形式C。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述第一有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
56.根據(jù)權(quán)利要求54或55所述的方法，其中所述沉淀物被熱收集。
57.根據(jù)權(quán)利要求54到56中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽在步驟(a)之前被制備且通過(guò)步驟(a)到(g)就地轉(zhuǎn)化為形式C。
58.根據(jù)權(quán)利要求54到56中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽在步驟(a)之前被制備、分離并隨后通過(guò)步驟(a)到(g)轉(zhuǎn)化為形式C。
59.一種用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C的方法，其包括在乙腈中漿化(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A并通過(guò)真空過(guò)濾分離形式C。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述漿化進(jìn)行4天到7天的時(shí)期。
61.一種用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式C的方法，其包括在升高的溫度下制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A在甲醇中的飽和溶液，過(guò)濾所述熱溶液，冷卻所述溶液并分離所述形式C。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述冷卻使所述溶液的溫度達(dá)到室溫。
63.根據(jù)權(quán)利要求61或62所述的方法，其中通過(guò)傾析隨后風(fēng)干而分離所述固體。
64.一種用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的晶態(tài)形式X的方法，其包括將(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A溶解在甲醇中，過(guò)濾所述溶液并在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)所述甲醇。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述蒸發(fā)在約9％相對(duì)濕度下進(jìn)行。
66.根據(jù)權(quán)利要求64或65所述的方法，其中所述蒸發(fā)在室溫下進(jìn)行。
67.一種藥物制劑，其包括根據(jù)權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A、根據(jù)權(quán)利要求14到23中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式B、根據(jù)權(quán)利要求24到33中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式C或根據(jù)權(quán)利要求34到39中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式X及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
68.在醫(yī)學(xué)中使用的根據(jù)權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A、根據(jù)權(quán)利要求14到23中的任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式B、根據(jù)權(quán)利要求24到33中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式C或根據(jù)權(quán)利要求34到39中任一項(xiàng)的所述(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式X。
69.根據(jù)權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A、根據(jù)權(quán)利要求14到23中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式B、根據(jù)權(quán)利要求24到33中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式C或根據(jù)權(quán)利要求34到39中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式X在制備用于治療心血管疾病的藥物中的用途。
70.根據(jù)權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A、根據(jù)權(quán)利要求14到23中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式B、根據(jù)權(quán)利要求24到33中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式C或根據(jù)權(quán)利要求34到39中任一項(xiàng)所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式X在制備用于外周-選擇性D#H抑制的藥物中的用途。
71.一種用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的非晶態(tài)形式的方法，其包括冷凍干燥(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的形式A的水溶液。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述冷凍干燥在2天到5天的時(shí)期發(fā)生。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述冷凍干燥在3天到4天的時(shí)期發(fā)生。
全文摘要
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色滿(mǎn)-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽的多晶型及其制備方法。
文檔編號(hào)C07D413/00GK101484451SQ200780025514
公開(kāi)日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2007年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月31日
發(fā)明者亞歷山大·別利亞夫, 大衛(wèi)·里爾蒙斯, 瓦勒莉雅·斯摩棱斯克 申請(qǐng)人:拜爾坡特拉有限公司