專利名稱：：用作藥物的取代的吡嗪酮衍生物的制作方法用作藥物的取代的吡溱酮衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有選擇性a2C-腎上腺素能受體拮抗劑活性的取代的吡。秦酮衍生物。有些化合物還顯示出中度的5-HTT活性。本發(fā)明還涉及所述取代的吡。秦酮衍生物的制備、包含取代的吡。秦酮衍生物的藥物組合物及其作為藥物、特別是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：腎上腺素能受體形成內(nèi)源性兒茶酚胺腎上腺素和去甲腎上腺素與體內(nèi)眾多介導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)作用的靶細(xì)胞之間的結(jié)合部位。它們被分劃分為三種主要的亞型，Ot"Ot2和P3。至今，已由數(shù)種克隆出九種不同的腎上腺素亞型a1A、aiB、cx1D、a2A、a2B、a2C、|3、|32和P3。(Hieble,J.P.等j.Med.Chem.1995,38,3415-3444)?？衫玫?C2配體僅具有微小的亞型選擇性。一個(gè)復(fù)雜因素是咪唑類或者咪唑啉類的OC2-腎上腺素能受體配體與非腎上腺素能受體咪唑啉結(jié)合位點(diǎn)也具有中度至高度的親和性。三種OC2-腎上腺素能受體亞型具有許多共同的性質(zhì)。它們是具有氨結(jié)合亞族的七個(gè)跨膜域的G-蛋白-偶聯(lián)受體。所有三種亞型都與Gi/o信號(hào)傳輸系統(tǒng)偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，打開電壓控制的Ca2+通道并打開K+通道。這三種受體通過不同的基因編碼(Bylund，D.B.等，Pharmacol.Rev.1994,46,121-136和Hieble,J.P.等,Pharmacol.Commun.1995,6,91-97),定位于不同的染色體；人類中，編碼a2A的基因定位于第IO對(duì)染色體，Ot2B-基因定位于第2對(duì)染色體，OC2C-基因則位于第4對(duì)染色體。在所有哺乳動(dòng)物種屬中，各種亞型都是十分保守的。但在大鼠和小鼠中，單氨基酸取代降低嚙齒類OC2A-腎上腺素能受體于典型Ot2-拮抗劑育畔賓和蘿芙素的親和性。通常認(rèn)為這種所謂的OC2D-腎上腺素能受體亞型代表了嚙齒類同源的人OC2A-亞型。a2-腎上腺素能受體亞型區(qū)別地分布于細(xì)胞和組織中，明顯賦予受體以不同的生理功能和藥理學(xué)特性。受體基因中的不同調(diào)節(jié)區(qū)域和不同蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也賦予這三種受體不同的調(diào)節(jié)性質(zhì)，兩種受體與受體的合成和翻譯后過程有關(guān)。最初，OC2-腎上腺素能受體的特征被描述為用作調(diào)節(jié)去甲腎上腺素釋放的負(fù)反饋回路的部分。不久后顯示OC2-腎上腺素能受體并非嚴(yán)格受限于突觸前位置，也具有突觸后功能。OC2A-腎上腺素能受體是調(diào)節(jié)去甲腎上腺素從反饋回路的交感神經(jīng)元釋放的主要抑制性突觸前自身受體。在被觀察的所有中樞和外周神經(jīng)組織中，Ot2C-腎上腺素能受體產(chǎn)生另外的突觸前調(diào)節(jié)功能。但是，OC2A和OC2C-受體在中樞和外周神經(jīng)中的相對(duì)分布是不同的，Ot2C-亞型主要分布于交感神經(jīng)末端，而非中樞腎上腺素能神經(jīng)元(Philipp,M.等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comput.Physiol.2002,283,R287-R295和Kable,J.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,293,1-7)。ot2c-腎上腺素能受體特別適于在較低的潛在作用頻率下控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。相反，OC2A-腎上腺素能受體似乎以較高的刺激頻率操控交感神經(jīng)，因此負(fù)責(zé)控制最強(qiáng)交感神經(jīng)活化中去甲腎上腺素的釋放(Bucheler,M.M.等，Neuroscience2002,109，819-826)。oc2B-腎上腺素能受體位于介導(dǎo)由交感神經(jīng)釋放的兒茶酚胺的作用，如血管搜索的突觸后細(xì)胞上。012-腎上腺素能受體不僅抑制它們自身神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，也調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中許多其他神經(jīng)地址的胞外分泌。在腦中，OC2A-和a2C-腎上腺素能受體可抑制基本神經(jīng)中樞中多巴胺的釋放以及小鼠海馬或者大腦皮層切片中血清素的釋放。相反，針對(duì)胃腸動(dòng)力的OC2A-腎上腺素能受體激動(dòng)劑僅受到OC2A-亞型的介導(dǎo)。OC2A-和OC2C-受體的部分功能差異可通過它們不同的亞細(xì)胞定位類型來解釋。當(dāng)在大鼠成纖維細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，OC2A-和OC2B-腎上腺素能受體靶向細(xì)胞質(zhì)膜。對(duì)于激動(dòng)劑的刺激，僅OC2B-腎上腺素能受體可逆地內(nèi)在化進(jìn)入內(nèi)涵體。a2c-腎上腺素能受體主要定位于細(xì)胞內(nèi)膜空間，與低溫接觸后，它們由此轉(zhuǎn)位到細(xì)胞表面(參見a.o.DochertyJ.R.等，Eur.J.Pharmacol.1998，361,1-15)。缺乏或者過度表達(dá)OC2-腎上腺素能受體亞型的基因工程小鼠的構(gòu)建獲得了理解亞型特異性作用的重要信息(MacDonald,E.等，TrendsPharmacol.Sci.1997,18,211-219)。這些種屬的小鼠的表型才僉測顯示，OC2-亞型負(fù)責(zé)抑制神經(jīng)遞質(zhì)從中樞和外周交感神經(jīng)的釋放以及大部分中樞介導(dǎo)的OC2-激動(dòng)劑的作用。OC2B亞型對(duì)Ot2-激動(dòng)劑引發(fā)的初始外周高血壓起主要作用并參與鹽引發(fā)的高血壓(Link等，Science1996,273,803-805和Makaritsis,K.P.等，Hypertension1999,33,14-17)。0t2C亞型的生理功能的分類被證明是更為困難的。雖然廣泛分布于CNS,但在非選擇性ot2-激動(dòng)劑的心血管作用的介導(dǎo)中它并不起關(guān)鍵性作用。已經(jīng)表明，它參與右美托咪定引發(fā)的體溫降低和D-安非他明引發(fā)的低運(yùn)動(dòng)性(Rohrer，D.K.等，Annu.Rev.PharmacolToxicol.1998,38,351-373)。ot2c-腎上腺素能受體介導(dǎo)的另一種潛在的重要反應(yīng)是收縮皮膚動(dòng)脈，導(dǎo)致皮膚中血流減少(Chotani,M.A.等，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.2004,286，59-67)。最近對(duì)雙重敲除(doubleknockout)小鼠進(jìn)行的研究表明，0t2C-腎上腺素能受體與0C2A—樣，也在突觸前表達(dá)，在此積極參與控制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。OC2A-腎上腺素能受體在高刺激頻率下特別有效，而Ot2c-腎上腺素能受體則在較低的刺激頻率下產(chǎn)生作用。而且，現(xiàn)已表明，OC2C亞型參與運(yùn)動(dòng)行為與記憶過程的調(diào)節(jié)(Bjorklund，M.等，Neuroscience1999，88,1187-1198和Tamla，H.等，Eur.J.Neumsci.1999,11，599-603)。由該亞型引發(fā)的其他中樞性作用還包括抑制和轉(zhuǎn)移震驚反射與攻擊反應(yīng)(Sallinen,J.等，J.Neurosci.1998,18,3035-3042和Sallinen.J.等，Neuroscience1998,86，959-965)。最后，新近指出，OC2C-腎上腺素能受體可能對(duì)002-激動(dòng)劑介導(dǎo)的脊髓痛覺喪失與腎上腺素-阿片類協(xié)同具有貢獻(xiàn)(Fairbanks,C.A.等，J.Pharm.Exp.Ther.2002,300,282-290)。由于廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，0t2-受體影響許多行為功能。已在數(shù)種行為范例中對(duì)改變的OC2C-腎上腺素能受體表達(dá)的影響進(jìn)行了評(píng)價(jià)(KableJ.W.等,JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2000,293(1):1-7),證明012。腎上腺素拮抗劑在緊張相關(guān)的精神病的治療中體現(xiàn)出治療價(jià)值。在各種行為范例中，仍不清楚Ot2c-亞型是否對(duì)介導(dǎo)行為起某些直接作用，或者改變的OC2c-受體表達(dá)是否由于改變了代謝或者其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的下游調(diào)節(jié)而產(chǎn)生影響。有趣地是，在隔離的攻擊試驗(yàn)中，Ot2c-受體缺乏的小鼠提高了震驚反應(yīng)，降低了預(yù)脈沖抑制并縮短了攻擊反應(yīng)時(shí)間。因此，通過Ot2c-腎上腺素能受體產(chǎn)生作用的藥物對(duì)與提高震驚反應(yīng)和感覺運(yùn)動(dòng)控制缺乏有關(guān)的疾病，例如精神分裂癥、注意力缺乏、損傷后緊張和毒品戒斷具有治療價(jià)值。除OC2C-亞型外，0C2A-腎上腺素能受體具有重要意義。隨著越來越多對(duì)粑向基因小鼠中Ot2-腎上腺素能受體生理學(xué)研究的報(bào)道，情況變得比預(yù)期更為復(fù)雜。的確，僅發(fā)現(xiàn)了Ot2-受體的少數(shù)生物學(xué)作用是通過一種單獨(dú)的Ot2-腎上腺素能受體介導(dǎo)的。對(duì)于其他a2-受體介導(dǎo)的功能，似乎出現(xiàn)了兩種不同的策略調(diào)節(jié)腎上腺素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)一些生物學(xué)功能受控于兩種作用相反的OC2-受體亞型，而某些則需要兩種具有相似但互補(bǔ)作用的受體亞型進(jìn)行調(diào)節(jié)。由于OC2A-亞型介導(dǎo)大多數(shù)OC2-腎上腺素激動(dòng)劑的傳統(tǒng)作用，令人疑惑地是OC2A-選擇性激動(dòng)劑比目前使用的藥物具有顯著好的臨床特性。作用于Ot2B-或者Ot2C-腎上腺素能受體的藥物可能比a2a-特異性藥物具有較少的傳統(tǒng)性a2-腎上腺素能副作用。顯示出，Ot2C-選擇性藥物可用于至少某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病?，F(xiàn)有
背景技術(shù)：
：至今的商情數(shù)據(jù)庫分析表明，市場上有數(shù)種由包括AkzoNobel(Organon)、Novartis、Pfizer和SchenngAG公司提供的腎上腺素a2-拮抗劑。這些化合物中沒有一種對(duì)于任何三種a-腎上腺素能受體具有選擇性。據(jù)示，這些化合物主要用于抑郁癥、高血壓和與帕金森氏癥有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。具有oc2-腎上腺素能受體拮抗劑臨床開發(fā)的公司包括BritanniaPharmaceuticals、IVAX、JuvantiaPharmaceuticals、MAPPharmaceuticals、Novartis、NovoNordisk、Organon、PierreFabre和Sanofi-Aventis。目前開發(fā)的選擇性(X2c-腎上腺素能受體拮抗劑OPC-28326是唯一處于臨床研發(fā)的唯一化合物(II期，OtsukaPharmaceuticals,用于高血壓和外周血管疾病)。其余的ot2c拮抗劑是OyJuvantiaPharmaLtd(JP1514和JP1302，公開于WO01/64645和WO04/067513)和NovartisAG(NVP-ABE651和NVP-ABE697,公開于WO01/55132和J.LabelCompd.Radiopharm2002,45,1180)的，都處于臨床前研發(fā)，主要用于抑郁癥和4青^申》裂癥。)t匕夕卜，歹ll出的凄史種4tiA物由(biologicaltesting)Juvantia和KyowaHakko公司研發(fā)，處于非常的早期研發(fā)(生物學(xué)測試)中，用于抑郁癥和帕金森氏病。發(fā)明詳述本發(fā)明的一個(gè)目的涉及對(duì)Ct2-腎上腺素能受體受體、尤其對(duì)(X2c-背上腺素能受體受體具有結(jié)合能力，尤其作為拮抗劑的化合物。該目的可以通過通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽來實(shí)現(xiàn)，其中:Y是式(II)的二價(jià)基團(tuán)A是氮或碳原子；m是0、1或2的整數(shù)；并且Z是共價(jià)鍵或N-R、其中W選自氪；(C]-3)烷基和苯基羧基(Cn)烷基；RS選自氫和卣素；R選自氫，(Cw)烷基；(Cw)烷氧基；卣素；氰基；硝基；曱?；灰阴；涣u基；氨基；三氟曱基；一-和二((Cw)烷基)氨基；一-和二((Cw)烷基羰基)氨基；羧基；嗎啉基；和巰基(thio);并且r是等于0、1、2、3、4或5的整數(shù)；X1、乂2各自獨(dú)立地是鍵、飽和或不飽和(C!-8)-烴基，其中一個(gè)或多個(gè)二價(jià)-CH2-單元任選被各自的二價(jià)苯基單元替代；并且其中其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被選自下列的基團(tuán)取代氧代基；(Cw)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；曱?；?；羥基；氨基；三氟甲基；一-和二((d—3)烷基)氨基；羧基；和巰基；Q1、Q2各自獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)氫；-NRA2;Pir;-OR3a;SR3b;S02R3c;芳基；和Het;其中兩個(gè)基團(tuán)-OR3a可以一起形成二價(jià)基團(tuán)-0-(CH2)s-0-,其中s是等于1、2或3的整數(shù)；p、q各自獨(dú)立地是等于1或2的整數(shù)；W和RS各自獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)氫；烷基；烯基；炔基；芳基；芳基烷基；二芳基烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烯基羰基;烷氧基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；烷基磺?