專利名稱：抗il-23抗體、組合物、方法和用途的制作方法
抗IL-23抗體、組合物、方法和用途 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及至少一種IL-23蛋白或其片段的特異性抗體，包括特定 的部分或變體，以及抗獨(dú)特型抗體，和編碼抗IL-23pl9抗體的核酸，其 互補(bǔ)核酸，栽體，宿主細(xì)胞，及其制備方法和用途，包括治療制劑，給 藥和設(shè)備。發(fā)明背景白細(xì)胞介素(IL)-12是一種分泌的異二聚體細(xì)胞因子，由2個二硫化 物連接的亞基組成，由于它們近似的分子量指定為p35與p40。 IL-12主 要由抗原呈遞細(xì)胞生產(chǎn)，并通過與表達(dá)于T細(xì)胞或天然殺傷(NK)細(xì) 胞表面的兩條鏈的受體復(fù)合物結(jié)合，來驅(qū)動細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。IL-12受 體卩-1 (1L-12R(31 )鏈與IL-12的p40亞基結(jié)合，提供IL-12與它的受體 之間的一級相互作用。但是，二級受體鏈，IL-12R(32的IL-12p35連接， 提供了細(xì)胞內(nèi)信號傳遞(例如STAT4磷酸化)與帶有受體的細(xì)胞的激活(Presky等，1996 )。 IL-12信號傳遞與抗原呈遞同時，被認(rèn)為引起T細(xì) 胞分化成T輔助細(xì)胞1 (Thl )表型，其特征為干擾素y (IFNy)產(chǎn)生(Trinchieri, 2003 )。 Thl細(xì)胞被認(rèn)為能提升對一些細(xì)胞內(nèi)病原體的免 疫性，產(chǎn)生補(bǔ)體結(jié)合抗體同種型，并有助于腫瘤免疫監(jiān)視。因此，IL-12 被認(rèn)為是 一 種對宿主防御免疫機(jī)理重要的組分 人們發(fā)現(xiàn)IL-12的p40蛋白亞基還可以與一種指定為p19的分離的 蛋白亞基連接，形成一種新的細(xì)胞因子，IL-23 (Oppman等人，2000 )。 IL-23也通過兩條鏈的受體復(fù)合物進(jìn)行信號傳遞。因?yàn)閜40亞基是IL-12 與1L-23之間共有的，從而IL-12R(31鏈也是IL-12與IL-23之間共有的。 但是，IL-23受體復(fù)合物的第二組分的IL-23p-19連接，IL-23R,提供了 IL-23特異性的細(xì)胞內(nèi)信號傳遞(例如，STAT3磷酸化)與隨后的由T 細(xì)胞產(chǎn)生的1L-17 ( Parham等人，2002; Aggarwal等人.2003 )。最近的 研究證明，IL-23的生物學(xué)功能不同于IL-12,盡管兩個細(xì)胞因子之間的 結(jié)構(gòu)相似性(Langrish等人，2005 )。IL-12與Thl細(xì)胞群體的異常調(diào)節(jié)與許多免疫介導(dǎo)的疾病相關(guān)，因?yàn)榭贵w對IL-12的中和在治療牛皮褲，多發(fā)性硬化(MS),類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎，炎癥性腸病，胰島素依賴的(1型)糖尿病和眼色素層炎的動物 模型中是有效的(Leonard等人，1995， -Hong等人，1999; Malfait等 人，1998; Davidson等人，1998 )。但是，因?yàn)檫@些研究扭向共有的p40 亞基，所以IL 12與IL-23在體內(nèi)都被中和。因此，IL-12或IL-23是否 正在介導(dǎo)疾病，或者兩個細(xì)胞因子是否都需要抑制以獲得疾病抑制，是 不清楚的。最新研究已經(jīng)證實(shí)，通過IL-23pl9缺陷小鼠或IL-23的特異 性抗體中和，IL-23抑制可以提供與抗IL-12p40策略相當(dāng)?shù)囊嫣?Cua 等人，2003, Murphy等人，2003, Benson等人2004)。因此，存在IL-23 在免疫介導(dǎo)的疾病中的特異性作用的增加的證椐。中和IL-23而不抑制 IL-12通道，因此能提供免疫介導(dǎo)的疾病的有效治療，同時對重要的宿 主防御免疫機(jī)理具有有限的影響。這將代表對目前的治療選擇的一種顯 著的改進(jìn)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了分離的哺乳動物抗體，包括但不限于人抗體，其與 IL-23的p19亞基結(jié)合，抗IL-23pl9抗體(也稱為IL-23pl9抗體)，免疫 球蛋白，其片段，裂解產(chǎn)物及其他特定的部分和變體，以及抗IL-23p19 抗體組合物，IL-23pl9抗獨(dú)特型抗體，其編碼或互補(bǔ)核酸，載體，宿主 細(xì)胞，組合物，結(jié)合物，制劑，設(shè)備，轉(zhuǎn)基因動物，轉(zhuǎn)基因植物及其制 備方法和用途。一個方面，本發(fā)明提供了分離的核酸分子，它包括與編碼特異性的抗體包括至少一^其特定序列，功能域，部分或i體。本發(fā)明更進(jìn)一步 提供了包括所迷抗IL-23pl9抗體核酸分子的重組栽體，包含這種核酸和 /或重組載體的宿主細(xì)胞，以及這種抗體核酸，載體和/或宿主細(xì)胞的制 備方法和/或用途。