專利名稱：：氨基糖苷類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的氨基糖苷類化合物及其鹽，這些化合物的制備方法，含有這些化合物或其鹽作為必需的活性成分的藥物組合物，以及這些化合物或其鹽在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2、
背景技術(shù)：
自1944年發(fā)現(xiàn)鏈霉素(streptomycin)、1949年發(fā)現(xiàn)新霉素(neomycin)以來，經(jīng)過半個多世紀(jì)的時間，己發(fā)現(xiàn)或半合成了一系列可以用于臨床的氨基糖苷類抗生素。氨基糖苷類抗生素的發(fā)展大致經(jīng)歷了以下階段鏈霉素-新霉素時期，卡那霉素時期，慶大霉素(妥布霉素、西索米星、小諾霉素)時期，半合成的氨基糖苷類抗生素衍生物時期(奈替米星、阿貝卡星、異帕米星等)。近年來，氨基糖苷類抗生素雖然發(fā)展不如p-內(nèi)酰胺類快，但仍為治療革蘭陰性菌感染和結(jié)核病不可缺少的藥物。由于早期上市的天然來源的氨基糖苷類抗生素例如鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等，有嚴(yán)重的耳毒性和腎毒性，并且容易產(chǎn)生耐藥性。為降低此類藥物的耳毒性和腎毒性，并降低其耐藥性的發(fā)生率，研究開發(fā)了一些半合成品，例如阿米卡星、地貝卡星、阿貝卡星、異帕米星、奈替米星、依替米星等。這些半合成衍生物的出現(xiàn)克服和部分克服了臨床上出現(xiàn)的細(xì)菌耐藥性和耳、腎毒副作用。高效、低毒、對耐藥菌有效的新的衍生物的出現(xiàn)，在臨床上發(fā)揮了重要作用，同時，也為氨基糖苷類抗生素的發(fā)展開辟了一條有效的途徑。3、
發(fā)明內(nèi)容由于氨基糖苷類抗生素問世以來，一直是臨床上重要的抗感染藥物，為臨床上治療革蘭陰性菌感染不可缺少的藥物，療效確切，價格低廉。現(xiàn)在以至將來此類藥物仍然為臨床必須藥品，仍將會在我國廣泛應(yīng)用。但是，此類藥物使用后極易產(chǎn)生耐藥菌，同時本身又具有耳毒性、腎毒性等不良反應(yīng)，給臨床用藥帶來極大的不便，為了解決這些問題，我們的藥物研究人員進行了許多有益的探索，尋找高效低毒、抗耐藥菌的氨基糖苷類抗生素新的衍生物。我們研究合成了一些新的氨基糖苷類化合物，驚奇的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明新的化合物與現(xiàn)有的氨基糖苷類抗生素相比，具有抗菌譜廣、抗菌活性高，尤其是對耐藥菌具有較高的抗菌活性，同時具有氨基糖苷類共有的穩(wěn)定的理化性質(zhì)和較高的水溶性，具有較高的臨床使用價值。本發(fā)明要求保護l-N-Z"氨基糖苷類化合物及其鹽，選自l-N-Z-慶大霉素A、l-N-Z-慶大霉素B、l-N-Z-慶大霉素B卜l-N-Z-慶大霉素d、1-N-Z-慶大霉素Cu、l-N-Z-慶大霉素C2、l-N-Z-慶大霉素C2a、l-N-Z-慶大霉素C2b(即l-N-Z-小諾霉素)、l-N-Z-慶大霉素X、l-N-Z-3'，4'-雙脫氧慶大霉素B、l-N-Z-卡那霉素A、l-N-Z-卡那霉素B、l-N-Z-卡那霉素C、l-N-Z-3'，4'-雙脫氧卡那霉素B(即l-N-Z-地貝卡星)、l-N-Z-妥布霉素、l-N-Z-西索米星、l-N-Z-紫蘇霉素，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中，Z為取代或未被取代的一COCH2NHC(CH3)3或一COCH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2，所述的取代基選自一NH2、—OH、F、Cl、Br、I。優(yōu)選的化合物選自l-N-Z-慶大霉素A、l-N-Z-慶大霉素B、l-N-Z-慶大霉素Bi、l-N-Z-慶大霉素d、l-N-Z-慶大霉素da、l-N-Z-慶大霉素C2、l-N-Z-慶大霉素C2a、l-N-Z-慶大霉素C2b(即l-N-Z-小諾霉素)、l-N-Z-慶大霉素X、l-N-Z-3',4'-雙脫氧慶大霉素B、l-N-Z-卡那霉素A、l-N-Z-卡那霉素B、l-N-Z-卡那霉素C、l-N-Z-3'，4'-雙脫氧卡那霉素B(即l-N-Z-地貝卡星)、l-N-Z-妥布霉素、l-N-Z-西索米星、l-N-Z-紫蘇霉素，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中，Z為一COCH2NHC(CH3)3或—COCH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2。進一步優(yōu)選的化合物選自l-N-Z-慶大霉素A、l-N-Z-慶大霉素B、l-N-Z-慶大霉素B,、l-N-Z-慶大霉素d、l-N-Z-慶大霉素C,a、l-N-Z-慶大霉素C2、l-N-Z-慶大霉素C2a、l-N-Z-慶大霉素C2b(即l-N-Z-小諾霉素)、l-N-Z-慶大霉素X、l-N-Z-3',4'-雙脫氧慶大霉素B、l-N-Z-卡那霉素A、l-N-Z-卡那霉素B、l-N-Z-卡那霉素C、l-N-Z-3',4'-雙脫氧卡那霉素B(即l-N-Z-地貝卡星)、l-N-Z-妥布霉素、l-N-Z-西索米星、l-N-Z-紫蘇霉素；其中，Z為一COCH2NHC(CH3)3。更進一步優(yōu)選的化合物為l-N-Z-慶大霉素B、l-N-Z-慶大霉素d、l-N-Z-慶大霉素da、l-N-Z-慶大霉素C2、1-N-Z-慶大霉素C2b(即l-N-Z-小諾霉素)、l-N-Z-3',4'-雙脫氧慶大霉素B、l-N-Z-卡那霉素B、l-N-Z-3'，4'-雙脫氧卡那霉素B(即l-N-Z-地貝卡星)、l-N-Z-妥布霉素、l-N-Z-西索米星、l-N-Z-紫蘇霉素；其中，Z為—COCH2NHC(CH3)3。最優(yōu)選的化合物為l-N-Z-慶大霉素B、l-N-Z-慶大霉素Cla、l-N-Z-慶大霉素C2b(即l-N-Z-小諾霉素)、l-N-Z-3'，4'-雙脫氧卡那霉素B(即l-N-Z-地貝卡星)；其中，Z為一COCH2NHC(CH3)3。