；?；芳基磺?；?；芳基烷基磺?；?；芳基烯基磺?；?；Het-磺?；?；芳基羰基；芳基氧基烷基；芳基烷基羰基；Het;Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb;羰基-NRaRb;羰基烷基-NRaRb;烷基羰基-NRaRb;和烷基羰基烷基-NRaRb;其中IT和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NRCRd,其中Re和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基；Pir是含有至少一個(gè)N的基團(tuán)，所述基團(tuán)通過N與X-基團(tuán)連接，所述基團(tuán)選自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌口秦基；p比p各基；p比咯啉基；口米唑啉基；p比唑神水基；。比咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；氮雜罩基；二氮雜萆基；嗎啉基；硫代嗎啉基；吲哚基；異吲哚基；二氬吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基；和1,2,3,4-四氫-異喹啉基；其中Pir-基團(tuán)各自任選被l、2或3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代羥基；卣素；氧代基；(Cw)烷基；(Cw)烯基(d—3)烷氧基羰基;Het-羰基;(C^)烷基氨基；三氟曱基；苯基(Co-3)烷基；嘧啶基；吡咯烷基；和吡啶基氧基；R3a、R3b、R3e各自獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)氫；烷基；三面代烷基；芳基；芳基烷基；烷氧基烷基；Het;和Het-烷基；Het是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌。秦基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；口比咯基；咪唑基；他峻基；三唑基；外匕口定基；口達(dá)嗪基；嘧啶基；吡嗪基；三嗪基；氮雜萆基；二氮雜萆基；嗎啉基;硫代嗎啉基；吲咮基；異吲咮基；二氬吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基；1,2,3,4-四氫-異喹啉基；呋喃基；四氬吡喃基；噻吩基；P惡唑基；異嗯唑基；噻唑基；噻二唑基；異噻唑基；二氧雜環(huán)戊烯基；二噻烷基；四氬呋喃基；四氫吡喃基；P惡二唑基；唾啉基；異喹啉基；喹喔啉基；苯并鵬唑基；苯并異ff惡唑基；苯并噻唑基；苯并異噻唑基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并哌啶基；苯并嗎啉基；色烯基；和咪唑并[l,2-a]吡啶基；其中每一個(gè)Het-基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代卣素；氧代基；(Cw)烷基；任選被(Cw)烷氧基取代的苯基；(Cw)烷基羰基；(Cw)烯基硫基；咪唑基-(d.3)烷基；芳基(d—3)烷基和(Cw)烷氧基羰基；芳基是各自任選被、2或3個(gè)取代基取代的萘基或苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自以下基團(tuán)氧代基；(Cw)烷基；(d-3)烷氧基；卣素；氰基；硝基；曱?；?；乙?；?；羥基；氨基；三氟甲基；一-和二((C-3)烷基)氨基；一-和二((Cw)烷基羰基)氨基；羧基；嗎啉基；和巰基；烷基是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是與具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每一個(gè)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代基；(Cw)烷氧基；卣素；氰基；硝基；甲?；?；羥基；氨基；羧基；和巰基；烯基是還具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的上文定義的烷基；炔基是還具有一個(gè)或多個(gè)三鍵的上文定義的烷基；芳基烷基是還具有一個(gè)被苯基替代的CH3基團(tuán)的上文定義的烷基；和二芳基烷基是還具有兩個(gè)被苯基替代的CH3基團(tuán)的上文定義的烷基。本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體或稀釋劑和作為活性組分的治療有效量的本發(fā)明化合物，尤其式(I)化合物，其可藥用酸或堿加成鹽，其N-氧化物形式，或其季銨鹽。腺素能受體，尤其是Ot2C-腎上腺素能受體的拮抗作用敏感的病癥或者疾病的藥物中的用途。尤其是，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防和/或治療下列疾病的藥物中的用途中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心境障礙、焦慮癥、與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的緊張相關(guān)性病癥、認(rèn)知性病癥、人格障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海默型癡呆、慢性疼痛、神經(jīng)變性疾病、成癮癥、心境障礙和性功能障礙。本發(fā)明化合物也適于與目前使用或開發(fā)的或者將來可以利用的抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥聯(lián)合輔助治療和/或預(yù)防上述列出的疾病，用以改善功效和/或起效時(shí)間。在嚙齒類模型中對(duì)這些聯(lián)合進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中顯示抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥是有活性的。例如，對(duì)化合物與抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥聯(lián)合減輕緊張引發(fā)的高熱進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥的其他化合物輔助治療的用途，包含本發(fā)明化合物與一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥的其他化合物的藥物組合物，制備此類藥物組合物的方法以及此類組合物用于制備藥物的用途，尤其是在抑郁癥和/或焦慮的治療中用以改善功效和/或起效時(shí)間。發(fā)明詳述在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中Y是式(II)的二價(jià)基團(tuán)，其中A氮或碳原子；m是等于0的整數(shù)并且Z共價(jià)鍵或NH2的本發(fā)明化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中Y是式(II-a)或(II-b)的二價(jià)基團(tuán)的本發(fā)明化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中R"是氫；甲基；乙基；正丙基；異丙基和環(huán)丙基的本發(fā)明化合物。最優(yōu)選，114是氫。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中R"是氫或氯的本發(fā)明化合物。最優(yōu)選地，W是氫。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中W是氫或鹵素，r是等于0或1的整數(shù)的本發(fā)明化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中Xi和XZ各自獨(dú)立地是鍵或(d—8)-烴基，更優(yōu)選(d-6)-烴基，甚至更優(yōu)選(d.5)-烴基，最優(yōu)選(Cw)-烴基的本發(fā)明化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述烴基中的一個(gè)二價(jià)-CHr單元被二價(jià)苯基單元替代。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述烴基中的兩個(gè)氫原子被氧代基取代。在還另一實(shí)施方案中，所述烴基中的一個(gè)二價(jià)-CH2-單元被二價(jià)苯基-單元取代，并且所述烴基中的兩個(gè)氫原子被氧代-基取代。在還優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中乂1是鍵并且01是氫，并且XZ是鍵或(d-8)-烴基，更優(yōu)選(CL6)-烴基，甚至更優(yōu)選(d-5)-烴基，最優(yōu)選(d—4)-烴基。在X2的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烴基X2中的一個(gè)二價(jià)-CH2-單元被二價(jià)苯基-單元替代。在乂2的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，烴基乂2的兩個(gè)氫原子被氧代基替代。在另一實(shí)施方案中，烴基X"的一個(gè)二價(jià)-CH2-單元被二價(jià)苯基-單元替代，并且烴基X2中的兩個(gè)氫原子被氧代基氧代-替代。在還優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中X4口乂2且優(yōu)選乂2各自獨(dú)立地選自鍵和如下定義的基團(tuán)(aa)-(bm)中的任何一個(gè)基團(tuán)的本發(fā)明化合物-CH2--CH2CH2--CH2CH2CH2--CH2CH2CH2CH2--CH2CH2CH2CH2CH2-CH2CH(CH-)2-CH2CH=CH--CH2CH=CHCH2-.CH2C三CCH2國-CH(CH3)CH(CH3)--C(=0)CH2-(aa)(ab)(ac)(ad)(ae)(af)(ag)(ah)(ai)(aj)(ak)(al)(am),0,0o(ba)(bb)(be)(bd)(be)(bf)(bg)(bh)(bi)(bj)(bk)(bl)(bm)19-C(=0)CH2CH2-(an)-C(=0)CH2CH2CH2-(ao)-C(=0)CH2CH2CH2CH2-(ap)-CH2C(=0)CH2-(aq)-CH2C(=0)CH2CH2-(ar)-CH2C(=0)C(CH3)2CH2-(as)其屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)，每一個(gè)基團(tuán)可以用作接頭，其中接頭的左邊(左鍵)或接頭的右邊(右鍵)與中心吡嗪酮部分連接。這對(duì)于因此可以用于兩個(gè)構(gòu)型的非對(duì)稱接頭來說是特別相關(guān)的。在還優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中乂1和乂2且優(yōu)選乂2各自獨(dú)立地選自共價(jià)鍵和如下定義的基團(tuán)中的任何一個(gè)基團(tuán)的本發(fā)明化合物-CH2--CH2CH2--CH2CH2CH2--CH2CH(CH-)2-CH2CH=CH-(ag)-CH2CsCCH2-(ai)(al)-C(=0)CH2-(am)-C(=0)CH2CH2CH2CH2-(ap)-CH2C(=0)CH2-(aq)-CH2C(=0)C(CH3)2CH2-(as)在本發(fā)明的每一個(gè)實(shí)施方案中，如果乂1和乂2且尤其XS是或含有環(huán)狀單元，即苯基單元或環(huán)己基單元，那么與該單元的連接可以在鄰、間或?qū)ξ簧?；?yōu)選與該單元的連接在間或?qū)ξ簧?，最?yōu)選在對(duì)位上。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中Xi是共價(jià)鍵、p:l且(^是氬；并且q二l且Q2選自氫；-NRA2;Pir;-OR3a;SR3b;芳基；和Het的本發(fā)明化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中(^和(^且優(yōu)選Q卩是-NR1！12,其中W和I^各自獨(dú)立地選自以下基團(tuán)氬；烷基；炔基；芳基；芳基烷基；二芳基烷基；烷氧基羰基；Het;Het-烷基；和烷基-NlTRb;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是烷基的本發(fā)明化合物。優(yōu)選地，如果W或R2包含烷基部分，那么該烷基部分是曱基；乙基；丙基，包括正丙基和異丙基；丁基，包括正丁基和叔丁基；環(huán)丙基；環(huán)己基；或者由此衍生的二價(jià)部分，在這個(gè)意義上一個(gè)氳被鍵替代而形成了二價(jià)基團(tuán)，例如在部分苯基烷基中的情況在還優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物，其中Pir是含有至少一個(gè)N的基團(tuán)，其通過N與基團(tuán)Xi或xz連接，其選自哌啶基；哌嗪基；嗎啉基；異吲哚基；和苯并咪唑基；其中每一個(gè)Pir-基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氧代基；(Cw)烷基；三氟甲基；苯基(C?！?)烷基；和吡咯烷基。在還優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物，其中R3a、R3b、R"各自獨(dú)立地是選自以下的基團(tuán)氫；烷基；芳基；和芳基烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物，其中Het是選自以下的雜環(huán)基吡咯烷基；哌啶基；吡咬基；呋喃基；四氳吡喃基；p塞吩基；p塞哇基；P惡二唑基；和喹啉基；其中每一個(gè)Het-基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素；(C]—3)烷基；任選被(Cw)烷氧基取代的苯基；和(d.3)烷氧基羰基。