本發(fā)明還提供了至少 一種在宿主細(xì)胞中表達(dá)至少 一種抗IL-23pl9 抗體或IL-23pl9抗獨(dú)特型抗體的方法，包括按照這里所述，在其中至少 一種抗IL-23pl9抗體以可檢測的和/或可回收的量表達(dá)的條件下培養(yǎng)宿 主細(xì)胞。本發(fā)明還提供了至少一種組合物，其包括(a)編碼如這里描述的核酸和/或抗體的分離的抗IL-23pl9抗體，和(b)合適的和/或藥學(xué)上可 接受的栽體或稀釋劑 本發(fā)明更進(jìn)一步提供了至少一種抗IL-23pl9抗體的方法或組合物， 用于在本領(lǐng)域已知的和/或這里所描述的相關(guān)病癥之前，之后或期間，以 治療有效量施用，以便調(diào)節(jié)或治療細(xì)胞，組織，器官，動物或患者中的 至少一種IL-23pl9相關(guān)病癥。本發(fā)明還提供了至少 一種遞送治療或預(yù)防有效量的至少 一種本發(fā) 明的抗IL-23pl9抗體的組合物，設(shè)備和/或方法。本發(fā)明更進(jìn)一步提供了至少一種抗IL-23p19抗體的方法或組合物， 用于在本領(lǐng)域已知的和/或這里所描述的相關(guān)病癥之前，之后或期間，診 斷細(xì)胞，組織，器官，動物或患者中的至少一種IL-23相關(guān)病癥。本發(fā)明還提供了至少一種遞送用于診斷至少一種本發(fā)明的抗 IL-23pl9抗體的組合物，設(shè)備和/或方法。還提供了一種醫(yī)學(xué)設(shè)備，包括至少一種本發(fā)明的分離的哺乳動物抗 IL-23pl9抗體，其中該設(shè)備適于接觸或施用至少一種抗IL-23pl9抗體， !L-23pl9抗獨(dú)特型抗體，核酸分子，化合物，蛋白和/或組合物。還提供了 一種用于人類藥物或診斷應(yīng)用的制品，包括包裝材料和容 器，該容器含有溶液或凍干形式的至少一種本發(fā)明的分離的抗IL-23p19 抗體。該制品可以任選地具有容器，作為遞送設(shè)備或系統(tǒng)的組件。本發(fā)明更進(jìn)一步提供了這里描迷的任何發(fā)明。附圖簡述

圖1表示與hrIL-23而非hrlL-12或h卬40單體特異性結(jié)合的IL23pl9 抗體?？笽L12/IL23 p40抗體顯示與IL-23, IL-12和p40單體結(jié)合?？笽L12 抗體(20C2)顯示只與IL 12結(jié)合。圖2顯示IL-23與平板上固定的本發(fā)明的IL-23pl9抗體結(jié)合，其中 測試的所有4種抗體都顯示類似的結(jié)合曲線。圖3A顯示抗體C1249和C1269阻斷正常的IL-23/IL-23R結(jié)合。 圖3B顯示抗體C1273和C275阻斷正常的IL-23/IL-23R結(jié)合。 圖4表明本發(fā)明的1L-23pl9抗體抑制hrIL-23介導(dǎo)的IL-17產(chǎn)生。 圖5顯示IL-23突變對C1249, C1269和CNTO 209的結(jié)合的影響。 圖6顯示人IL-23在條帶表示中的結(jié)構(gòu)模型。圖7顯示了抗體C1249與C1269的竟?fàn)幏治鼋Y(jié)果。 圖8A顯示了與抗體C1249結(jié)合的IL-23突變蛋白的ELISA分析。 圖8A顯示了與抗體C1269結(jié)合的IL-23突變蛋白的ELISA分析。 圖9顯示IL-23突變蛋白與C1249, C1269和對照抗體結(jié)合的相對結(jié)合活性比較。發(fā)明描述本發(fā)明提供了分離的，重組的和/或合成的抗IL-23p9抗體，所述 抗體包括，非限制性的，哺乳動物(例如，人抗體)和IL-23pl9抗獨(dú)特 型抗體，以及包括至少一種編碼至少一種抗IL-23pl9抗體或抗獨(dú)特型抗 體的多核苷酸的組合物和編碼核酸分子。本發(fā)明還包括，但不限于，這 種核酸和抗體以及抗獨(dú)特型抗體的制備方法和用途，包括診斷和治療組 合物，方法和設(shè)備。這里用到的"抗IL-23pl9抗體"，"IL-23p19抗體"，"抗IL-23pl9 抗體部分"，或"抗IL-23pl9抗體片段"和/或"抗IL-23pl9 23pl9抗體 變體"等包括任何含有一種分子的蛋白或肽，該分子包含免疫球蛋白分 子的至少一部分，如但不限于，重鏈或輕鏈的至少一個互補(bǔ)決定區(qū) (CDR)或其配體結(jié)合部分，重鏈或輕鏈可變區(qū)，重鏈或輕鏈恒定區(qū)， 構(gòu)架區(qū)或其任何部分，或可以整合到本發(fā)明的抗體中的IL-23受體或結(jié) 合蛋白的至少一部分u這種抗體任選進(jìn)一步影響特異性配體，例如，但 不限于，這些抗體調(diào)節(jié)、減少、增加、拮抗、激動、減輕、緩解、阻斷、 抑制、消除和/或干擾至少一種IL-23活性或結(jié)合，或在體外、原位和/ 或體內(nèi)具有IL-23受體活性或結(jié)合。作為非限制性的例子，本發(fā)明的適 當(dāng)抗IL-23pl9抗體、特定部分或變體可以結(jié)合至少一種IL-23分子、或 其特定部分、變體或結(jié)構(gòu)域。適當(dāng)?shù)目笽L-23pl9抗體、特定部分或變體 也可以任選影響至少一種IL-23pl9活性或功能，例如，但不限于，RNA、 DNA或蛋白合成，IL-23釋放，IL-23受體信號傳遞、膜IL-23裂解、IL-23 活性、IL-23產(chǎn)生和/或合成。