艮P:l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素B(以下簡稱化合物A)，結(jié)構(gòu)式如下所示OHl-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素da(以下簡稱化合物B),結(jié)構(gòu)式如下所示:OHl-N-叔丁氨基乙酰基-慶大霉素C2b，即l-N-叔丁氨基乙?；?小諾霉素(以下簡稱化合物C)，結(jié)構(gòu)式如下所示OHl-N-叔丁氨基乙酰基-3'，4'-雙脫氧卡那霉素B，即l-N-叔丁氨基乙?；?地貝卡星(以下簡稱化合物D)，結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>為了提高水溶性或穩(wěn)定性等，以適應(yīng)貯存、制劑制造或臨床用藥的需要，上述化合物還可以成鹽，包括硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳糖酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、重酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、醋酸鹽。經(jīng)本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明上述化合物的硫酸鹽具有很好的水溶性和穩(wěn)定性。最優(yōu)選化合物的硫酸鹽分別為-l-N-叔丁氨基乙酰基-慶大霉素B硫酸鹽(以下簡稱化合物A硫酸鹽)，結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素Cu硫酸鹽(以下簡稱化合物B硫酸鹽)，結(jié)構(gòu)式如下所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素C2b硫酸鹽，即l-N-叔丁氨基乙?；?小諾霉素硫酸鹽(以下簡稱化合物C硫酸鹽)，結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>l-N-叔丁氨基乙?；?3',4'-雙脫氧卡那霉素B硫酸鹽，即l-N-叔丁氨基乙?；?地貝卡星硫酸鹽(以下簡稱化合物D硫酸鹽)，結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本發(fā)明化合物可以通過下列工藝制備，但不僅限于下列工藝步驟l:Z-OH活性酯的制備在干燥的三口瓶中，加入無水乙腈，攪拌下加入Z-OH，攪拌溶解后，加入l-羥基苯并三氮唑(HOBT)，用水浴升溫至合適溫度，攪拌反應(yīng)，然后降至室溫，分批加入二環(huán)己基碳酰亞胺，室溫攪拌反應(yīng)，將反應(yīng)液降至0'C下，靜置后過濾，濾液備用。步驟2:硅垸化氨基糖苷類抗生素的制備于裝有帶干燥管的回流冷凝管、攪拌裝置的干燥三口反應(yīng)瓶中，加入乙腈、乙二醇二甲醚，攪拌下加入氨基糖苷類抗生素、六甲基二硅胺垸、三甲基氯硅垸，然后升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢，過濾，濾液減壓至干，然后再用乙腈溶解，冷藏放置備用。步驟3:本發(fā)明化合物的制備冰浴下于干燥的三口瓶中，加入上步制備好的硅垸化氨基糖苷類抗生素的乙腈液，然后緩慢滴加活性酯乙腈溶液，攪拌反應(yīng)，升至室溫，用水稀釋，然后用稀鹽酸緩慢調(diào)節(jié)pH，攪拌反應(yīng)，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，剩余物用無水乙醇重結(jié)晶，得本發(fā)明化合物。步驟4:本發(fā)明化合物硫酸鹽制備將本發(fā)明化合物溶解于無水乙醇中，冰浴下用2N硫酸緩慢調(diào)節(jié)pH，析出大量白色固體，過濾，固體用乙醇重結(jié)晶，得本發(fā)明化合物硫酸鹽。上述方法中，Z-OH中Z的含義同上所述；氨基糖苷類抗生素包括慶大霉素A、慶大霉素B、慶大霉素Bb慶大霉素d、慶大霉素da、慶大霉素C2、慶大霉素C2a、慶大霉素C2b(即小諾霉素)、慶大霉素X、3'，4'-雙脫氧慶大霉素B、卡那霉素A、卡那霉素B、卡那霉素C、3'，4'-雙脫氧卡那霉素B(即地貝卡星)、妥布霉素、西索米星、紫蘇霉素等。本發(fā)明進一步要求保護上述化合物及其鹽在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物及其鹽具有抗菌譜廣，抗菌活性強，對耐藥菌也有較高抗菌活性的優(yōu)點。藥理實驗表明，本發(fā)明化合物及其鹽對各種需氧革蘭陰性桿菌包括大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙雷菌屬和摩根菌屬均有高度抗菌活性，對不動桿菌屬、銅綠假單胞菌和嗜血桿菌屬有較強的抗菌作用；對需氧革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、釀膿鏈球菌也有較強的抗菌活性。本發(fā)明化合物及其鹽在低濃度時即對耐慶大霉素的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌有顯著的抗菌活性，優(yōu)于已上市氨基糖苷類抗生素。本發(fā)明化合物及其鹽具有顯著的體內(nèi)抗菌活性，對小鼠體內(nèi)感染大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌均具有顯著的保護作用。本發(fā)明化合物及其鹽的毒性較低，臨床用藥較為安全。本發(fā)明還進一步要求保護包括上述化合物及其鹽作為必需的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型；可以腸胃外、口服等方式施用于需要這種治療的患者，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。