最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中芳基是各自任選被囟素取代的萘基或苯基的本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物，其中Y是式(II-a)或(II-b)的二價(jià)基團(tuán)(ll-a)'N',N,(ll-b)其中W是氬；R5是氫；W是氫或卣素，并且r是等于0或1的整數(shù)；X1、乂2各自獨(dú)立地是鍵、飽和或不飽和(d-s)-烴基，其中一個(gè)或多個(gè)二價(jià)-CH2-單元可以任選被分別的二價(jià)苯基-單元替代；并且其中一個(gè)或多個(gè)氬原子可以被氧代一基替代；Q1、Q2各自獨(dú)立地是選自以下的基團(tuán)氳；-NRR2;Pir;-OR3a;SR3b;芳基；和Het;P、q各自獨(dú)立地是等于1或2的整數(shù)；Ri和I^各自獨(dú)立地是選自以下的基團(tuán)氫；烷基；炔基；芳基；芳基烷基；二芳基烷基；烷氧基羰基；Het;Het-烷基；和烷基-NlTRb;其中ir和Rb各自獨(dú)立地是烷基；Pir是含有至少一個(gè)N的基團(tuán)，其通過N與基團(tuán)X、戈X卩連接，其選自哌啶基；哌溱基；嗎啉基；異吲哚基；和苯并咪唑；其中每一個(gè)Pir-基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氧代基；(Cw)烷基；三氟甲基；苯基(0)—3)烷基；和吡咯烷基；R3a、R3b、R"各自獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)氫；烷基；芳基；和芳基烷基；Het是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基；哌啶基；咪唑基；吡啶基；嗎啉基；呋喃基；噻吩基；異嗯唑基；噻唑基；四氫呋喃基；四氬吡喃基；會(huì)啉基；苯并嗎啉基；其中每一個(gè)Het-基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代卣素；(d-3)烷基；任選被(Cw)烷氧基取代的苯基；和(C]-3)烷氧基羰基。芳基是各自任選被卣素取代的萘基或苯基；烷基是具有1_8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是與具有1_8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每一個(gè)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代(Cw)烷氧基；羥基；和烯基是還具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的上文定義的烷基；炔基是還具有一個(gè)或多個(gè)三鍵的上文定義的烷基；和芳基烷基是還具有一個(gè)被苯基替代的CH3基團(tuán)的上文定義的烷基；和二芳基烷基是還具有兩個(gè)被苯基替代的CH3基團(tuán)的上文定義的烷基。在本申請(qǐng)中，除非不同地指明了碳原子的數(shù)目，烷基是具有l(wèi)-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，該環(huán)狀飽和烴基為具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的部分；其中每一個(gè)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代基；(Cw)烷氧基；卣素；氰基；硝基；甲?；?；羥基；氨基；羧基；和硫代基。優(yōu)選地，烷基是曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基，戊基，辛基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基。在本申請(qǐng)中，烯基是具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的上文定義的烷基。優(yōu)選地，烯基是乙烯基，丙烯基，和丁烯基。在本申請(qǐng)中，炔基具有一個(gè)或多個(gè)三鍵的上文定義的烷基。優(yōu)選地，炔基是乙炔基和丙炔基。在本申請(qǐng)中，芳基烷基是具有一個(gè)被苯基替代的CH3-基團(tuán)的烷基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例是芐基。在本申請(qǐng)中，二芳基烷基是具有兩個(gè)被苯基替代的CH3-基團(tuán)的烷基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例是二苯基曱基和1,1-二苯基乙基。在本申請(qǐng)中，卣代基是選自氟、氯、溴和碘的取代基，并且鹵代烷基是其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)卣原子取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3_7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基。優(yōu)選地，囟代是溴、氟或氯；更優(yōu)選地，卣代基是氟。優(yōu)選地，鹵代烷基是三氟烷基；更優(yōu)選地，囟代烷基是三氟曱基。在本申請(qǐng)中，除非另外指明，否則鍵可以是包括共價(jià)鍵、單鍵、雙鍵、三鍵、配位劑和氫鍵在內(nèi)的任何鍵。在本發(fā)明中，所謂"本發(fā)明化合物"是指按照通式(I)的化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽?？伤幱玫乃峄驂A加成鹽被定義為包括式(I)化合物能夠形成的具有治療活性的無毒的酸加成鹽。所述鹽可通過將堿形式的式(I)化合物與適宜的酸進(jìn)行處理獲得，所述酸是例如無機(jī)酸，如氫卣酸，尤其是鹽酸、氫溴酸，石危酸，硝酸和^l酸；有^/L酸，如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸和椋櫚酸。相反地，通過用適宜的堿處理，所述酸加成鹽可轉(zhuǎn)化為游離堿形式。通過用適宜的有機(jī)和戊基堿處理，包含酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可轉(zhuǎn)化為其具有治療活性的無毒金屬或者氨加成鹽(堿加成鹽)。適宜的堿鹽形式包括，例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，尤其是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，與有機(jī)堿形成的鹽如與芐星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hybmmine)鹽，以及與氨基酸，如精氨酸和賴氨酸形成的鹽。相反地，通過用適宜的酸處理，所述鹽可轉(zhuǎn)化為游離形式。本申請(qǐng)中使用的術(shù)語加成鹽還包括可形成的式(I)化合物的溶劑化物及其鹽。這類溶劑化物是，例如水合物和醇化物。式(I)化合物的N-氧化物形式是指式(I)化合物的那些化合物，其中一個(gè)或者數(shù)個(gè)氮原子被氧化為所謂的N-氧化物，特別是其中一個(gè)或者多個(gè)叔氮原子(如哌嗪基或者哌啶基的氮原子)的那些N-氧化物。不具有創(chuàng)造能力的專業(yè)人員可容易地獲得這類N-化合物，它們是式(I)化合物的顯而易見的替代物，因?yàn)檫@些化合物是代謝物，它們可通過攝入后在人體內(nèi)氧化形成。眾所周知，氧化反應(yīng)通常是藥物代謝包括的第一步(TextbookofOrganicMedicinalandPharmaceuticalChemistry,1977,p.70-75)。另外，具有更強(qiáng)相同作用的化合物代謝物形式也可以替代化合物本身給人服用也是眾所周知的。按照本領(lǐng)域?qū)⑷齼r(jià)氮原子轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的已知方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)一般可通過將式(I)的原料與適宜的有機(jī)或者無機(jī)過氧化物反應(yīng)進(jìn)行。適宜的無機(jī)過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或石咸土金屬過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀；適宜的有才幾過氧化物可包括過氧酸，例如過氧化苯甲酸或者面素取代的過氧化苯曱酸，如3-氯過氧化苯甲酸，過氧化鏈烷酸，如過氧化乙酸、烷基氫過氧化物，如叔丁基過氧化氬。適宜的溶劑是，例如水；低級(jí)鏈烷醇如乙醇等；烴類如曱苯、酮類如2-丁酮；卣代烴如二氯曱烷；以及這些溶劑的混合物。式(I)化合物的季銨鹽定義為可通過式(I)化合物的堿性氮原子與適宜的季化試劑，例如任選取代的烷基卣化物、芳基卣化物或者芳基烷基卣化物，尤其是碘甲烷和千基碘化物，之間的反應(yīng)形成的所述化合物。也可使用具有良好離去基團(tuán)的其他反應(yīng)試劑，例如三氟曱烷磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對(duì)甲苯磺酸烷基酯。季銨鹽具有帶正電荷的氮原子?？伤幱玫目购饫影入x子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根和乙酸根離子。"前藥")，它們?cè)趌內(nèi)被降解得到本發(fā)明的化合物。與其降解形成的化合物相比，前藥通常(但不總是)對(duì)靶點(diǎn)受體具有較低效能。當(dāng)所需的化合物具有造成服用困難或者低效的化學(xué)或者物理性質(zhì)時(shí)，前藥尤其有用。例如，所需化合物具有較差溶解性，它不易轉(zhuǎn)運(yùn)通過粘膜上皮細(xì)胞，或者其具有不期望的較短的血漿半衰期。關(guān)于前藥的進(jìn)一步討論可見Stella,V.J.等人，"Prodrugs",DrugDeliverySystems,1985,pp.112-176,和Drugs,1985,29,pp.455-473。具有酸性基團(tuán)的藥理活性的本發(fā)明化合物的前藥形式通常是其中酸性基團(tuán)被酯化或者酰胺化的式(I)化合物、其可藥用的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式和其N-氧化物。這類酯化的酸性基團(tuán)包括式-COORX，其中RX是d-6烷基、苯基、千基或者下列基團(tuán)之一酰胺化基團(tuán)包括式-CONRyRZ,其中Ry是H、d—6烷基、苯基或者千基并且RZ是-OH、H、d—6烷基、笨基或者千基。具有氨基的本發(fā)明化合物可以使用酮或者醛衍化，例如用甲醛形成Mannich堿。該堿在水溶液中以一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式水解。在本申請(qǐng)中，本發(fā)明化合物內(nèi)在地意圖包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)形式。本文使用的術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)體"定義為式(I)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外提及或者另有說明，化合物的化學(xué)命名是指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。更具體地說，立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可以是順式-或者反式-構(gòu)型的。包括雙鍵的化合物的所述雙鍵可具有E或者Z-立體化學(xué)形式。本發(fā)明范圍內(nèi)應(yīng)包括式(I)化合物的立體異構(gòu)體形式，這是顯而易見的。因此，式(I)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式是意圖包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)的。依照CAS命名原則，當(dāng)分子中存在兩個(gè)已知絕對(duì)構(gòu)型的立體中心時(shí)，確定最小順序的手心中心(即參照中心)的R或S描述符(基于Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)。第二個(gè)立體中心的構(gòu)型使用相對(duì)描述符[R*，11*]或者[11*,S"表示，其中11*總是被指定為參照中心，[R*，R"表示具有相同手性性征的中心，[R*,S"表示具有不同手性性征的中心。例如，分子中最小順序的手性中心具有S構(gòu)型且笫二中心是R時(shí)，則立體描述符被指定為S-[R*，S*]。如果使用"a"和"P":具有最低環(huán)序數(shù)的環(huán)系中不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先級(jí)取代基的位置總是位于環(huán)系確定的平面的"a"位。相對(duì)于參照原子上的最高優(yōu)先級(jí)取代基的位置而言，環(huán)系中其他不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先級(jí)取代基(式(I)化合物中的氬原子)的位置如果位于該環(huán)系確定的平面的同側(cè)，則的位置被命名為"a",或者如果其位于該環(huán)系確定的平面的另一側(cè)，則其位置被命名為"(3"。在本申請(qǐng)中，本發(fā)明化合物內(nèi)在地意圖包括其化學(xué)元素的所有同位素混合物。在本申請(qǐng)中，一種元素，特別是當(dāng)提及與式(I)化合物有關(guān)的元素時(shí)，其包括該元素的所有同位素及同位素混合物，不論其是天然存在的或者人工制備的，或者是天然豐富的或者同位素富含形式的。尤其是，當(dāng)提及氫時(shí)，應(yīng)理解為是指114、2H、4及其混合物；當(dāng)提及碳時(shí)，應(yīng)理解為是指UC、12C、13C、"C及其混合物；當(dāng)提及氮時(shí)，應(yīng)理解為是指"N、14N、"N及其混合物；當(dāng)提及氧時(shí)，應(yīng)理解為是指40、150、160、170、180及其混合物；并且當(dāng)提及氟時(shí)，應(yīng)理解為是指18F、"F及其混合物。因此，本發(fā)明化合物還包括具有一個(gè)或多個(gè)元素是一種或多種同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物(也稱為放射性標(biāo)記化合物)，其中一個(gè)或多個(gè)非放射性原子可其放射性同位素之一置換。術(shù)語"放射性標(biāo)記化合物"是指包含至少一個(gè)放射性原子的式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用加成鹽或者立體化學(xué)異構(gòu)體形式。