術(shù)語"抗體"進(jìn)一步包含抗體、其消化片段、特定部分和變體，包 括，非限制性的，抗體模擬物或包括模擬抗體或其特定片段或部分的結(jié) 構(gòu)和/或功能的抗體部分，包括，非限制性的，單鏈抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體 及其片段。功能性片段包括與人IL-23pl9結(jié)合的抗原結(jié)合片段。例如，本發(fā)明也包括能夠與IL-23pl9或其部分結(jié)合的抗體片段，包括但不限于 Fab (例如通過木瓜蛋白酶消化)，F(xiàn)ab'(如通過胃蛋白酶消化和部分還 原)和F(ab')2 (如通過胃蛋白酶消化)，facb (如通過纖溶酶消化)，pFc' (如通過胃蛋白酶或纖溶酶消化)，F(xiàn)d (如通過胃蛋白酶消化、部分還 原和再聚集)，F(xiàn)v或scFv (如通過分子生物學(xué)技術(shù))片段(見例如， Colligan, Immunology, 同上)。這些片段可以通過如本領(lǐng)域公知的和/或這里描迷的酶促裂解、合成 或重組技術(shù)而產(chǎn)生。也可以用抗體基因產(chǎn)生各種截短形式的抗體，在這 些基因中天然終止位點(diǎn)的上游導(dǎo)入了一個或多個終止密碼子。例如可以 設(shè)計一種編碼F(ab')2重鏈部分的組合基因，使其包含編碼重鏈CH,結(jié)構(gòu) 域和/或鉸鏈區(qū)的DNA序列?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術(shù)將抗體的各部分以化學(xué) 方式連接在一起，或用基因工程技術(shù)制備作為連續(xù)蛋白的抗體的各部 分。這里用到的術(shù)語"人抗體，，指包括這樣的抗體，其具有來源于人生氨基酸殘基(例如，、通過隨;幾或位點(diǎn)特異性的體外誘變或通過體內(nèi)體細(xì) 胞突變引入的突變)。因此，這里用到的術(shù)語"人抗體"是指這樣一種 抗體，其中該蛋白的基本每個部分(如CDR,構(gòu)架區(qū)，Cl, CH結(jié)構(gòu)域 (如Ch1， Ch2， Ch3),鉸鏈區(qū)，(Vl， VH))與人生殖系抗體基本相似。 基于它們的氨基酸序列相似性，人抗體已經(jīng)被劃分為幾個組，參見，例 如，http:〃people.crystbbk.ac.uk/~ ubcg07s/。因此，使用序列相似性搜索， 具有相似的線性序列的抗體可以選作模板，以產(chǎn)生"人源化抗體"。"人源化"(也稱作改造或CDR-嫁接)目前是一種用于降低異種來 源(通常是嚙齒類動物)的單克隆抗體(mAbs)的免疫原性，和用于提 高效應(yīng)子功能(ADCC，補(bǔ)體激活，CIq結(jié)合)的大家公認(rèn)的技術(shù)。使 用分子生物學(xué)技術(shù)對工程化的mAb進(jìn)行基因工程操作，但是把嚙齒類 動物的互補(bǔ)決定區(qū)(CDRs)簡單地CDR嫁接到人構(gòu)架區(qū)中，常常導(dǎo)致 原始mAb的結(jié)合親合力和/或特異性的損失。為了對抗體進(jìn)行人源化， 人源化抗體的設(shè)計包括變異如CDR殘基中的保守氨基酸取代，和把嚙 齒類動物mAb的殘基回復(fù)取代成人構(gòu)架區(qū)(回復(fù)突變)?？梢酝ㄟ^用于 結(jié)構(gòu)分析的序列比較或通過可變區(qū)的三維結(jié)構(gòu)的同源模型分析，來辨別或鑒定這些位置。親合力成熟的方法最近已經(jīng)使用噬菌體文庫來在選擇 的位置改變氨基酸。類似地，許多方法已經(jīng)用于選擇嫁接嚙齒類動物CDR到其中的最合適的人構(gòu)架區(qū)。由于用于抗體結(jié)構(gòu)的已知參數(shù)的數(shù)據(jù) 集增加，這些技術(shù)的完善度和精致度也增加了?？梢允褂脕碜詭追N不同 的人mAb的單個抗體或每條輕鏈或重鏈可變區(qū)內(nèi)部的構(gòu)架區(qū)序列的一 致或生殖系序列。人源化的另一種方法是只用在人mAb中發(fā)現(xiàn)的最常 見的殘基對嚙齒類動物序列的表面殘基進(jìn)行修飾，稱為"表面再塑"或 "飾面"。已知的人 Ig 序歹'J描述于，例如，www. ncbi.nlm.nih,gov/entrez/query,fcgi ; www. ncbi.nih.gov/igblast ; www. atcc.org/phage/hdb.html; www. kabatdatabase . com/top html; www. antibodyresource . com/onlinecomp . html; www . appliedbiosystems.com; www, biodesign.com ; antibody.bath.ac.uk ; www. unizh.ch ; www. crystbbk.ac.uk/ ~ ubcg07s ; Kabat 等,Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health ( 1983 ),每個都以其全部內(nèi)容 引入這里作為參考。經(jīng)常，人或人源化抗體在人類中基本上是非免疫原 性的。同樣，稱作靈長類(猴、狒狒、猩猩等)、嚙齒類(小鼠、大鼠、 兔、豚鼠、倉鼠等)和其它哺乳動物抗體的抗體是指這種物種、亞屬、 屬、亞家族、家族特異性抗體。此外，嵌合抗體可以包括上迷抗體的任 意組合。這種改變或變異相對于未修飾抗體任選并優(yōu)選保留或減少在人 類或其它物種中的免疫原性。