上述藥物組合物中含有生理有效量的本發(fā)明的任一化合物或其鹽(以本發(fā)明化合物計)0.015g，例如可以是10mg、20mg、25mg、30mg、衡g、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、O.lg、0.125g、0.15g、0.175g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.75g、0.8g、0.9g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g等。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等;常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明化合物及其鹽與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(1)提供了具有廣譜抗菌尤其是耐藥菌活性的新氨基糖苷類化合物及其鹽，例如1-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素B、l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素da、l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素C2b、l-N-叔丁氨基乙?；?3'，4'-雙脫氧卡那霉素B及其硫酸鹽，為臨床用藥提供了新的抗生素品種。(2)藥理實驗表明，本發(fā)明化合物及其鹽具有廣譜高效抗菌活性，對各種需氧革蘭陰性桿菌包括大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙雷菌屬和摩根菌屬均有高度抗菌活性，對不動桿菌屬、銅綠假單胞菌和嗜血桿菌屬有較強的抗菌作用；對需氧革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、釀膿鏈球菌也有較強的抗菌活性。(3)藥理實驗表明，本發(fā)明化合物及其鹽對耐藥菌也有較強的抗菌活性，在低濃度時即對耐慶大霉素的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌有顯著的抗菌活性，優(yōu)于已上市氨基糖苷類抗生素。(4)藥理實驗表明，本發(fā)明化合物及其鹽具有顯著的體內(nèi)抗菌活性，對小鼠體內(nèi)感染大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌均具有顯著的保護作用。(5)藥理實驗表明，本發(fā)明化合物及其鹽的急性毒性較低，臨床用藥較為安全。(6)本發(fā)明化合物及其鹽具有廣譜強效抗菌活性，對耐藥菌也有很高的抗菌活性，并且毒性較低，具有很好的臨床應(yīng)用價值。以下通過實驗例來進一步闡述本發(fā)明的新的氨基糖苷類化合物的有益效果，這些實驗例包括本發(fā)明化合物的藥效學(xué)試驗、毒理學(xué)試驗。本發(fā)明化合物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明化合物僅具有下列有益效果。以下實驗例中用化合物A硫酸鹽代替l-N-叔丁氨基乙酰基-慶大霉素B硫酸鹽,化合物B硫酸鹽代替l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素Cu硫酸鹽，化合物C硫酸鹽代替l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素C2b硫酸鹽，化合物D硫酸鹽代替l-N-叔丁氨基乙?；?3'，4'-雙脫氧卡那霉素B硫酸鹽。實驗例l:本發(fā)明化合物的體外抗菌活性供試品本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽，均為自制；硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸異帕米星，均為市購。供試菌株(1)實驗菌株1274株臨床分離致病菌，革蘭陰性菌包括大腸埃希菌125株、肺炎克雷伯菌112株、銅綠假單胞菌97株、痢疾志賀氏菌82株、陰溝腸桿菌78株、產(chǎn)氣腸桿菌78株、奇異變形桿菌76株、費氏檸檬酸桿菌39株、差異檸檬酸桿菌39株、粘質(zhì)沙雷菌38株、摩氏摩根菌38株、乙酸鈣不動桿菌37株、流感嗜血桿菌36株、副流感嗜血桿菌32株；革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌123株、表皮葡萄球菌83株、肺炎鏈球菌72株、草綠色鏈球菌45株、釀膿鏈球菌44株。(2)標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌株選用大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25923。培養(yǎng)基MH(Mueller-HintonBroth)肉湯培養(yǎng)基、腦心浸液(brainheartinfusion)培養(yǎng)基、MH瓊脂培養(yǎng)基、營養(yǎng)肉湯均為市購。HTM培養(yǎng)基(HaemophilusTestMedium)按照NCCLS規(guī)定方法配制，即在MH瓊脂培養(yǎng)基基礎(chǔ)上，加入15pg/ml輔酶I、15|iig/ml牛血紅素和5mg/ml酵母粉，pH7.4。血培養(yǎng)基為在MH肉湯培養(yǎng)基中加入5。/o脫纖維兔血制成，用于鏈球菌的藥敏實驗。實驗方法最低抑菌濃度(MIC)的測定參照NCCLS標(biāo)準(zhǔn)，采用平皿二倍稀釋法和Denley多點接種器進行藥敏實驗。實驗菌培養(yǎng)增菌。