例如，化合物可使用正電子或者y放射的放射性同位素進(jìn)行標(biāo)記。對(duì)于放射結(jié)合技術(shù)(膜受體分析)，3H-原子或者1251-原子是選擇進(jìn)行置換的原子。對(duì)于成像，最為常用的正電子放射(PET)同位素是11。、18F、"0和"N,所有這些同位素都是加速器生產(chǎn)的并分別具有20、100、2和10分鐘的半衰期。由于這些放射性同位素的半衰期是如此之短，只有在其生產(chǎn)場所具有加速器的研究機(jī)構(gòu)才能現(xiàn)實(shí)使用它們，因此，限制了其應(yīng)用。其中最廣泛使用的是18F、99mTc、加T1和1231。這些放射性同位素的處理、其制備、分離和引入分子中均是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別地，放射性原子選自氫、,友、氮、石危、氧和卣素。優(yōu)選地，放射性原子選自氫、碳和卣素。特別地，放射性同位素選自3H、"C、18F、1221、1231、1251、1311、75Br、76Br、77Br和82Br。優(yōu)選地，放射性同位素選自4、'C和18F。制備本發(fā)明化合物通常可通過一系列步驟來制備，所述步驟的每一步都是本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的。尤其是，本發(fā)明吡嗪酮衍生物可按照下面的合成方法制備。200780018666.8制備最終產(chǎn)物(I-a).氬化反應(yīng)方案1B起始原料2,3-二氯吡。秦與氨基衍生物(反應(yīng)反應(yīng)方案1A)或(反應(yīng)反應(yīng)方案1B)的烷基化反應(yīng)可以在以下條件下進(jìn)行在非質(zhì)子溶劑例如DMF或DMSO中，在無沖幾石成例如K2C〇3、Na2C03、NaOH或KOH存在下，在室溫下，通過常規(guī)加熱或在微波照射下進(jìn)4亍一^:時(shí)間，以確保反應(yīng)完全，在常^見加熱下該反應(yīng)通?？梢赃M(jìn)行約16小時(shí)。水解反應(yīng)可以以下條件下進(jìn)行在酸性無機(jī)溶劑例如10%HClaq中，使用共溶劑例如THF，進(jìn)行常規(guī)加熱或在微波加熱下進(jìn)行一段時(shí)間以確保反應(yīng)完全，在常規(guī)加熱下該反應(yīng)通?？梢赃M(jìn)行約16小時(shí)，或者在堿性條件下例如Na.OHaq或者在DMSO溶劑中進(jìn)行一段時(shí)間以確保反應(yīng)完全，在微波照射條件下該反應(yīng)通常可以進(jìn)行約0.5小時(shí)。氫化可以在以下條件下進(jìn)行在醇類溶劑例如MeOH中，在AcOH和Pd/C存在下，在常規(guī)加熱下進(jìn)行一段時(shí)間以確保反應(yīng)完全，該反應(yīng)在50。C通?？梢赃M(jìn)4亍16小時(shí)。烷基化(R7)r水解(R"r,NHCl反應(yīng)方案1A制備式(I-a)化合物的烷基化反應(yīng)可以在以下條件下進(jìn)行在非質(zhì)子溶劑例如乙腈中，在烷基化劑存在下進(jìn)行一段時(shí)間以確保反應(yīng)完全，該反應(yīng)通?？梢栽谑覝剡M(jìn)行約16小時(shí)。最終化合物(I-a)是下面反應(yīng)方案的化合物的起始化合物。除非另有說明，變量Y、r和W如式(I)中所定義。如果苯基氧基-中間體可以從市場上買到，或者可以按照本發(fā)明眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成，那么就使用反應(yīng)反應(yīng)方案1A。使用反應(yīng)方案1B以便在烷基化反應(yīng)中引入選擇性。制備其中乂2是飽和或不飽和烴基的最終化合物化合物W-X2-(Q2)q中的W-基團(tuán)是離去基團(tuán)，例如Cl-、Br-、MeS020-和p-MePhS020-;x2是(d-8)-烴基，更優(yōu)選(d.6)-烴基，甚至更優(yōu)選(Cw)-烴基，最優(yōu)選(CL4)-烴基，并且Y、Q2、R7、r和q如式(I)中所定義。烷基化反應(yīng)可以在以下條件下進(jìn)行在非質(zhì)子溶劑例如CH3CN、DMF或THF中，在有機(jī)堿K2C03、Na2C03、Cs2C〇3或有機(jī)堿例如TBD、PS-TBD存在下，在適宜室溫下，在常規(guī)加熱或微波照射下進(jìn)行一段時(shí)間以確保反應(yīng)完全，該反應(yīng)通常可以在微波照射下于約120。C進(jìn)行約20分鐘。制備其中乂2是苯基，或者乂2是共價(jià)鍵并且02是雜芳基的最終化合物(R7》YN、鈀或銅偶聯(lián)(R7)rNH-Hal-X2-(Q2)qoo反應(yīng)方案2BHal-X2-(Q2)P中的Hal-基團(tuán)優(yōu)選代表Br-或I-或適宜的等價(jià)基團(tuán)例如B(OH)2。乂2是任選取代的苯基；或者X"共價(jià)鍵并且(^是任選取代的雜芳基。變量Y、R7、Q2、r和q如式(I)中所定義。鈀偶聯(lián)反應(yīng)是在以下條件下進(jìn)行的在非質(zhì)子溶劑例如曱苯或二P惡烷中，在鈀催化劑例如Pd(AcO)2或Pd(dba)3存在下，在適宜的堿例如Cs2C03或t-BuONa存在下，并且在配體例如BINAP或Xantphos存在下，在適宜的溫度下，通過常規(guī)加熱或微波加熱，進(jìn)行一段時(shí)間以確保反應(yīng)完全?；蛘撸部梢允褂勉~偶反應(yīng)來制備(雜)芳基衍生物。該反應(yīng)是在以下條件下進(jìn)行的^_用非質(zhì)子溶劑例如二P惡烷或DMF,在Cul、無枳^咸例如K3P〇4中以及作為配體的MeNH(CH2)2NHMe存在下，在適宜的溫度下，在常規(guī)加熱或微波照射下，進(jìn)行一段時(shí)間，以確保反應(yīng)完全，該反應(yīng)通?？梢栽谖⒉ㄕ丈湎掠诩s175。C進(jìn)行約25分鐘。制備其中X2=苯基并且02是NR，R7的最終化合物反應(yīng)方案3A通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的合成方法，例如還原氨基化(反應(yīng)反應(yīng)方案3A)或偶聯(lián)反應(yīng)(反應(yīng)反應(yīng)方案3B),可以將存在于通過反應(yīng)方案2B制備的最終化合物中的不同官能團(tuán)Q2,轉(zhuǎn)化為存在于式(I)的其他最終化合物中的不同官能團(tuán)。變量Y、R1、R2、R7、r和(^如式(1)中所定義。R'是式(I)中定義的苯基部分的任選取代基，例如氧代基；(Cw)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；曱?；涣u基；氨基；三氟甲基；一-和二((Cw)烷基)氨基；羧基；和巰基。Hal是鹵素，例如F、Cl、Br和I。制備最終化合物酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>反應(yīng)方案4如果—X、Q2-部分(或者它的部分)是酰胺衍生物，那么制備可以,人通過反應(yīng)方案2A或2B中所示之方法合成的酯衍生物來開始。因此，通過標(biāo)準(zhǔn)的或眾所周知的反應(yīng)技術(shù)，在非質(zhì)子溶劑例如THF或二U惡烷中，在無機(jī)堿例如LiOH、KOH或NaOH存在下，在室溫下，進(jìn)行一段時(shí)間以確保反應(yīng)完全，將酯基進(jìn)行堿水解，獲得相應(yīng)的羧基衍生物。該羧酸與不同的胺的酰胺偶聯(lián)是在以下條件下進(jìn)行的使用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件，例如使用HATU作為偶聯(lián)劑，在非質(zhì)子溶劑例如THF、DMF、CH2Cl2(DCM)中，在室溫下，進(jìn)行一段時(shí)間以確保反應(yīng)完全。變量Y、R1、R2、R7、X2、r和Q"口式(I)中所定義。制備最終化合物修飾的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>如果氨基是用保護(hù)基保護(hù)的，那么脫保護(hù)反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來進(jìn)行。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的合成方法，例如?；?、磺化、脲形成、烷基化或還原性氨基化反應(yīng)，可以將Q"的氨基，在中間體和最終化合物的存在下，在式(I)的其他最終化合物存在下，轉(zhuǎn)化為(52的不同的氨基衍生物。反應(yīng)方案5A-E顯示了所述化學(xué)轉(zhuǎn)化的綜述。變量Y、X2、R1、R2、r和R如式(I)中所定義。反應(yīng)方案5A藥理學(xué)本發(fā)明化合物，尤其是式(I)化合物、其可藥用的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，出人意料地顯示出對(duì)2-腎上腺素能受體，尤其是Ot2C-腎上腺素能受體的結(jié)合親和性，特別地，它們作為所述受體的拮抗劑。基于上述性能，本發(fā)明化合物適于預(yù)防和/或治療其中治療用途為OC2-腎上腺素能受體的拮抗作用，尤其是OC2C-腎上腺素能受體的拮抗作用的疾病。特別地，本發(fā)明化合物適于治療和/或預(yù)防精神病，包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括心境障礙，尤其包括嚴(yán)重抑郁障礙，伴隨或不伴隨精神病特征、緊張?zhí)卣?、憂郁癥特征、非典型產(chǎn)后發(fā)作特征的且在反復(fù)發(fā)作的情況下，具有或不具有季節(jié)性的抑郁癥，心境惡劣、雙相型障礙I、雙相型障礙Il、循環(huán)型情感障礙、復(fù)發(fā)性短時(shí)抑郁障礙、混合型情感障礙、無具體原因的雙相型障礙、因健康狀況的情感障礙、物質(zhì)引發(fā)(substance-induced)的情感障礙、未特別說明的情感障礙、季節(jié)性情障礙和月經(jīng)前煩躁不安。焦慮癥，包括恐慌發(fā)作、場所恐懼癥、非場所型恐怖癥、無恐慌癥史的場所恐懼癥、特異性恐怖癥、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性人格障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、因健康狀況的焦慮癥、物質(zhì)引發(fā)的焦慮癥和未特別說明的焦慮癥。與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的緊張相關(guān)病癥，急性應(yīng)激性反應(yīng)、適應(yīng)障礙(短時(shí)抑郁反應(yīng)、長時(shí)抑郁反應(yīng)、混合型焦慮與抑郁反應(yīng)、主要情感干擾導(dǎo)致的適應(yīng)障礙、主要行為干擾導(dǎo)致的適應(yīng)障礙、情感與行為混合干擾導(dǎo)致的適應(yīng)障礙、其他主要癥狀導(dǎo)致的適應(yīng)障礙)和對(duì)高度緊張的其他反應(yīng)。癡呆、無特別說明的健忘癥和認(rèn)知性病癥，特別是退化性疾病、損害、創(chuàng)傷、感染、血管疾病、毒素類、缺氧、維生素缺乏或者內(nèi)分泌紊亂引起的癡呆，或者由于酒精或者其他原因的硫胺素缺乏病引起的健忘癥，由于單純皰滲性腦炎和其他邊緣葉腦炎引起的雙邊顳葉損害，營養(yǎng)缺乏導(dǎo)致/低血糖/嚴(yán)重驚厥和外科手術(shù)、退化性疾病、血管疾病或者圍繞第III心室的病理癥狀引起的神經(jīng)元損失。認(rèn)知性病癥，尤其是由于其他醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的認(rèn)知損害。人格障礙，包括偏執(zhí)型人格障礙、分裂型人格障礙、分裂模式型人格障礙、反社會(huì)型人格障礙、邊緣型人格障礙、表演型人格障礙、自戀型人格障礙、回避型人格障礙、依賴型人格障礙、強(qiáng)迫型人格障礙和無特別說明的人格障礙。各種原因?qū)е碌木穹至寻Y，包括狂躁型、抑郁型精神分裂癥，混合型、偏執(zhí)型、紊亂型、分裂型、緊張型、未分化型和殘留型精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、分裂情感性精神病、妄想癥、短時(shí)精神障礙、感應(yīng)性精神疾病、藥物引發(fā)的精神病和未具體說明的精神障礙。運(yùn)動(dòng)不能癥、運(yùn)動(dòng)不能-強(qiáng)直綜合癥、運(yùn)動(dòng)障礙和藥物治療引發(fā)的帕金森氏癥、GillesdeIaTourette綜合癥及其癥狀、顫抖、舞蹈癥、肌陣攣、抽搐和張力失調(diào)。注意力缺乏/多動(dòng)癥(ADHD)。帕金森病，藥物引發(fā)的帕金森癥、腦炎后帕金森癥、進(jìn)行性核上麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底(corticobasal)退化癥、帕金森氏癥-ALS癡呆復(fù)合病癥和基底核鈣化。早發(fā)或遲發(fā)性、抑郁心境性阿爾茨海默型癡呆。癡呆中的行為障礙和行為異常，以及智能發(fā)育遲緩，包括多動(dòng)和激動(dòng)。錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙。唐氏綜合癥。靜坐不能。飲食性疾病，包括神經(jīng)性厭食、非典型性神經(jīng)性厭食、神經(jīng)性貪食、非典型性神經(jīng)性貪食、與其他生理障礙有關(guān)的進(jìn)食過量、與其他生理障礙有關(guān)的嘔吐和無特別說明的飲食性疾病。AIDS有關(guān)的癡呆。慢性疼痛，包括神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、癌癥性疼痛和外科手術(shù)，包括牙科手術(shù)術(shù)后疼痛。這些適應(yīng)癥還包括急性疼痛、骨骼肌疼痛、腰痛、上肢疼痛、纖維肌痛和肌筋膜疼痛綜合癥、術(shù)后筋膜(orofascial)疼痛、腹部疼痛、幻痛、三叉神經(jīng)痛和不典型性顏面疼痛、神經(jīng)根損害和蛛網(wǎng)膜炎、老年性疼痛、中樞性疼痛和炎癥性疼痛。神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茨海默病、阿爾茨海默病、阿爾茨海默病、皮克氏病、脫髓鞘障礙，例如多發(fā)性硬化和ALS,其他神經(jīng)病和神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)和頭部損傷。成瘕癥，包括伴隨或不伴隨生理依賴性的物質(zhì)依賴或者濫用，尤其是其中的物質(zhì)是酒精、安非他明、苯丙胺類物質(zhì)、咖啡因、印度大麻、可卡因、致幻藥、吸入劑、尼古丁、阿片類、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定類化合物、鎮(zhèn)靜催眠藥、苯并二氮雜革類和/或其他物質(zhì)，特別是用于治療戒斷上述物質(zhì)的藥物，和戒酒性儋妄。