因此，人抗體與嵌合或人源化抗體不同。已經(jīng)指出，人抗體可以由能夠表達(dá)功能性重排的人免疫球蛋白(如體是單^或單結(jié):域抗體時:它4以包i在天然人抗體中不存在:連接肽。例如，F(xiàn)v可以包含連接肽，例如大約2-8個甘氨酸或其它氨基酸殘 基，它們連接重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)。這種連接肽被認(rèn)為是來源于人的。也可以使用雙特異性、異特異性、異偶聯(lián)或類似的抗體，它們是對 至少兩個不同抗原具有結(jié)合特異性的單克隆，優(yōu)選，人或人源化的抗體。 在本申請中， 一種結(jié)合特異性是針對至少一種IL-23pl9蛋白亞基，另一 種是針對任意其它抗原。制備雙特異性抗體的方法是本領(lǐng)域中公知的。 一般地，雙特異性抗體的重組產(chǎn)生是基于兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的15共表達(dá)，其中兩條重鏈具有不同的特異性(MUsteinandCuello， Nature 305: 537 ( 1983 ))。由于免疫球蛋白重鏈和輕鏈的隨機(jī)分配，這些雜 交瘤(四價體瘤)產(chǎn)生10種不同抗體分子的可能混合物，其中只有一 種具有正確的雙特異性結(jié)構(gòu)。通常通過親和層析步驟進(jìn)行正確分子的純 化。相似的程序公開于，例如WO 93/08829, US專利，6210668, 6193967, 6132992, 6106833, 6060285, 6037453， 6010902, 5989530， 5959084, 595卯83, 5932448， 5833985， 5821333， 5807706, 5643759， 5601819, 5582996, 5496549, 4676980， WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089， Traunecker等人,EMBOJ.10: 3655 (1991)， Suresh等人,Methods in Enzymology 121: 210(1986 ),在此引入其全部內(nèi)容作為參考。用于本發(fā)明的方法和組合物中的抗IL-23pl9抗體的特征在于可以 任選與IL-23pl9高親和性結(jié)合，并且任選并優(yōu)選具有低毒性。具體地， 本發(fā)明中使用其中各個成分，如可變區(qū)、恒定區(qū)和構(gòu)架區(qū)，單獨(dú)地和/ 或其集合任選和優(yōu)選具有低免疫原性的本發(fā)明的抗體、特定片段或變 體。本發(fā)明中使用的抗體的特征任選在于它們能夠在很長時間中治療患 者，具有可測量的癥狀緩解和低的和/或可接受的毒性。低或可接受的免 疫原性和/或高親和性，以及其它適當(dāng)?shù)奶匦钥梢杂糜谶_(dá)到治療結(jié)果。此 處定義的"低免疫原性"是在用抗IL-23pl9抗體治療的患者中，發(fā)生的 抗體對抗IL-23pl9抗體的可滴定水平，如治療階段期間，在25%以下， 優(yōu)選在10 %以下的使用推薦用于建議的治療過程的劑量治療的患者中 發(fā)生的可滴定水平。本發(fā)明的分離核酸可以用于產(chǎn)生至少一種抗IL-23pl9抗體或其特 定變體，所述抗體或其特定變體可以用于在細(xì)胞、組織、器官或動物(包 括哺乳動物和人)中測量或起作用，用于診斷、監(jiān)測、調(diào)節(jié)、治療、緩 解至少一種IL-23相關(guān)病癥，幫助預(yù)防該狀況的發(fā)生，或減輕其癥狀， 所述狀況選自，但不限于，至少一種免疫紊亂或疾病、 一種心血管紊亂 或疾病、感染性、惡性和/或神經(jīng)紊亂或疾病或其它已知的或特定的IL-23 相關(guān)病癥。這種方法包括將有效量的含有至少一種抗IL-23pl9抗體的組合物 或藥物組合物給予需要這種調(diào)節(jié)、治療、緩解、預(yù)防或減輕該癥狀、作 用或機(jī)制的細(xì)胞、組織、器官、動物或患者。有效量可以包括每單次(如 快速濃注(bolus))、多次或連續(xù)給藥時約0.001-500mg/kg的量，或每單次(如快速濃注)、多次或連續(xù)給藥時達(dá)到0.01-5000)ug/ml的血清濃 度，或用此處描述的或相關(guān)領(lǐng)域中已知的方法完成和測定的任意有效范 圍或值。本發(fā)明的抗體-產(chǎn)生和世代本發(fā)明的至少一種抗IL-23pl9抗體可以任選通過本領(lǐng)域公知的細(xì) 胞系、混合細(xì)胞系、永生化細(xì)胞或永生化細(xì)胞的克隆群產(chǎn)生。見，例如， Ausubel等,ed.， Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY( 1987-2001 ); Sambrook，等人，Molecular Cloning.-A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY ( 1989 ); Harlow and Lane， Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY(1989 ); Colligan，等人，eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY ( 1994-200);Colligan等人，Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, ( 1997-2001)?？