藥物用MH肉湯培養(yǎng)基二倍稀釋成各種所需濃度，分別加適量到平皿中，MH瓊脂培養(yǎng)基熔化后定量注入含藥液平皿內(nèi)混勻，藥物的終濃度分別為0.0075、0.015、0.03、0.06......128|tig/ml(以化合物計)。流感嗜血桿菌和副流感嗜血桿菌采用HTM培養(yǎng)基，鏈球菌用血培養(yǎng)基。用多點接種儀將細(xì)菌接種于不同藥物濃度的平皿表面上(接種量約為10ACFU/點)后，置37'C恒溫培養(yǎng)18h(流感嗜血桿菌和副流感嗜血桿菌置5y。C02培養(yǎng)箱培養(yǎng)24h)后觀察結(jié)果，以無細(xì)菌生長平皿培養(yǎng)基中所含藥物的最低濃度為藥物對該細(xì)菌的最低抑菌濃度(MIC)。表1本發(fā)明化合物對1274株臨床分離菌株的抗菌活性(pg/ml)菌珠供試品MIC范圍MIC50MIC卯硫酸慶大霉素0.25>128232硫酸卡那霉素0.25>1282128硫酸異帕米星0.1251280.516大腸埃希菌化合物A硫酸鹽0.1251280.516化合物B硫酸鹽0.1251280.54化合物C硫酸鹽0.125640.54化合物D硫酸鹽0.125~1280.58表1本發(fā)明化合物對1274株臨床分離菌株的抗菌活性(ng/ml)(續(xù)1)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表l本發(fā)明化合物對1274株臨床分離菌株的抗菌活性(pg/ml)(續(xù)2)菌珠供試品MIC范圍MIC50MIC卯硫酸慶大霉素0.25>1282128硫酸卡那霉素0.25>1282128硫酸異帕米星0.125>128132費氏檸檬酸桿菌化合物A硫酸鹽0.125~>128132化合物B硫酸鹽0.125>128116化合物C硫酸鹽0.06640.516化合物D硫酸鹽0.06>128116硫酸慶大霉素0.5>1282>128硫酸卡那霉素0.5>1282〉128硫酸異帕米星0.25>128132差異檸檬酸桿菌化合物A硫酸鹽0.25>128132化合物B硫酸鹽0.125>1280.532化合物C硫酸鹽0.06640.516化合物D硫酸鹽0.06>1280.516硫酸慶大霉素0.5~>1284>128硫酸卡那霉素0.5>128464硫酸異帕米星0.25>128132粘質(zhì)沙雷菌化合物A硫酸鹽0.25>128132化合物B硫酸鹽0.25>1280.532化合物c硫酸鹽0.125>1280.532化合物D硫酸鹽0.125>1280.532硫酸慶大霉素0.5>1288>128硫酸卡那霉素0.5>1288>128硫酸異帕米星0.5>128132摩氏摩根菌化合物A硫酸鹽0.5>128132化合物B硫酸鹽0.5~>1280.532化合物c硫酸鹽0.125>1280.516化合物D硫酸鹽0.5>1280.516硫酸慶大霉素0.25>1288>128硫酸卡那霉素0.25>12816>128硫酸異帕米星0.125>128464乙酸鈣不動桿菌化合物A硫酸鹽0.125>128264化合物B硫酸鹽0.125>128264化合物c硫酸鹽0.06128232化合物D硫酸鹽0.06>128232硫酸慶大霉素0.564864硫酸卡那霉素0.56416128硫酸異帕米星0.2532432流感嗜血桿菌化合物A硫酸鹽0.2532432化合物B硫酸鹽0.2532416化合物c硫酸鹽0.2516216化合物D硫酸鹽0.2516232表l本發(fā)明化合物對1274株臨床分離菌株的抗菌活性(pg/ml)(續(xù)3)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實驗結(jié)果本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽對907株臨床分離革蘭陰性菌和367株臨床分離革蘭陽性菌均具有較強的抗菌作用，結(jié)果見表1。對革蘭陰性菌的抗菌活性本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌屬、痢疾志賀氏菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、奇異變形桿菌、費氏檸檬酸桿菌、差異檸檬酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、摩氏摩根菌具有高度抗菌活性，MICso在0.125lpg/ml內(nèi)，MlC9o在432jig/ml范圍內(nèi)；對銅綠假單胞菌、乙酸鈣不動桿菌、流感嗜血桿菌和副流感嗜血桿菌也有較強的抗菌作用，MlCs()在l4ng/ml內(nèi)，MlC9o在864ng/ml范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽對革蘭陰性菌的抗菌活性顯著強于硫酸慶大霉素和硫酸卡那霉素，略強于硫酸異帕米星或相當(dāng)。對革蘭陽性菌的抗菌活性本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、釀膿鏈球菌均有較強的抗菌活性，MlCso在0.1252ng/ml內(nèi)，MIC卯在832pg/ml范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽對革蘭陽性菌的抗菌活性顯著強于硫酸慶大霉素和硫酸卡那霉素，略強于硫酸異帕米星或相當(dāng)。結(jié)論上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對各種需氧革蘭陰性桿菌包括大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙雷菌屬和摩根菌屬均有高度抗菌活性，對不動桿菌屬、銅綠假單胞菌和嗜血桿菌屬有較強的抗菌作用；對需氧革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、釀膿鏈球菌也有較強的抗菌活性。本發(fā)明化合物對各種供試菌株的抗菌活性顯著強于慶大霉素和卡那霉素，略強于異帕米星或相當(dāng)。