部分是由于下列原因引發(fā)的心境障礙酒精、苯丙胺類、咖啡因、印度大麻、可卡因、致幻藥、吸入劑、尼古丁、阿片類、笨環(huán)利定、鎮(zhèn)靜劑、安眠葯、抗焦慮藥和其他藥物。焦慮，尤其包括由酒精、苯丙胺類、咖啡因、印度大麻、可卡因、致幻藥、吸入劑、尼古丁、阿片類、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜劑、安眠葯、抗焦慮藥和其他物質(zhì)引發(fā)的焦慮，以及伴隨焦慮的適應(yīng)障礙。戒煙。體重控制癥，包括肥胖。睡眠障礙與紊亂，包括睡眠障礙和/或原發(fā)性睡眠障礙的深眠狀態(tài)、與其他精神障礙有關(guān)的睡眠障礙、由于健康狀況導(dǎo)致的睡眠障礙和物質(zhì)引發(fā)的睡眠障礙。晝夜節(jié)律障礙。改善睡眠質(zhì)量。性功能障礙，包括性欲障礙、性喚起障礙、情欲障礙、性交疼痛障礙、健康狀況引起的性功能障礙、藥物引發(fā)的性功能障礙和無特別說明的性功能障礙。因此本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療的藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心境障礙、焦慮、與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的緊張相關(guān)病35癥、認(rèn)知性病癥、人;f各障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海默型癡呆、慢性疼痛、神經(jīng)變性疾病、成癮癥、心境障礙和性功能障礙的藥物的用途。本發(fā)明化合物可與目前使用或開發(fā)的或者將來可以利用的抗抑郁藥、抗焦慮藥和/或抗精神病藥聯(lián)合預(yù)防和/或治療上述列出的疾病，特別是用以改善功效和/或起效時(shí)間。應(yīng)該清楚，本發(fā)明化合物和其他藥物可以以同時(shí)、單獨(dú)或者順序使用的聯(lián)合制劑形式用于預(yù)防和/或治療抑郁癥和/或焦慮。這類聯(lián)合制劑可以是，例如成對(duì)包裝形式的。還應(yīng)清楚，本發(fā)明化合物和其他藥物可以以獨(dú)立的藥物組合物形式同時(shí)或者順序給藥。因此本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物與一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥的化合物聯(lián)合作為輔助治療的用途。適宜類別的抗抑郁藥包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMA)、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、去曱腎上腺素能和特異性血清素能抗抑郁藥(NaSSA)、促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑、ot-腎上腺素能受體拮抗劑和非典型抗抑郁藥。去曱腎上腺素?cái)z取抑制劑的適宜實(shí)例包括阿米替林、氯米帕明、多慮平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、瑞波西汀及其可藥用鹽。選擇性血清素再攝取抑制劑的適宜實(shí)例包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林及其可藥用鹽。單胺氧化酶抑制劑的適宜實(shí)例包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司來吉蘭及其可藥用鹽。單胺氧化酶的可逆抑制劑的適宜實(shí)例包括嗎氯貝胺及其可藥用鹽。血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的適宜實(shí)例包括文拉法辛及其可藥用鹽。適宜的非典型抗抑郁藥包括安非他酮、鋰鹽、奈法唑酮、曲唑酮、維洛沙秦、西布曲明及其可藥用鹽。其他適宜的抗抑郁藥包括阿地唑侖、阿拉丙酯、安咪奈丁、阿米替林/氯氮萆聯(lián)合藥物、阿替美唑、azamianserin、巴。秦普令、苯呋拉林、二苯美倫、雙胺苯吲哚、比培那醇、溴法羅明、安非他酮、卡羅沙酮、西文氯胺、氯帕明、西莫沙酮、西酞普蘭、氯美醇、氯伏胺、氮萆尼爾、地阿諾、地美替林、二苯西平、度硫平、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑侖、依托哌酮、非莫西汀、盼加賓、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、p引達(dá)品、茚洛秦、伊普吲咮、左丙替林、Iitoxetine、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普侖、米那普林、米氮平、momrelin、奈拉西坦、奈福泮、尼亞拉胺、諾米芬辛、諾氟西汀、奧替瑞林、奧沙氟生、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、利坦色林、咯利普蘭、sercloremme、司普替林、西布曲明、舒布石危胺、舒必利、替尼沙秦、胺苯嗜唑酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡賓、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、維拉必利、維喹啉、齊美利定和氯苯吡萆及其可藥用鹽，以及黑點(diǎn)葉金絲桃草藥或金絲桃或者它們的提取物。適宜的抗焦慮藥包括苯并二氮雜萆類和5-HT^受體激動(dòng)劑或拮抗劑類，尤其是5-HT^部分激動(dòng)劑、促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑、具有毒蕈堿膽堿能活性的化合物和作用于離子通道的化合物。除苯并二氮雜萆類外，其他適宜的抗焦慮藥是非苯并二氮雜革類鎮(zhèn)靜催眠藥例如唑吡坦；情緒穩(wěn)定藥物例如氯巴占、加巴噴丁、拉莫三溱、氯瑞唑、oxcarbamazepine、司替戊醇和氨己烯酸；和巴比妥類。適宜的抗精神病藥選自醋奮乃靜，尤其是馬來酸鹽；阿侖替莫，尤其是氫溴酸鹽；阿爾哌汀；阿扎哌?。话偷?，尤其是馬來酸鹽；苯哌利多；千吲吡林，尤其是其鹽酸鹽；溴苯喁嗪酮；溴哌利多；布他拉莫，尤其是其鹽酸鹽；布他哌。秦；丙酰奮乃靜，尤其是馬來酸鹽；卡伏曲林，尤其是其鹽酸鹽；氯丙。泰；氯普噻噸；桂哌林；辛曲胺；氯馬克侖，尤其是磷酸鹽；氯哌噻噸；氯哌莫齊；氯哌帕生，尤其是曱磺酸鹽；氯。底隆，尤其是其鹽酸鹽；氯p塞平；clothixamide,尤其是馬來酸鹽；氯氮平；環(huán)丙奮乃靜，尤其是其鹽酸鹽；氟哌利多；依他唑酯，尤其是其鹽酸鹽；非尼米特；氟西吲味；氟曱氮平；氟奮乃靜，尤其是癸酸鹽、庚酸鹽和/或鹽酸鹽；氟司哌隆；氟司必林；氟曲林；吉伏曲林，尤其是其鹽酸鹽；面培米特；氟哌啶醇；伊潘立酮；咪多林，尤其是其鹽酸鹽；侖哌?。宦迳称?；馬扎哌汀，尤其是琥珀酸鹽；美索達(dá)。秦；甲硫平；咪侖哌??；米利哌?。粏彳嵬?，尤其是其鹽酸鹽；萘拉諾，尤其是其鹽酸鹽；奈氟齊特，尤其是其鹽酸鹽；奧卡哌酮；奧氮平；奧哌咪酮；五氟利多；噴硫平，尤其是馬來酸鹽；奮乃靜；匹莫齊特；哌氧平，尤其是其鹽酸鹽；匹泮咪隆；哌西他嗪；。底泊噻嗪，尤其是其棕櫚酸鹽；匹喹酮，尤其是其鹽酸鹽；丙氯拉嗪，尤其是乙二磺酸鹽；丙氯拉溱，尤其是馬來酸鹽；丙喚，尤其是其鹽酸鹽；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；rimcazol,尤其是其鹽酸鹽；氯氟哌醇，尤其是其鹽酸鹽；舍吲哚；司托哌??；螺哌??；舒必利；硫代利達(dá)嗪；硫代p塞噸；氯丙。秦；硫哌立酮，尤其是其鹽酸鹽；替螺酮，尤其是其鹽酸鹽；三氟拉溱，尤其是其鹽酸鹽；三氟哌丁苯；三氟丙嗪；齊拉西酮，尤其是其鹽酸鹽；及其混合物。本發(fā)明的有些化合物出人意料地顯示出中度5-HT再攝取抑制活性，因此非常適于治療和/或預(yù)防抑郁癥。據(jù)認(rèn)為，與Ot2-腎上腺素能受體拮抗活性有關(guān)的5-HT再攝取抑制劑可以是一類新的對(duì)中樞去曱腎上腺素能和血清素能神經(jīng)元系統(tǒng)具有雙重作用的抗抑郁藥。目前使用的藥物為使其充分有效，參與反饋機(jī)制的自身受體需要脫敏相比，對(duì)自身受體阻斷單胺氧化酶釋放的快速作用可加速這類化合物產(chǎn)生作用。此外，如使用OC2C-腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓的治療所示，Ot2C-腎上腺素能受體拮抗作用改善性功能，因此潛在地降低與5-HT再攝取抑制劑有關(guān)的副作用之一，并且與SSRIs相比，去曱腎上腺素能(NEergic)神經(jīng)傳遞的促進(jìn)更有效地改善社會(huì)功能(J.lgnacioAndres等，J.Med.Chem.(2005),Vol.48,2054-2071)。藥物組合物本發(fā)明還涉及包含可藥用載體或稀釋劑和作為活性劑的治療有效量的本發(fā)明化合物尤其式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽的藥物組合物?？梢詫⒈景l(fā)明化合物或任何亞組或者其混合物配制為用于給藥目的的多種藥物形式。作為適合的組合物包括常用于系統(tǒng)給藥的所有組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的特定化合物，任選其加成鹽形式作為活性成分與可藥用載體充分混合，根據(jù)所需給藥的制劑形式，載體可以呈各種形式。這些藥物組合物尤其適于經(jīng)口服、直腸、經(jīng)皮、胃腸外注射或者吸入給藥。例如，在口服劑型的組合物的制備中，可使用任何常規(guī)的藥物介質(zhì)，在口服液體制劑，例如混懸液、糖漿、酏劑、乳劑和溶液的情況下，可使用如水、甘醇類、油、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠嚢和片劑情況下，可使用固體載體，如淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于這些劑型易于服用性，片劑和膠嚢代表了最利于口服的單位形式，在這些情況下，可使用的固體藥物載體是顯而易見的。對(duì)于腸胃外給藥，載體一般包括至少大部分的無菌水，但也可包括其他成分，例如助溶劑?？芍苽淦渲休d體包括鹽水溶液、葡萄藤溶液或者鹽水與葡萄藤的混合液的注射液?？墒褂眠m宜的液體載體、助懸劑等制備注射混懸液。還包括用于在臨用前不久被轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可任選地包括滲透促進(jìn)劑和/或適宜的潤飾劑，任選與少量任意形式的適宜添加劑結(jié)合，這些添加劑對(duì)皮膚不會(huì)產(chǎn)生明顯有害的作用。所述添加劑可有助于皮膚給藥和/或可有助于制備所需的組合物。這些組合物可以各種形式，例如透皮貼劑、點(diǎn)涂劑(spot-on)、4t膏劑》合藥。配制前述易于服用和均勻劑量的單位劑型的藥物組合物是特別有利的。本文使用的單位劑型是指適于單次用量的物理上獨(dú)立的單位，每個(gè)單位包含與必需的藥物載體結(jié)合的計(jì)算用以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分。此類單位劑型的實(shí)例是片劑(包括帶刻痕的或者包衣的片劑)、膠嚢、丸劑、粉劑包裝、薄餅形式、栓劑、注射液或者混懸液等，以及其多單位隔離產(chǎn)品。由于本發(fā)明化合物是口服有效的多巴胺拮抗劑，包括所述化合物的口服給藥的藥物組合物是特別有利的。本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述組合物包含本發(fā)明化合物和一種或者多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥的其他化合物，以及所述組合物用于制備尤其是在抑郁癥和/或焦慮的治療中用于改善功效和/或起作用時(shí)間的藥物的用途。下列實(shí)施例旨在說明而非限制本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)部分下文中，"THF"是指四氫呋喃；"DMF"是指N,N-二甲基甲酰胺；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"DME"是指1,2-二曱氧基乙烷；"DCE"是指1,2-二氯乙烷；"DMSO"是指二曱亞砜；"TMSCN，，是指氰基三曱基硅烷；"Ti(iPrOV'是指2-丙醇鈦鹽(4+);"TFA"是指三氟乙酸；"DCM，，是指二氯曱烷；"HATU，，是指0-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-l,l,3,3-四曱基脲鋪六氟磷酸鹽；"DIBAL"是指水合-二(2-曱基丙基)鋁；"DIPEA，，是指二異丙基乙胺；"DIEA"是指二乙胺；"PS-TBD，，是聚合物承載TBD,以及"PS-NCO"是聚合物承載的異氰酸酯。借助微波的反應(yīng)在單模式反應(yīng)器中進(jìn)行；EmrysOptimizer微波反應(yīng)器(PersonalChemistryA.B.，目前的Biotage)。該儀器的說明參見www.personalchemistry.com。對(duì)多才莫式反應(yīng)器MicroSYNTHLabstation(Milestone,Inc.),該4義器的i兌明書參見www.milestonesci.com。A.制備中間體化合物a)制備中間體化合物1-1把2,3-二氯吡嗪(3.3gmg,22mmol)、4-哌啶胺-l-(2-苯氧基乙基)、(CAS806600-88-4，0.018摩爾)和Na2C03(3.8g,0.036mol)力。到DMF(20ml)中。該反應(yīng)在密封管中于130。C攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)冷卻至室溫并過濾。將濾液用EtOAc稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04),過濾并在真空中除去溶劑。該產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得3.75g中間體化合物I-l,為黃色油狀物(51%)。B.制備最終化合物Bl.簡略的反應(yīng)方案1把HC1加到至中間體化合物1-1(3.75g，0.011mol)中，并將反應(yīng)混合物在密封管中于130。C加熱過夜。將反應(yīng)濃縮至干。加入K2C03水溶液(10%),并用EtOAc萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04),過濾，并在真空中除去溶劑，獲得最終化合物5-1(2.78g，79%),為奶油狀固體。b)制備最終化合物4-64巴最終化合物5-1(23mg，0.073mmol)、2-溴乙酰苯(0.22mmol)和PS-TBD(76mg,0.22mmol)懸浮在CH3CN(2ml)中。該反應(yīng)于120。C用微波加熱20分鐘。