梢杂眠m當(dāng)?shù)拿庖咴钥乖?，如分離的IL-23pl9蛋白和/或其部分(包括合成分子，如合成肽)，產(chǎn)生人IL-23pl9蛋白或其片段的特異性 抗體。可以用相似的方法產(chǎn)生其它特異性或普通抗體，包括，非限制性 的，哺乳動物抗體。可以用任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)制備免疫原性抗原和產(chǎn)生單 克隆抗體。在一種方法中，可以通過融合適當(dāng)?shù)挠郎?xì)胞系和抗體產(chǎn)生細(xì)胞而 產(chǎn)生。所述細(xì)胞系如骨髓瘤細(xì)胞系，例如，但不限于Sp2/0, Sp2/0-AG14, NSO， NS1, NS2， AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3， Sp2 MAI， Sp2 SS1， Sp2 SA5, U937， MLA 144, ACT IV, MOLT4， DA-l,膽KAT, WEHI, K-562, COS, RAJI， NIH3T3， HL-60, MLA 144, NAMAIWA, NEUR0 2A等，或異骨髓瘤，或任何細(xì)胞或其衍生的融合細(xì)胞，或本領(lǐng) 域已知的任何其它合適的纟田胞系。見，例如，www.atcc.org , www.lifetech.com等。所迷抗體產(chǎn)生細(xì)胞例如，但不限于分離的或克隆 的脾細(xì)胞、外周血細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、扁桃體或其它含有免疫細(xì)胞或B細(xì) 胞的細(xì)胞，或其它任何表達(dá)重鏈或輕鏈恒定區(qū)或可變區(qū)或構(gòu)架區(qū)或CDR 序列的細(xì)胞，這些序列可以是內(nèi)源性或異源核酸，重組或內(nèi)源性的、病 毒、細(xì)菌、藻類、原核生物、兩棲動物、昆蟲、爬行動物、魚類、哺乳 動物、嚙齒類、馬、羊、山羊、綿羊、靈長類、真核生物的基因組DNA, cDNA, rDNA,線粒體DNA或RNA，葉綠體DNA或RNA， hnRNA,mRNA, tRNA,單鏈、雙鏈或三鏈、雜交序列等或其組合。見，例如Ausubel, 同上，牙口 Colligan, Immunology, 同上,第二章，在眾匕引入其全部內(nèi)容作為參考。的外周血或優(yōu)選脾或:巴結(jié)獲〗#:、、也可以用任何其它適5當(dāng)?shù)乃拗麈惶锇?達(dá)編碼本發(fā)明的抗體、其特定片段或變體的異源或內(nèi)源性核酸?？梢杂?選擇性培養(yǎng)條件或其它適當(dāng)?shù)囊阎椒ǚ蛛x融合細(xì)胞(雜交瘤)或重組 細(xì)胞，并且用有限稀釋或細(xì)胞分揀或其它公知方法進(jìn)行克隆。產(chǎn)生具有所需特異性的抗體的細(xì)胞可以通過適當(dāng)?shù)姆治?如ELISA)進(jìn)行選擇。且是本領(lǐng)域公知的。人源化或基因工程抗體可以具有來自非人來源的一個或多個氨基酸殘基，例如，但不限于，小鼠，大鼠，兔，非人靈長類動物或其他的哺乳動物。這些非人氨基酸殘基被一般稱作"輸入，，殘基的殘基取代，其一般來自于已知人序列的"輸入"可變區(qū)、恒定區(qū)或其它結(jié)構(gòu)域。已知的人IgG序列公開于，例如，www.ncbi .nlm, nih.gov/entrez/query. f cgi,' www,ncbi,nih,gov7igbleist:; www, atcc,org/phage/hdb,html,- www. mrc-cpe, cam. ac.uk/ALIGNMENTS ，php,- www. kabatdatabase.com/top,html; ftp.ncbi,nih,gov/repository/Jcabat; www, sciquest- com; www, abeam, com; www， antibodyresource, coTn/orilinecomp ， html; www. public,iastate.edu/—pedro/research—tool曰，htm1/ www, whfreeman. com/i飄urxology/CH05/kuby05 ，htru; www. hhmi,org/gran仁E[/lec;t:wes/l"6/v:Ub/ www, path, c柳.ac * uk/ -rnrc7/ntikeimagee html; mcb , harvard, edu/BioLinks/Immunology ，html www ， immunology link, com,' pathbox. wustl .e(iu/~hceIlt:er/index.html,■ ww. 