實驗例2:本發(fā)明化合物對耐藥菌的抗菌活性比較供試品硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸小諾霉素、硫酸地貝卡星、硫酸阿米卡星、硫酸異帕米星、硫酸奈替米星、硫酸依替米星8種氨基糖苷類抗生素均由中國藥品生物制品檢定所提供。本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽，自制。供試菌株(1)實驗菌株紙片法測定慶大霉素耐藥(抑菌圈直徑《12cm)的大腸埃希菌40株、肺炎克雷伯菌18株、金黃色葡萄球菌38株。(2)標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌株大腸埃希菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC25923，由中國醫(yī)學(xué)細(xì)菌保藏管理中心提供。最低抑菌濃度(MIC)的淵定同上，參照NCCLS標(biāo)準(zhǔn)，采用平皿二倍稀釋法和Denley多點接種器進行藥敏實驗。藥物的終濃度分別為0.0075、0.015、0.03、0.06128、256pg/ml(以化合物計)。表2本發(fā)明化合物對慶大霉素耐藥菌的抗菌活性(^g/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實驗結(jié)果結(jié)果見表2。通過臨床分離的紙片法測定慶大霉素耐藥的大腸埃希菌對本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽及對照藥的MIC值結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽對慶大霉素耐藥的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌的抗菌活性最強，MICso在28pg/ml內(nèi)，MIC9。在1632ng/ml范圍內(nèi)，略強于硫酸阿米卡星和硫酸異帕米星或相當(dāng)，強于硫酸奈替米星和硫酸依替米星，顯著強于硫酸地貝卡星、硫酸小諾霉素、硫酸慶大霉素和硫酸卡那霉素。結(jié)論大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌是引起臨床感染最常見的革蘭陰性菌，金黃色葡萄球菌是引起臨床感染最常見的革蘭陽性菌。實驗結(jié)果表明本發(fā)明化合物在低濃度時即對耐慶大霉素的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌有顯著的抗菌活性，優(yōu)于已上市氨基糖苷類抗生素，可用于臨床耐藥菌感染。實驗例3:本發(fā)明化合物對小鼠體內(nèi)感染的保護實驗動物健康昆明種小白鼠，體重2025g，雌性各半，隨機分組，每組20只。供試品本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽，均為自制；硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸異帕米星，均為市購。以上藥物均用生理鹽水配制備用。給藥途徑與給藥容積肌內(nèi)注射，25ml/kg(以化合物計)。供試菌液用5%胃膜素稀釋大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌混懸液，含菌量均為10^個/ml。實驗方法每只小鼠腹腔注射菌液0.51111感染，感染后lh按表3肌內(nèi)注射給藥，空白對照組給予生理鹽水，感染后24h觀察動物生存數(shù)，判斷供試品的保護作用。表3本發(fā)明化合物對小鼠體內(nèi)感染的保護作用(n=20)供試菌株供試品給藥劑量24h生存數(shù)空白對照組60mg/kg1硫酸慶大霉素60mg/kg8硫酸卡那霉素60mg/kg6大腸埃希菌硫酸異帕米星60mg/kg17化合物A硫酸鹽60mg/kg17化合物B硫酸鹽60mg/kg18化合物C硫酸鹽60mg/kg19化合物D硫酸鹽60mg/kg18空白對照組60mg/kg0硫酸慶大霉素60mg/kg7硫酸卡那霉素60mg/kg5肺炎克雷伯菌硫酸異帕米星化合物A硫酸鹽60mg/kg60mg/kg1616化合物B硫酸鹽60mg/kg17化合物C硫酸鹽60mg/kg17化合物D硫酸鹽60mg/kg18實驗結(jié)果本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽對小鼠體內(nèi)感染大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌均具有顯著的保護作用，并且顯著優(yōu)于硫酸慶大霉素或硫酸卡那霉素的效果，略優(yōu)于硫酸異帕米星或相當(dāng)，見表3。結(jié)論實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有顯著的體內(nèi)抗菌活性，與現(xiàn)有氨基糖苷類抗生素相比較抗菌效果更強。實驗例4:本發(fā)明化合物的急性毒性實驗動物健康昆明種小白鼠，體重2025g，雌性各半，隨機分組，每組10只。供試品本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽，均為自制；硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸異帕米星，均為市購。以上藥物均用生理鹽水配制備用。給藥途徑與給藥容積肌內(nèi)注射，25ml/kg(以化合物計)。實驗方法在預(yù)試驗獲得0%和100%致死劑量的范圍內(nèi)將受試動物隨機分為5個劑量組(共15組)，各供試品每組10只。分別肌內(nèi)注射給藥，給藥后觀察各劑量組動物的毒性反應(yīng)癥狀，對死亡動物即時進行解剖，肉眼觀察各臟器內(nèi)的病變。根據(jù)給藥后七天動物死亡數(shù)計算其半數(shù)致死劑量LDso值。