將樹脂狀物過濾，并將濾液在真空下濃縮。所得粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得0.032g純化的最終化合物4-6(75%)。c)制備最終化合物5-7K3P。41,4-二》惡烷將最終化合物5-1(1g,3.2mmol)、4-溴苯曱醛(700mg,3.81mmol)和CuI(120mg，0.636mmol)懸浮在1,4-二卩惡烷(20ml)中。將反應(yīng)混合物攪拌l分鐘，然后加入W-二曱基-l,2-乙二胺(1351.27mmo1),同時(shí)攪拌5分鐘以上。最后加入K3P〇4(1.35g,6.51mmol)，并將反應(yīng)混合物在密封管中于110。C加熱16小時(shí)。將反應(yīng)用^5圭藻土過濾，用DCM洗滌，并且溶劑蒸發(fā)至干。把粗化合物溶解在EtOAc中，用H20和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。將溶劑在真空下濃縮，并且所得粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得900mg最終化合物5-7(69%)。d)制備最終化合物2-5把最終化合物5-7(200mg,0.48mmol)、。泉口定(710.75mmol)和BH(OAc)3Na(1.38mmol)懸浮在DCE(3ml)中。該反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后加入PS-NCO(930mg，1.4mmo1)。該反應(yīng)于室溫櫝:拌4小時(shí)。將樹脂狀物過濾，用DCM洗滌，并將溶劑蒸發(fā)至干，并且粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得64mg最終化合物2-5(28%)。e)制備最終化合物3-2把最終化合物5-1(1000,3.18mmol)、溴乙酸甲酯(4.78mmol)和CsC0"1.6g，4.78mmol)懸浮在CH3CN(50ml)中。該反應(yīng)在密封管中于90。C加熱18小時(shí)。將反應(yīng)過濾，并將濾液在真空下濃縮。把殘余物溶解在EtOAc,并用水洗滌。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04),過濾并在真空中除去溶劑。該產(chǎn)物通過快速色譜法純化CH2Cl2/MeOH95:5,獲得1.70g最終化合物3-2,為奶油色油狀物。f)制備最終化合物3-43-23-4向最終化合物3-2在MeOH和H20中的溶液內(nèi)加入氬氧化鋰(0.203g,8.49mmol),并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。該反應(yīng)混合物用HC11N中和，并真空濃縮。將殘余物用DCM研制，過濾并真空干燥，過濾最終化合物3-4的白色固體(1.2g,75%)，其不用進(jìn)一步純化用于下一步驟。g)制備最終化合物1-10向最終化合物3-4(45mg,0.12mmoles)在DMF(0.75ml)和DCM(3ml)中的混合物的溶液內(nèi)，加入4-F-苯胺(0.12mmol)、HATU(54mg，0.16mmol)和DIEA(0.054ml，0.31mmol)。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。該反應(yīng)用H20和飽和NH4C1溶劑洗滌。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04),過濾并在真空中除去溶劑。殘余物通過HPLC純化，獲得32mg(57%)最終化合物1-10。h)制備最終化合物6-25-16-2把最終化合物5-1(23mg,0.073mmol)、4-吡啶曱基氯鹽酸鹽(0.22mmol)和PS-TBD(76mg,0.22mmol)懸浮在CH3CN(2ml)中。該反應(yīng)于120。C用微波加熱20分鐘。將樹脂過濾，并將濾液在真空下濃縮。所得粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得0.016g純化的最終化合物6-2(55%)。i)制備最終化合物4-8Et3N4-8向最終化合物5-l(0.2g,0.63mmol)、4-溴苯基硼酸(0.25g,1.2mmol)和乙酸銅(O.Ollg,0.062mmol)在DCM(10ml)中的混合物內(nèi)加入分子篩(O.07g)和TEMPO(0.10g,0.67mmol)。最后，把三乙胺(0.18ml,1.2mmol)加到該混合物中，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將該粗產(chǎn)物過濾，并將溶劑減壓蒸發(fā)。殘余物通過SCX(StrongCationExchanger)柱純化，用DCM和甲醇洗脫兩次，并最后用飽和MeOH/NH3洗脫，將溶劑蒸發(fā)后，獲得0.130g最終化合物4-8(43%)。j)制備最終化合物2-44-8Pd(OAc)2Cs2C03xantphos二J惡坑將最終化合物4-8(0.13g,0.28mmol)、吡咯烷(0.047g,0.55mmol)、乙酸把(3mg,0.014mmol)、碳酸銫(0.135g,0.415mmol)和xantphos(16mg,0.028mmol)在二P惡烷(3ml)中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。將粗產(chǎn)物用"樹脂-異氰酸酯"處理，并將混合物通過硅藻土過濾，并將溶劑減壓蒸發(fā)。殘余物通過SCX柱純化，用DCM和甲醇洗脫兩次，并最后用飽和MeOH/NH3洗脫，將溶劑蒸發(fā)后，獲得43mg最終化合物2隱4(320/0)。B2.簡略的反應(yīng)方衆(zhòng)2N、II.110-111-112-2反應(yīng)方案反應(yīng)方案2A「">0"o,、反應(yīng)方案513-1I07-3反應(yīng)方案2An、^m、0、8-1反應(yīng)方案2AN、9-2a)制備最終化合物13-1、人H1.Na〇H小3求，DMSO2.NaOHaq,DMSOMN13-1o把2,3-二氯吡嗪(448mg,3mmol)和l-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪(CAS77602-92-7,2.9mmol)溶解在DMSO(0.4ml)中。然后，加入NaOH小球(lg，25mmol)。該反應(yīng)在微波照射下于150°C攪拌0.5小時(shí)。然后，力口入0.4mlNaOH(4M)和0.4mlDMSO，于150°C用微波加熱0.5小時(shí)以上。<|巴混合物溶解在AcOEt中，用H20和鹽水洗滌，用MgS04干燥并在真空下蒸發(fā)。該產(chǎn)物在不進(jìn)一步純化的情況下使用，獲得710mg所需最終化合物13-1(77%)。b)制備最終化合物10-1ClPS-TBDCH,CN13-110-把最終化合物13-1(31mg,0.1mmol)、2-氯乙基曱基硫(0.2mmol)和PS-TBD(100mg，0.3mmol)懸浮在CH3CN(2ml)中。該反應(yīng)用微波于120°C加熱20分鐘。將輸注過濾，并將濾液在真空下濃縮。所得相—產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得0.018g純化的最終化合物10-1(48%)。c)制備最終化合物11-1一NHO一13-1PS-TBDCH，CN11-1把最終化合物13-1(31mg,O.lmmol)、千基溴(0.2mmol)和PS-TBD(100mg,0.3mmol)懸浮在CH3CN(2ml)中。該反應(yīng)用微波于120°C加熱20分鐘。將樹脂過濾，并將濾液在真空下濃縮。將所得粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得0.035g純化的最終化合物11-1(85%)。d)制備最終化合物12-2把最終化合物13-1(31mg,0.1mmol)、2-氯-5-(氯甲基)噻吩(0.2mmol)和PS陽TBD(100mg,0.3mmol)懸浮在CH3CN(2ml)中。該反應(yīng)用微波于120。C加熱20分鐘。將樹脂過濾，并將濾液在真空下濃縮。所得粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得0.027g純化的最終化合物12-2(69%)。e)制備最終化合物7-3把最終化合物13-1(31mg,0.1mmol)、[[4-(氯曱基)苯基]甲基]氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(CAS:178053-18-4，0.2mmol)和PS-TBD(100mg,0.3mmol)懸浮在CH3CN(2ml)中。該反應(yīng)用樣i波于120。C加熱20分鐘。將樹脂過濾，并將濾液在真空下濃縮。所得粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得0.032g純化的最終化合物7-3(60%)。f)制備最終化合物7-149把最終化合物7-3(15mg，0.028mmol)溶解在DCM(3ml)和三氟乙酸(lml)的混合物內(nèi)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑在真空下濃縮，并將所得粗產(chǎn)物凍干，獲得最終化合物7-1(12mg，100%),為三氟乙酸鹽。g)制備最終化合物9-2把最終化合物13-1(31mg，0.1mmol)、P-溴苯乙醚(0.2mmol)、和PS-TBD(100mg,0.3mmol)懸浮在CH3CN(2ml)中。該反應(yīng)用微波于120°C加熱20分鐘。將樹脂過濾，并將濾液在真空下濃縮。所得粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得0.022g純化的最終化合物9-2(50%)。h)制備最終化合物8-1最終化合物13-1(31mg,0.1mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.2mmol)和PS-TBD(100mg,0.3mmol)懸浮在CH3CN(2ml)中。該反應(yīng)用微波于120。C加熱20分鐘。將樹脂過濾，并將濾液在真空下濃縮。所得粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得0.016g純化的最終化合物8-l(38%)。以下化合物是按照以上實(shí)施例、反應(yīng)方案和方法制備的。表1:Q2是式-NR1R2的部分的化合物(具有氨基-哌啶基-接頭)的列表k<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表2:Q"是式-Pir的部分的化合物(具有氨基-哌啶基-接頭)的列表<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表3:O2是式-OR的部分的化合物(具有氨基哌啶基-接頭)的列表<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表4:02是芳基-部分的化合物(具有氨基哌啶基-接頭)的列表<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表5:Q2是式-H的部分的化合物(具有氨基哌啶基-接頭)的列表。沒有顯示氫與乂2的連接，但是可以理解，02代表乂2部分的氫中的一個(gè)氫，或者直接連接在吡嗪基-部分上。表6:(^是式-Het的部分的化合物(具有氨基哌啶基-接頭)的列表.<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表7:02是式-NR'R"的部分的化合物(具有哌嗪基-接頭)的列表.<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表8:02是式-Pir的部分的化合物(具有哌嗪基-接頭)的列表.表9:02是式-OR的部分的化合物(具有哌嗪基-接頭)的列表.<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表10:Q2是式-SR的部分的化合物(具有哌嗪基-接頭)的列表.表11:02是芳基部分的化合物(具有哌嗪基-接頭)的列表.表12:C)2是式-Het的部分的化合物(具有哌嗪基-接頭)的列表.<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表13:q2是式-H的部分的化合物(哌嗪基-接頭)的列表。沒有顯示氫與x"々連接，但是可以理解，02代表xz部分的氫中的一個(gè)氫，或者直接連接在吡。秦基-部分上。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>c.藥理實(shí)施例概述用體外放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)式(I)化合物與OC2C-腎上腺素能受體之間的作用。通常，將與特定受體或者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有高度結(jié)合親和力的低濃度放射性配體與富含特定受體或者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的組織制品或者表達(dá)克隆的人受體的細(xì)胞制品在緩沖介質(zhì)中一起孵化。孵化期間，》文射性配體與受體或者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合。當(dāng)結(jié)合達(dá)到平衡時(shí)，將結(jié)合了放射性的受體與未結(jié)合放射性的受體分離，并計(jì)數(shù)受體或者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合的活性。以竟?fàn)幗Y(jié)合實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物與受體間的相互作用。將不同濃度的試驗(yàn)化合物加到包含受體或者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白制品和放射性配體的孵化混合物中。試-瞼化合物抑制放射性配體的結(jié)合的親和力與其濃度成正比。用于hct2A和hot2C受體結(jié)合的放射性配體是^H]-蘿芙素(raulwolscine)。實(shí)施例C.l:O^-腎上腺素能受體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)與質(zhì)膜的制備.將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人腎上腺素-ot2A和oc2C受體cDNA的CHO細(xì)胞培養(yǎng)于Dulbecco'sModifiedEagle'sMedium(DMEM)/Ham'sF12營養(yǎng)混合物(比例1:1)(Gibco，Gent-Belgium)中，其中補(bǔ)充有10%加熱滅活的胎牛血清(LifeTechnologies,Merelbeke-Belgium)和抗生素(lOOIU/ml青霉素G、100|ug/ml石危酸鏈霉素、110pg/ml丙酮酸和100|ug/mlL-谷胺酰胺)。