叩pliedbio曰y曰tem日.com,' www. rial ,usda.gov/awic/pubs/antibody; www, m,ehitne-u.ac.jp/-yasuhito/Elisa,html; www. biodesign.com,' www. cancerresearchuk, org,' www biotech.1,edu,' www isac-net.oirg'. baaerv. uei .kun.nl/-jraats/links 1 .html, www.recab,uni-hd,de/i咖uno.b肺，nwu.edu, www, mrc-ope.oam.ac.uk,.www. ibt.unam.mx/vir/V—mice.html; http://www.bioinf.org.uk/abs'' antibody.bath.ac.uk,' www. unizh.ch/ www.cryst.bbk.ac.uk/-ubcgO7s,' www,nimr. mrc. ac. uk/CC/ccaewg/ccaewg. html , ww，path.cam,ac,uk/~mrc7/humanisation/TAHHP,h匕ml; www.ibt ,unan\.TOx/vir/3truct\ire/stat—aim.html,, www.bio曰ci ,missouri .edu/smith鄰/index.html; www, jerini.de; Kabatet al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S.Dept. Health (1983),在此全文引入作為參考。這些輸入序列可以用于減少免疫原性，或用于減少、增強(qiáng)或修飾結(jié)合、親和性、結(jié)合率(on-rate)、解離率(off-rate)、親合力、特異性、 半衰期或任意其它適當(dāng)?shù)奶卣?，如本領(lǐng)域所公知的。 一般，CDR殘基直 接而且最實(shí)質(zhì)地涉及影響抗原結(jié)合。因此，保留非人或人CDR序列的 大部分或全部，而用人氨基酸或其它氨基取代可變區(qū)和恒定區(qū)的非人序列。任選對抗體人源化或工程操作，或?qū)こ袒贵w或人抗體工程操 作，保留抗體對抗原的高親和性和其它有利的生物學(xué)特性。為了達(dá)到這 一目的，通過采用母體，工程化和人源化序列的三維模型分析母體序列 和各種得到的人源化和工程產(chǎn)物的過程任選制備人源化(或人)抗體。通常可以得到三維免疫球蛋白模型，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。說 明和演示所選的候選免疫球蛋白序列的可能三維構(gòu)象結(jié)構(gòu)的計算機(jī)程 序是可得到的。檢查這些演示結(jié)果可以分析候選免疫球蛋白序列功能中 殘基的可能作用，即，分析影響候選免疫球蛋白與其抗原的結(jié)合能力的 殘基。以這種方式，可以選擇構(gòu)架區(qū)(FR)殘基，并且與共有序列和輸 入序列結(jié)合，從而得到需要的抗體特征，如對靶抗原的親和性增加。另外，本發(fā)明的IL-23pl9抗體可包括人生殖系輕鏈構(gòu)架區(qū)。在特定 的實(shí)施方案中，輕鏈生殖系序列選自人VK序列包括，但不限于，Al, A10， All, A14， A17, A18, A19， A2, A20, A23, A26, A27， A3， A30, A5， A7， B2， B3, Ll， L10, Lll, L12， L14, L15, L16， L18, L2, L20， L22, U3， L24, L25, L4/I8a， L5， L6， L8, L9, Ol, 011, 012, 014, 018， 02， 04和08。在某些實(shí)施方案中，該輕鏈人生殖系構(gòu)架區(qū)選自Vl-ll, Vl-13, Vl-16, Vl-17, VN18, V"19, Vl-2, Vl-20, Vl-22, Vl-3, VM, Vl-5, Vl-7， VK9， V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6， V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6， V5-1, V5-2, V5-4，和V5-6。參見 PCT WO 2005/005604 ，用于描述各種生殖系序列。在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明的IL-23抗體可包括人生殖系重鏈構(gòu) 架區(qū)。在特定的實(shí)施方案中，該重鏈人生殖系構(gòu)架區(qū)選自VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26， VH2-5, VH2-70, VH3-H, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49， VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1和VH7-8L參見PCT WO 2005/005604,用于描述各種 生殖系序列。在特定的實(shí)施方案中，輕鏈可變區(qū)和/或重鏈可變區(qū)包括構(gòu)架區(qū)或構(gòu) 架區(qū)的至少一部分(例如，包含2個或3個亞區(qū)，如FR2和FR3)。在 某些實(shí)施方案中，至少FRL1， FRL2， FRL3或FRL4完全是人的。在其 他的實(shí)施方案中，至少FRH1, FRH2, FRH3或FRH4完全是人的。