實驗結(jié)果小鼠肌內(nèi)注射氨基糖苷類抗生素15小時后，高劑量組小鼠開始出現(xiàn)掙扎、行動失調(diào)等癥狀，24小時內(nèi)相繼出現(xiàn)死亡，其余各組未死動物一般在24小時后回復(fù)正常。死亡動物解剖后肉眼觀察各臟器，未見有明顯病變。本發(fā)明化合物A硫酸鹽、B硫酸鹽、C硫酸鹽、D硫酸鹽對小鼠肌內(nèi)注射給藥的LDso值分別為218.32mg/kg、225.70mg/kg、226.42mg/kg、212.53mg/kg(以化合物計)，硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸異帕米星對小鼠肌內(nèi)注射給藥的LDso值分別為146.87mg/kg、123.52mg/kg、216.94mg/kg(以化合物計)。結(jié)論上述實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對小鼠肌內(nèi)注射給藥的急性毒性顯著低于慶大霉素和卡那霉素，與異帕米星接近，表明本發(fā)明化合物的急性毒性較低，臨床用藥較為安全。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。以下實驗例中用化合物A硫酸鹽代替l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素B硫酸鹽，化合物B硫酸鹽代替l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素da硫酸鹽，化合物C硫酸鹽代替l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素C2b硫酸鹽，化合物D硫酸鹽代替l-N-叔丁氨基乙?；?3',4'-雙脫氧卡那霉素B硫酸鹽。實施例1l-N-扭丁氮綦乙酰綦-床大雩素B及其騎酸鹽的制備步驟l:叔丁基氨基乙酸活性酯的制備HQ在干燥的三口瓶中，加入無水乙腈lOOml，攪拌下加入叔丁氨基乙酸4g(30.5mmol)，攪拌溶解后，加入l-羥基苯并三氮唑(HOBT)4.8g(35.5mmo1),用水浴升溫至40。C，攪拌反應(yīng)1小時，然后降至室溫，分批加入二環(huán)己基碳酰亞胺7.4g(36mmo1)，室溫攪拌反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液降至O'C下，靜置后過濾，濾液備用。步驟2:硅垸化慶大霉素B的制備于裝有帶干燥管的回流冷凝管、攪拌裝置的干燥三口反應(yīng)瓶中，加入乙腈30ml，乙二醇二甲醚60ml，攪拌下加入慶大霉素B12g(25mmo1)，六甲基二硅胺垸30ml，三甲基氯硅烷O.lml,然后升溫回流反應(yīng)lh，反應(yīng)完畢，過濾，濾液減壓至干，然后再用乙腈溶解，冷藏放置備用。步驟3:l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素B的制備冰浴下于干燥的三口瓶中，加入上步制備好的硅烷化慶大霉素B的乙腈液，然后緩慢滴加叔丁基氨基乙酸活性酯乙腈溶液，攪拌反應(yīng)2h，升至室溫，用水稀釋，然后用稀鹽酸緩慢調(diào)節(jié)pH12，攪拌反應(yīng)20min,過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，剩余物用無水乙醇重結(jié)晶，得類白色l-N-叔丁氨基乙酰基-慶大霉素B10.8g，收率72.3%。步驟4:l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素B的硫酸鹽制備將10.8g(18.1mmo1)N-l-叔丁氨基乙?；?慶大霉素B溶解于100ml無水乙醇中，冰浴下用2N硫酸緩慢調(diào)節(jié)pH6左右，析出大量白色固體，過濾，固體用85%的乙醇重結(jié)晶，得l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素B的硫酸鹽9.8g，收率72.9%。分子式C25H49N5Ou'1.5H2S04分子量742.80元素分析實測值C，40.33%;H，7.17%;N,9.35%;S，6.39%理論值C，40.42%;H，7.06%;N，9.43%;S，6.48%實施例2l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素Ci,及其硫酸鹽的制備參考實施例l，投料慶大霉素(:1￡111.28(25mmo1),得l-N-叔丁氨基乙?；?慶大霉素da硫酸鹽11.2g，總收率59.1%。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>處方3:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>處方4:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2、制備工藝將生產(chǎn)用安瓿配液用容器具、儀器設(shè)備等進行清理、除菌、除熱原；按處方稱取原料和輔料；取山梨醇加配液量80%的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；向溶液中加入原料，攪拌溶解，加入EDTA二鈉鹽，攪拌溶解，測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值，補加注射用水至全量，定容；藥液經(jīng)過0.22nm的微孔濾膜精濾，檢査澄明度，半成品檢驗；將藥液裝于安瓿中，IOO'C流通蒸汽滅菌30min，檢漏，燈檢；成品全檢，包裝入庫。