收集前一天，用5mM丁酸鈉誘導(dǎo)細(xì)月包。達(dá)80~90%融合后，將細(xì)月包取出加到不含Ca"和Mg"的磷酸鹽緩沖鹽水中，以1500xg離心10分鐘收集細(xì)胞。使用Ultraturrax勻化器在Tris-HCI50mM中勻化細(xì)胞并以23,500xg離心10分鐘。通過再懸浮和再勻化將沉淀洗滌一次，并將最終的沉淀物再懸浮于Tris-HCI中，分為1ml等份并貯存于-70。C。007-腎上腺素能受體亞型的結(jié)合實(shí)驗(yàn)使細(xì)胞膜制品融化并在勻化于孵化緩沖液(甘氨酰甘氨酸25mM，pH8.0)。在500)al總體積中，將2-10pg蛋白與包含或者不包含竟?fàn)巹┑腫3H]蘿芙素(raulwolscine)(NET-722)(NewEnglandNuclear,USA)(1nM終濃度)一起孵化于25"C60分鐘，然后快速濾過^吏用Filtermate196捕獲器的GF/B過濾器(Packard,Menden,CT)。濾器用水冷的洗滌緩沖液(Tris-HCI50mM,pH7.4)充分洗滌。在Topcount(Packard,Meriden,CT)中通過閃爍計(jì)數(shù)法測定濾器結(jié)合的放射性，結(jié)果以計(jì)數(shù)/每分鐘(cpm)表示。在1^M羥曱唑啉的存在下，測定與hoc2A受體的非特異性結(jié)合，在1螺沙群的存在下，測定與hoc2c受體的非特異性結(jié)合。實(shí)施例C2:5HT-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合實(shí)驗(yàn)4吏人血小才反月莫(OceanixBiosciencesCorporation,Hanover,MD,USA)融化，用緩沖液(Tris-HCl50mM,120mMNaCI和5mMKCl)稀釋并Ultraturrax勻化器快速勻化(至多3秒)。在250pi總體積中，將50-100|ug蛋白與包含或者不包含竟?fàn)巹┑内郒]帕羅西汀(NET-869)(NewEnglandNuclear,USA)(0.5nM終濃度)一起于25。C孵化60分鐘。將孵化混合物快速濾過預(yù)先用0.1%聚乙二胺潤濕的、使用Filtermate196捕獲器的GF/B過濾器(Packard，Meriden,CT)，使孵化終止。濾器用水冷的洗滌緩沖液(Tris-HCI50mM,pH7.4)充分洗滌并在Topcount(Packard,Meriden，CT)中通過閃爍計(jì)數(shù)法測定濾器結(jié)合的放射性。數(shù)據(jù)以計(jì)數(shù)/每分鐘(cpm)表示。使用丙咪溱(l)aM終濃度)測定非特異性結(jié)合。數(shù)據(jù)分析與結(jié)果由化合物存在下測定的數(shù)據(jù)計(jì)算總結(jié)合的百分?jǐn)?shù)。自動(dòng)生成繪制總結(jié)合的百分?jǐn)?shù)與對(duì)試驗(yàn)化合物濃度的對(duì)數(shù)值的抑制曲線并使用非線性回歸法擬合S型抑制曲線。由每條曲線得到試驗(yàn)化合物的pICso值。在10—6M和10-9M的試驗(yàn)濃度下，式(I)的所有化合物都至少在hoc2C位點(diǎn)(但通常也在ha2A-位點(diǎn))以濃度依賴方式產(chǎn)生高于50%(pICso)的抑制作用。有些化合物也顯示中度的5-HTT活性。選擇的眾多化合物覆蓋了式(I)化合物的各種實(shí)施方案，表14中給出了體外研究的結(jié)果。表14.本發(fā)明化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>和適量聚乙二醇至50L,得到包含10mg/mla丄的口服滴劑溶液。將所得溶液填充到適合的容器中。實(shí)施例D.2:口服溶液劑將9克4-羥基苯曱酸甲酯和1克4-輕基苯甲酸丙酯溶于4L煮沸的純水中。將3L該溶液首先溶解10克2,3-二羥基丁二酸，然后溶解20克a丄。將后者的溶液與剩余部分的前者的溶液合并并往其中加入12L1,2,3-丙三醇和3L70%的山梨糖醇溶液。40克糖精鈉溶于0.5L水并加入2ml覆盆子和2ml醋栗香精。將后者的溶液與前者的溶液合并，加入適量水至20L,得到每茶匙(5ml)包含5mg活性成分的口服溶液。實(shí)施例D.3:膜包衣片劑片芯的制備將100克a丄、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合后，加入5克十二烷基石克酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮在約200ml水中的溶液潤濕。將該潤濕的4分末組合物過篩，干燥并再過篩。然后，加入100克微晶纖維素和15克氬化植物油。將該混合物充分混合后，壓制成片，得到10,000片，每片含10mg活性成分。包衣往10克曱基纖維素在75ml變性乙醇的溶液中加入5克乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml1,2,3-丙三醇。使10克聚乙二醇融化并溶于75ml二氯曱烷。將后者的溶液加到前者的溶液中，隨后加入2.5克八癸酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃色混懸液并使其勻化。在包衣容器中將片芯用如此獲得的混合物包衣。實(shí)施例D.4:注射溶液劑1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5L沸騰的注射用水中。冷卻至約5(TC后，在攪拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克a丄。使該溶液冷卻到室溫并補(bǔ)加注射用水適量至1L,得到包含4mg/mla丄的溶液。該溶液經(jīng)過濾滅菌并填充到無菌容器中。E.物理化學(xué)數(shù)據(jù)一般方法HPLC梯度通過來自AgilentTechnologies的HP1100提供，其包括帶脫氣裝置的泵(四極泵或二極泵)、自動(dòng)取樣器、柱爐和二極管陣列才會(huì)測器(DAD)和下面各個(gè)方法中詳細(xì)說明的柱。從柱流出的液流被分裂進(jìn)入MS檢測器。MS檢測器與電噴離子化源一起配置。使用氮?dú)庾鳛閲婌F氣體。源溫度維持在14(TC。使用MassLynx-Openlynx軟件獲得數(shù)據(jù)。E.lIXMS-方法1除通用方法外反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5ium,4.6x30mm)進(jìn)行，其流速為lml/分鐘，在40°C。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(0.5g/L乙酸銨溶液)、100/oB(乙腈)、10。/oC(甲醇)達(dá)到50y。B和50。/oC,6.5分鐘時(shí)達(dá)到100%B,保持直至7.0分鐘，并在7.6分鐘平衡至初始條件直至9.0分鐘。注射體積為5pl。高分辨質(zhì)鐠(TimeofFlight,TOF)通過例如使用0.3秒的保留時(shí)間在0.5秒內(nèi)由100-750的掃描獲得。陽離子化模式的毛細(xì)管針電壓為2.5kV，陰離子化模式的毛細(xì)管針電壓為2.9kV。陽離子化和陰離子化模式的圓錐體電壓都為20V。使用亮氨酸-腦啡肽作為同步質(zhì)譜校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。E.2LCMS方法2除通用方法外反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5)um,4.6x30mm)進(jìn)行，其流速為lml/分鐘，在40°C。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(0.5g/L乙酸銨溶液)、100/oB(乙腈)、10%<3(曱醇)達(dá)到50%B和50%C,6.5分鐘時(shí)達(dá)到100%B,保持直至7.0分鐘，并在7.6分鐘平tf至初始條件直至9.0分鐘。注射體積為5|ul。高分辨質(zhì)謙(TimeofFlight,TOF)通過陽離子化模式使用0.1秒的保留時(shí)間在0.5秒內(nèi)由100-750的掃描獲得。毛細(xì)管針電壓為2.5kV,圓錐體電壓為20V。使用亮氨酸-腦啡肽作為同步質(zhì)鐠校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。E.3LCMS—方法3除通用方法外反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5|um，4.6x30mm)進(jìn)行，其流速為lml/分鐘，在40。C。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(0.5g/L乙酸銨溶液)、10。/。B(乙腈)、10。/oC(甲醇)達(dá)到50%B和50%C，6.5分鐘時(shí)達(dá)到100%B,保持直至7.0分鐘，并在7.6分鐘平衡至初始條件直至9.0分鐘。注射體積為5)iil。高分辨質(zhì)語(TimeofFlight,TOF)通過例如使用1.0秒的保留時(shí)間在1.0秒內(nèi)由100-750的掃描獲得。陽離子化模式的毛細(xì)管針電壓為2.5kV,陰離子化模式的毛細(xì)管針電壓為2.9kV。陽離子化和陰離子化模式的圓錐體電壓都為20V。使用亮氨酸-腦啡肽作為同步質(zhì)語校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。E.4LCMS—方法4除通用方法外反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5)um,4.6x30mm)進(jìn)行，其流速為lml/分鐘，在40°C。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(0.5g/L乙酸銨溶液)、100/oB(乙腈)、10yoC(曱醇)達(dá)到50%B和50%C，6.5分鐘時(shí)達(dá)到100%B,保持直至7.0分鐘，并在7.6分鐘平衡至初始條件直至9.0分鐘。注射體積為5pl。低分辨質(zhì)譜(ZQ檢測器；四極)通過陽離子化模式使用0.3秒的保留時(shí)間在1.0秒內(nèi)由100~1000的掃描獲得。毛細(xì)管針電壓為3kV,陽離子化模式的圓錐體電壓為20V和50V，陰離子化才莫式的圓錐體電壓為20V。E.5LCMS—方法5除通用方法外反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5|um，4.6x30mm)進(jìn)行，其流速為1ml/分。梯度洗脫的條件是6.0分鐘內(nèi)由80%A(lg/L乙酸4妄溶液)、10。/oB(乙腈)、10。/oC(曱醇)達(dá)到50。/。B和50%C，6.5分鐘時(shí)達(dá)到100%B,保持直至7.0分鐘，并在7.6分鐘平衡至初始條件直至9.0分鐘。注射體積為5pl。低分辨質(zhì)語(ZQ檢測器；四才及)通過^f吏用0.3秒的保留時(shí)間在1.0秒內(nèi)由100~1000的掃描獲得。毛細(xì)管針電壓為3kV。陽離子化才莫式的圓錐體電壓為20V和50V,陰離子化模式的該電壓為20V。E.6LCMS-方法6除通用方法外使用與方法5相同的方法，但注射體積為10iaL。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>權(quán)利要求1.通式(I)的化合物其可藥用酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中Y是式(II)的二價(jià)基團(tuán)其中A是氮或碳原子；m是0、1或2的整數(shù)；并且Z是共價(jià)鍵或N-R4；其中R4選自氫；(C1-3)烷基和苯基羧基(C1-3)烷基；R5選自氫和鹵素；R7選自氫；(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；甲酰基；乙?；涣u基；氨基；三氟甲基；一-和二((C1-3)烷基)氨基；一-和二((C1-3)烷基羰基)氨基；羧基；嗎啉基；和巰基；并且r是等于0、1、2、3、4或5的整數(shù)；X1、X2各自獨(dú)立地是鍵，飽和或不飽和(C1-8)-烴基，其中一個(gè)或多個(gè)二價(jià)-CH2-單元可以任選被分別的苯基-單元替代；并且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被選自以下的基團(tuán)替代氧代基；(C1-3)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；甲?；?；羥基；氨基；三氟甲基；一-和二((C1-3)烷基)氨基；羧基；和巰基；Q1、Q2各自獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)氫；-NR1R2；Pir；-OR3a；SR3b；SO2R3c；芳基；和Het；其中兩個(gè)基團(tuán)-OR3a可以一起形成二價(jià)基團(tuán)-O-(CH2)s-O-，其中s是等于1、2或3的整數(shù)；P、q各自獨(dú)立地是等于1或2的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)氫；烷基；烯基；炔基；芳基；芳基烷基；二芳基烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烯基羰基；烷氧基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；烷基磺?；环蓟酋；环蓟榛酋；环蓟┗酋；籋et-磺?；环蓟驶?