在 一些實(shí)施方案中，至少FRL1， FRL2, FRL3或FRL4是生殖系序列(例 如，人生殖系)，或包括用于特定的構(gòu)架區(qū)的人共有序列(在如上所述 的已知人Ig序列來源中可輕易地獲得)。在其他的實(shí)施方案中，至少 FRH1， FRH2， FRH3或FRH4是生殖系序列(例如，人生殖系)，或包 括用于特定構(gòu)架區(qū)的人共有序列。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，構(gòu)架區(qū)是人構(gòu) 架區(qū)。本發(fā)明抗體的人源化或工程化可以采用任意已知的方法進(jìn)行，例 如，但不限于，以下文獻(xiàn)中描述的方法，Winter (Jones等人，Nature 321:522 ( 1986 ); Riechmann等人，Nature 332:323 (1988 ); Verhoeyen 等人，Science 239:1534 (1988 )), Sims等人，J. Immunol. 151: 2296 (1993 ); ChothiaandLesk,丄Mol. Biol. 196:901 (1987)， Carter等人, Proc . Natl. Acad. Sci . U.S.A. 89:4285 ( 1992 ); Presta等人，丄Immunol. 151:2623 ( 1993 ), US專利:5723323, 5976862， 5824514, 5817483, 5814476， 5763192, 5723323， 5,766886， 5714352， 6204023， 6180370,5693762, 5530101, 5585089， 5225539; 4816567, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234， GB89/01334, GB91/0U34， GB92/01755; WO90/14443, WO90/M424, WO90/14430, EP 229246,每個都以其全部內(nèi)容引入這里作為參考，包括這里引用的文獻(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，抗體包括改變的(例如，突變的)Fc區(qū)。例如， 在一些實(shí)施方案中，已經(jīng)對Fc區(qū)進(jìn)行改變以降低或增強(qiáng)抗體的效應(yīng)子 功能。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)c區(qū)是選自IgM， IgA, IgG, IgE的同種型， 或其他的同種型。做為選擇或另外，它可用于組合氨基酸修飾與 一種或多種更進(jìn)一步 地氨基酸修飾，其改變IL-23pl9結(jié)合分子的Fc區(qū)的CIq結(jié)合和/或依賴 補(bǔ)體的細(xì)胞毒性(CDC)功能。特別關(guān)注的結(jié)合多肽可以是結(jié)合CIq并 顯示依賴補(bǔ)體的細(xì)胞毒性的多肽。具有已存在的CIq結(jié)合活性，任選更 進(jìn)一步能介導(dǎo)CDC的多肽，可以進(jìn)行修飾以便增強(qiáng)這些活性的一種或 兩種。改變Clq和/或修飾它的依賴補(bǔ)體的細(xì)胞毒性功能的氨基酸修飾描 述于，例如，WO/0042072，其引入這里作為參考。如上面公開的，可以設(shè)計具有改變的效應(yīng)子功能的本發(fā)明的 IL-23pl9抗體的Fc區(qū)，例如，通過修飾CIq結(jié)合和/或Fc丫R結(jié)合，從從 而改變CDC活性和/或ADCC活性。"效應(yīng)子功能"負(fù)責(zé)激活或削弱生 物學(xué)活性(例如，在個體中)。效應(yīng)子功能的例子包括，但不限于CIq 結(jié)合；依賴補(bǔ)體的細(xì)胞毒性(CDC)， Fc受體結(jié)合；抗體依賴的細(xì)胞毒 性(ADCC);吞噬作用；細(xì)胞表面受體(例如，B細(xì)胞受體；BCR)的 下調(diào)，等等。這種效應(yīng)子功能可能需要Fc區(qū)與結(jié)合功能域(例如，抗 體可變域)連接，而且可以使用各種分析(例如，F(xiàn)c結(jié)合分析，ADCC 分析，CDC分析，等等)確定。例如，可以產(chǎn)生具有增強(qiáng)的CIq結(jié)合和增強(qiáng)的Fc丫RIII結(jié)合的 IL-23pl9抗體的變體Fc區(qū)(例如，同時具有增加的ADCC活性和增加 的CDC活性)。做為選擇，如果期望降低或除去效應(yīng)子功能，可以對變 體Fc區(qū)進(jìn)行工程操作，以具有降低的CDC活性和/或降低的ADCC活 性。在其他的實(shí)施方案中，這些活性中僅僅一種被增強(qiáng)，而且任選地， 同時另一種活性降低(例如，以產(chǎn)生具有增強(qiáng)的ADCC活性，但是降低 的CDC活性的Fc區(qū)變體，反之亦然)。Fc突變也可以引入到工程操作中，以改變它們與新生Fc受體 (FcRn)的相互作用，并增強(qiáng)它們的藥學(xué)動力學(xué)特性。已經(jīng)描述了具有 增強(qiáng)的與FcRn的結(jié)合的人Fc變體的集合(Shields等人，(2001 )。 