實施例6本發(fā)明化合物凍干粉針的制備1、處方處方l:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>處方2:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>處方3:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>處方4:化合物A、B、C或D的硫酸鹽300g(以化合物A、B、C或D計)甘露醇300g注射用水_3000ml_共制備1000支2、制備工藝將生產(chǎn)所用西林瓶、膠塞及配液用容器具、儀器設(shè)備等進行清理、除菌、除熱原；按處方稱取原料和輔料；將甘露醇加配液量80%注射用水，攪拌溶解；然后加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min,過濾，脫炭；向溶液中加入原料藥，攪拌溶解，測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值，補加注射用水至全量，定容；藥液經(jīng)過0,22jim的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；半成品檢驗；藥液分裝于西林瓶中，半壓塞；凍干，壓塞、扎蓋；成品全檢，包裝入庫。實施例7本發(fā)明化合物無菌分裝粉針的制備1、處方處方l:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>處方2:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>處方3:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>處方4:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>2、制備工藝將生產(chǎn)所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；按處方稱取原料，將無菌粉置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例8本發(fā)^g化合物氯化鈉注射液的制備1、處方處方l:化合物A、B、C或D的硫酸鹽125g(以化合物A、B、C或D計)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>處方2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>處方3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>處方4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>2、制備工藝-將配液用容器具、儀器設(shè)備等進行清理、除菌、除熱原；按處方稱取原料和輔料；取氯化鈉加配液量80%的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min,過濾，脫炭；向溶液中加入原料藥，攪拌溶解；測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；補加注射用水至全量，定容；藥液經(jīng)過0.22^11的微孔濾膜精濾，檢査澄明度；半成品檢驗；將藥液裝于輸液瓶中，250ml/瓶；115'C熱壓滅菌30min;檢漏，燈檢；成品全檢，包裝入庫。實施例91、處方處方l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>處方2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>處方3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>處方4:化合物A、B、C或D的硫酸鹽2000g(以化合物A、B、C或D計)葡萄糖12500g注射用水_250000ml共制備1000瓶2、制備工藝將配液用容器具、儀器設(shè)備等進行清理、除菌、除熱原；按處方稱取原料和輔料；取葡萄糖加配液量80%的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭*,向溶液中加入原料藥，攪拌溶解；測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；補加注射用水至全量，定容；藥液經(jīng)過0.22nm的微孔濾膜精濾，檢査澄明度；半成品檢驗；分裝；115'C熱壓滅菌30min;檢漏，燈檢；成品全檢，包裝入庫。實施例IO本發(fā)明化合物片的制備1、處方處方l:化合物A、B、C或D的硫酸鹽40g(以化合物A、B、C或D計)微晶纖維素50g預(yù)膠化淀粉100g10。/oPVPK30乙醇液適量硬脂酸鎂__共制備1000片處方2:化合物A、B、C或D的硫酸鹽125g(以化合物A、B、C或D計)微晶纖維素50g預(yù)膠化淀粉100g10%PVPK30乙醇液適量硬脂酸鎂__共制備譲片2、制備工藝原料和輔料分別粉碎過80目篩備用；制粒溶液制備取PVPK30加濃度為3095。/o藥用乙醇制成510%的溶液；取原料和輔料混勻，加入制粒溶液適量制軟材，20目制粒，5070'C干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；測定顆粒含量，壓片，隨機檢測片重；成品全檢，包裝入庫。實灘例ll本發(fā)明化合物膠癎的制備1、處方處方l:化合物A、B、C或D的硫酸鹽100g(以化合物A、B、C或D計)微晶纖維素50g預(yù)膠化淀粉100g10%PVPK30乙醇液適量硬脂酸鎂__共制備1000粒處方2:化合物A、B、C或D的硫酸鹽250g(以化合物A、B、C或D計)微晶纖維素50g預(yù)膠化淀粉100g10%PVPK30乙醇液適量硬脂酸鎂__共制備1000粒2、制備工藝原料和輔料分別粉碎過80目篩備用；制粒溶液制備取PVPK30加濃度為3095。/。