；芳基氧基烷基；芳基烷基羰基；Het；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb；羰基-NRaRb；羰基烷基-NRaRb；烷基羰基-NRaRb；和烷基羰基烷基-NRaRb；其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NRcRd，其中Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基；Pir是含有至少一個(gè)N的基團(tuán)，所述基團(tuán)通過N與X-基團(tuán)連接，所述基團(tuán)選自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；氮雜基；二氮雜基；嗎啉基；硫代嗎啉基；吲哚基；異吲哚基；二氫吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基；和1，2，3，4-四氫-異喹啉基；其中每一個(gè)Pir-基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基；鹵素；氧代基；(C1-3)烷基；(C1-3)烯基(C1-3)烷氧基羰基；Het-羰基；(C1-3)烷基氨基；三氟甲基；苯基(C0-3)烷基；嘧啶基；吡咯烷基；和吡啶基氧基；R3a、R3b、R3c各自獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)氫；烷基；三鹵代烷基；芳基；芳基烷基；烷氧基烷基；Het；和Het-烷基；Het是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；吡嗪基；三嗪基；氮雜基；二氮雜基；嗎啉基；硫代嗎啉基；吲哚基；異吲哚基；二氫吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基；1，2，3，4-四氫-異喹啉基；呋喃基；四氫吡喃基；噻吩基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；噻二唑基；異噻唑基；二氧雜環(huán)戊烯基；二噻烷基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；噁二唑基；喹啉基；異喹啉基；喹喔啉基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并異噻唑基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并哌啶基；苯并嗎啉基；色烯基；和咪唑并[1，2-a]吡啶基；其中每一個(gè)Het-基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素；氧代基；(C1-3)烷基；任選被(C1-3)烷氧基取代的苯基；(C1-3)烷基羰基；(C1-3)烯基硫基；咪唑基-(C1-3)烷基；芳基(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基羰基；芳基是各自任選被1、2或3個(gè)取代基取代的萘基或苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自氧代基；(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；甲?；?；乙酰基；羥基；氨基；三氟甲基；一-和二((C1-3)烷基)氨基；一-和二((C1-3)烷基羰基)氨基；羧基；嗎啉基；和巰基；烷基是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是與具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每一個(gè)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氧代基；(C1-3)烷氧基；鹵素；氰基；硝基；甲?；涣u基；氨基；羧基；和巰基；烯基是還具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的上文定義的烷基；炔基是還具有一個(gè)或多個(gè)三鍵的上文定義的烷基；芳基烷基是還具有一個(gè)被苯基替代的CH3基團(tuán)的上文定義的烷基；并且二芳基烷基是還具有兩個(gè)被苯基替代的CH3基團(tuán)的上文定義的烷基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中Y是式(II)的二價(jià)基團(tuán)，其中A是氮原子或碳原子；m是等于0的整數(shù)，并且Z是共價(jià)鍵或NH2。3.權(quán)利要求2的化合物，其特征在于Y是式(n-a)或(II-b)的二價(jià)基團(tuán)4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于R4是氫。5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于R5是氬。6.權(quán)利要求1_5中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于R7是氬或卣素，并且r是等于0或1的整數(shù)。7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于X1是鍵且Q'是氬，并且XZ是鍵或(Q.8)-烴基，更優(yōu)選(d—6)-烴基，甚至更優(yōu)選(d—5)-烴基，最優(yōu)選(d—4)-烴基。8.權(quán)利要求7的化合物，其特征在于在X"中，烴基乂2的一個(gè)二價(jià)-CH2-單元被二價(jià)苯基-單元替代；或者烴基乂2的兩個(gè)氫原子被氧代基替代。9.權(quán)利要求1_8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于X1和X2各自獨(dú)立地選自共價(jià)鍵和任一如下定義的基團(tuán)-CH2-(aa)-CH2CH2-(ab)-CH2CH2CH2--CH2CH(CH-)2-CH2CH=CH--CH2C-CCH2--C(=0)CH2--C(=0)CH2CH2CH2CH2-CH2C(=0)CH2--CH2C(=〇)C(CH3)2CH2(ac)(af)(ag)(ai)(al)(am)(ap)(aq)(as)、f(be)(bh)10.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于X1是鍵，p-l且(^是氫，并且q爿且Q2選自氳；-NWR2;Pir;-OR3a;SR3b;芳基；和Het。11.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于W和I^各自獨(dú)立地是選自以下的基團(tuán)氫；烷基；炔基；芳基；芳基烷基；二芳基烷基；烷氧基羰基；Het;Het-烷基；和烷基-NlTRb;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是烷基。12.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于Pir是含有至少一個(gè)N的基團(tuán)，所述基團(tuán)通過N與X、戈XZ連接，所述基團(tuán)選自哌啶基；哌嗪基；嗎啉基；異吲哚基；和苯并咪唑基；其中每一個(gè)Pir-基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氧代基；(Cw)烷基；三氟曱基；苯基(Co.3)烷基；和吡咯烷基。13.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于R3a、R3b、R"各自獨(dú)立地選自氫；烷基；芳基；和芳基烷基。14.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于Het是選自以下的雜環(huán)基吡咯烷基；哌啶基；吡啶基；呋喃基；四氬吡喃基；p塞吩基；噻唑基；嚼、二唑基；和喹啉基；其中每一個(gè)Het-基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代卣素；(Cw)烷基；任選被(Cw)烷氧基取代的苯基；和(Cw)烷氧基羰基。15.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于芳基是各自任選被卣素取代的萘基或苯基。16.權(quán)利要求l的化合物，其特征在于Y是式(II-a)或(II-b)的二價(jià)基團(tuán)其中W是氫；R5是氫；f是氫或卣素，并且r是等于0或1的整數(shù)；X1、X2各自獨(dú)立地是鍵、飽和或不飽和(d—8)-烴基，其中一個(gè)或多個(gè)二價(jià)-CH2-單元可以任選被各自的二價(jià)苯基-單元替代；并且一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氧代基替代；Q1、Q2各自獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)氫；-NR^R2;Pir;-OR3a;SR3b;芳基；和Het;P、q各自獨(dú)立地是等于1或2的整數(shù)；W和R2各自獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)氬；烷基；炔基；芳基；芳基烷基；二芳基烷基；烷氧基羰基；Het;Het-烷基；和烷基-NlTRb;其中『和Rb各自獨(dú)立地是烷基；Pir是含有至少一個(gè)N的基團(tuán)，所述基團(tuán)通過N與基團(tuán)Xi或乂2連接，所述基團(tuán)選自哌啶基；哌溱基；嗎啉基；異吲哚基；和苯并咪唑基；其中每一個(gè)Pir-基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氧代基；(Cw)烷基；三氟甲基；苯基(Cw)烷基；和吡咯烷基；R3a、R3b、R"各自獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)氫；烷基；芳基；Het是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基；哌啶基；咪唑基；吡啶基；嗎啉基；呋喃基；噻吩基；異P惡唑基；噻唑基；四氪呋喃基；四氬吡喃基；喹啉基；苯并嗎啉基；其中每一個(gè)Het-和芳基烷基;基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代卣素；(Cw)烷基；任選被(d.3)烷氧基取代的苯基；和(Cw)烷氧基羰基；芳基是各自任選被面素取代的萘基或苯基；烷基是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是與具有l(wèi)-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每一個(gè)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代(Cw)烷氧基；羥基^和巰基j烯基是還具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的上文定義的烷基；炔基是還具有一個(gè)或多個(gè)三鍵的上文定義的烷基；并且芳基烷基是還具有一個(gè)被苯基替代的CH3基團(tuán)的上文定義的烷基；并且二芳基烷基是還具有兩個(gè)被苯基替代的CH3基團(tuán)的上文定義的烷基。17.用作藥物的權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物。18.藥物組合物，其包含可藥用載體或稀釋劑和作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物。19.權(quán)利要求18的藥物組合物，特征在于其還包含一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥的其他化合物。20.權(quán)利要求18和19中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，特征在于所述藥物組合物是采用適合口服給藥的形式。21.制備權(quán)利要求18-20中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物的方法，其特征在于將可藥用載體與治療有效量的權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物充分混合。22.制備權(quán)利要求18-20中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物的方法，其特征在于將可藥用載體與治療有效量的權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物和一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥的其他化合物充分混合。23.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療其中Ct2-腎上腺素能受體的拮抗作用、尤其是Ct2C-腎上腺素能受體的拮抗作用具有治療價(jià)值的疾病的藥物中的應(yīng)用》24.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心境障礙、焦慮、與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的緊張相關(guān)病癥、i人知性病癥、人一各障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海默型癡呆、慢性疼痛、神經(jīng)變性疾病、成癮癥、心境障礙和性功能障礙。25.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物與一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥的其他化合物聯(lián)合在制備用于預(yù)防或治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心境障礙、焦慮、與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的緊張相關(guān)病癥、認(rèn)知性病癥、人才各障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海默型癡呆、慢性疼痛、神經(jīng)變性疾病、成癮癥、心境障礙和性功能障礙。全文摘要本發(fā)明涉及具有選擇性α_2C-腎上腺素能受體拮抗劑活性的通式(I)的取代的吡嗪酮衍生物，其可藥用鹽酸或堿加成鹽、將立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中變量定義于權(quán)利要求1。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的制備、包含本發(fā)明化合物的組合物及其作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和/或治療以下下疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心境障礙、焦慮、與抑郁癥和/或焦慮有關(guān)的緊張相關(guān)病癥、認(rèn)知性病癥、人格障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海默型癡呆、慢性疼痛、神經(jīng)變性疾病、成癮癥、心境障礙和性功能障礙。文檔編號(hào)C07D241/18GK101448795SQ200780018666公開日2009年6月3日申請(qǐng)日期2007年5月21日優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日發(fā)明者F·德爾加多-吉梅尼茨,J·A·維加拉米羅,J·I·安德烈斯-吉爾,J·奧亞扎巴爾桑塔馬里納,J·帕斯托-弗南德茨,M·J·阿爾卡扎-瓦卡,M·L·利納雷斯德拉莫雷納,S·馬蒂內(nèi)茨岡扎萊茨,W·H·I·M·德林肯伯格申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司