藥用乙醇制成510%的溶液；取原料和輔料混勻，加入制粒溶液適量制軟材，20目制粒，5070'C干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；測定顆粒含量，膠囊填充，隨機檢測裝量；成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1.1-N-Z-氨基糖苷類化合物及其鹽，選自1-N-Z-慶大霉素A、1-N-Z-慶大霉素B、1-N-Z-慶大霉素B1、1-N-Z-慶大霉素C1、1-N-Z-慶大霉素C1a、1-N-Z-慶大霉素C2、1-N-Z-慶大霉素C2a、1-N-Z-慶大霉素C2b、1-N-Z-慶大霉素X、1-N-Z-3′，4′-雙脫氧慶大霉素B、1-N-Z-卡那霉素A、1-N-Z-卡那霉素B、1-N-Z-卡那霉素C、1-N-Z-3′，4′-雙脫氧卡那霉素B、1-N-Z-妥布霉素、1-N-Z-西索米星、1-N-Z-紫蘇霉素，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中，Z為取代或未被取代的-COCH2NHC(CH3)3或-COCH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2，所述的取代基選自-NH2、-OH、F、Cl、Br、I。2、如權(quán)利要求1所述的1-N-Z氨基糖苷類化合物及其鹽，選自l-N-Z-慶大霉素A、l-N-Z-慶大霉素B、l-N-Z-慶大霉素B卜l-N-Z-慶大霉素d、l-N-Z-慶大霉素da、l-N-Z-慶大霉素C2、l-N-Z-慶大霉素C2a、l-N-Z-慶大霉素C2b、l-N-Z-慶大霉素X、l-N-Z-3'，4'-雙脫氧慶大霉素B、l-N-Z-卡那霉素A、l-N-Z-卡那霉素B、l-N-Z-卡那霉素C、l-N-Z-3',4'-雙脫氧卡那霉素B、l-N-Z-妥布霉素、l-N-Z-西索米星、l-N-Z-紫蘇霉素，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中，Z為一COCH2NHC(CH3)3或一COCH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2。3、如權(quán)利要求2所述的1-N-Z氨基糖苷類化合物及其鹽，選自l-N-Z-慶大霉素A、l-N-Z-慶大霉素B、l-N-Z-慶大霉素B"l-N-Z-慶大霉素d、l-N-Z-慶大霉素da、l-N-Z-慶大霉素C2、l-N-Z-慶大霉素C2a、l-N-Z-慶大霉素C2b、l-N-Z-慶大霉素X、l-N-Z-3'，4'-雙脫氧慶大霉素B、l-N-Z-卡那霉素A、l-N-Z-卡那霉素B、l-N-Z-卡那霉素C、l-N-Z-3',4'-雙脫氧卡那霉素B、l-N-Z-妥布霉素、l-N-Z-西索米星、l-N-Z-紫蘇霉素，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中，Z為一COCH2NHC(CH3)3。4、如權(quán)利要求3所述的1-N-Z氨基糖苷類化合物及其鹽，選自l-N-Z-慶大霉素B、l-N-Z-慶大霉素d、l-N-Z-慶大霉素Cla、l-N-Z-慶大霉素C2、1-N-Z-慶大霉素C2b、l-N-Z-3',4'-雙脫氧慶大霉素B、l-N-Z-卡那霉素B、l-N-Z-3'，4'-雙脫氧卡那霉素B、l-N-Z-妥布霉素、l-N-Z-西索米星、l-N-Z-紫蘇霉素，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中，Z為一COCH2NHC(CH3)3。5、如權(quán)利要求4所述的1-N-Z氨基糖苷類化合物及其鹽，選自l-N-Z-慶大霉素B、l-N-Z-慶大霉素da、l-N-Z-慶大霉素C2b、l-N-Z-3'，4'-雙脫氧卡那霉素B，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中，Z為一COCH2NHC(CH3)3。6、如權(quán)利要求15所述的任一1-N-Z氨基糖苷類化合物及其鹽，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳糖酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、重酒石酸鹽、門冬氨酸鹽或醋酸鹽。7、如權(quán)利要求15所述的任一l-N-Z-氨基糖苷類化合物及其鹽在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。8、如權(quán)利要求15所述的任一l-N-Z-氨基糖苷類化合物及其鹽作為必需的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物為注射劑或口服制劑。10、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物中含有生理有效量的權(quán)利要求15所述的任一l-N-Z-氨基糖苷類化合物及其鹽0.01~5g。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及新的氨基糖苷類化合物及其鹽，這些化合物的制備方法，含有這些化合物或其鹽作為必需的活性成分的藥物組合物，以及這些化合物或其鹽在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的新的氨基糖苷類衍生物，與現(xiàn)有的氨基糖苷類抗生素相比，抗菌譜廣、抗菌活性高，尤其是對耐藥菌具有較高的抗菌活性，可用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物，具有良好的臨床使用價值?？膳c藥學(xué)上可接受的載體制成臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選注射劑或口服制劑。文檔編號C07H15/236GK101225093SQ20071001323公開日2008年7月23日申請日期2007年1月17日優(yōu)先權(quán)日2007年1月17日發(fā)明者黃振華申請人:黃振華