High resolution mapping of the binding site on human IgGl for Fc丫RI, Fc丫RII, Fc丫Rin, and FcRn and design of IgGl variants with improved binding to the FcyR， J. Biol. Chem. 276:6591-6604 ).另一種氨基酸取代用于改變IL-23pl9抗體的Fc區(qū)的糖基化模式。 Fc區(qū)的糖基化一般是N-連接的或者O-連接的。N-連接的指碳水化合物 部分與天門冬酰胺殘基的側(cè)鏈連接。不過O-連接的糖基化指糖N-乙酰 基半乳糖胺，半乳糖或木糖之一與輕氨基酸，最常見的是絲氨酸或蘇氨 酸連接。5-輕脯氨酸或5-羥基賴氨酸也可以使用。用于碳水化合物部分 與天門冬酰胺側(cè)鏈肽序列的酶促連接的識別序列，是天門冬酰胺-X-絲氨 酸和天門冬酰胺-X-蘇氨酸，其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸。因 此，多肽中這些肽序列中的任何一個的存在產(chǎn)生了可能的糖基化位點(diǎn)。糖基化模式可以改變，例如，通過刪除多肽中發(fā)現(xiàn)的一個或多個糖 基化位點(diǎn)，和/或增加多肽中不存在的一個或多個糖基化位點(diǎn)。通過改變 氨基酸序列以便它含有一個或多個以上所述的三肽序列(用于N-連接的 糖基化位點(diǎn))，可以方便地完成添加糖基化位點(diǎn)到IL-23pl9抗體的Fc區(qū)。 示例性的糖基化變體具有重鏈的殘基Asn 297的一個氨基酸取代。該改 變也可通過添加，取代一個或多個絲氨酸或蘇氨酸殘基到原始多肽的序 列中進(jìn)行(用于O-連接的糖基化位點(diǎn))。另外，Asn 297改變?yōu)锳la可以 除去一個糖基化位點(diǎn)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的IL-23pl9抗體在表達(dá)(3(l,4)-N-乙酰基 半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶III ( GnT III)的細(xì)胞中表達(dá)，以便GnT III添加GIcNAc 到IL-23pl9抗體上。用于以這種方式生產(chǎn)抗體的方法提供于 WO/9954342, WO/03011878,專利公開20030003097A1 ，和U隱a等， Nature Biotechnology, 17:176-180， Feb. 1999。抗IL-23pl9抗體也可以 任選通過免疫能夠產(chǎn)生人類抗體所有組成成分的轉(zhuǎn)基因動物(如小鼠、 大鼠、倉鼠、非人靈長類等)而產(chǎn)生，如此處的描述和/或本領(lǐng)域所公知。 產(chǎn)生抗IL-23pl9抗體的細(xì)胞可以使用適當(dāng)?shù)姆椒◤倪@些動物中分離并 永生化，例如這里所描述的方法?？梢援a(chǎn)生與人抗原結(jié)合的人類抗體所有組成成分的轉(zhuǎn)基因小鼠是通過已知方法產(chǎn)生的(例如，但不限于授權(quán)于Lonberg等的美國專利 5，770，428， 5,569,825, 5,545,806, 5，625，126, 5,625,825, 5,633,425, 5,661,016和5,789,650, Jakobovits等的WO 98/50433, Jakobovits等的 WO 98/24893, Lonberg等的WO 98/24884， Lonberg等的WO 97/13852， Lonberg等的WO 94/25585 ， Kucherlapate等的WO 96/34096 , Kucherlapate等的EP 0463 151 Bl, Kucherl叩ate等的EP 0710 719 Al ， Surani等的美國專利5,545,807, Bruggemann等的WO 90/04036， Bruggemann等的EP 0438 474 Bl, Lonberg等的EP 0814 259 A2,Lonberg 等的GB 2 272440 A, Lonberg等人.Nature 368: 856-859 ( 1994 ) , Taylor 等人，Int.Immunol.6 ( 4 ) 579-59(1994) ， Green等人，Nature Genetics 7: 13-21(1994 )， Mendez等人，Nature Genetics 15: 146-156 (1997), Taylor等人，Nucleic Acids Research 20( 23 ): 6287-6295( 1992 ), Tua川on 等人，Proc Natl Acad Sci USA 90 ( 8 ) 3720-3724 ( 1993 ) ， Lonberg等 人,Iht Rev Immunol 13( 1 ): 65-93( 1995 )和Fishwald等人,Nat Biotechnol 14 ( 7 ) : 845-851 (1996 ),在此全文引入每一篇文獻(xiàn)作為參考。 一般 地，這些小鼠包含至少一種轉(zhuǎn)基因，所迷轉(zhuǎn)基因包含來自于至少一種人 免疫球蛋白基因座的DNA,它進(jìn)行了功能性重排，或可以進(jìn)行功能性重 排。該小鼠中的內(nèi)源性免疫球蛋白基因座可以被破壞或去除，以便去除 動物產(chǎn)生由內(nèi)源性基因編碼的抗體的能力。合的抗體。該方法包括篩選大量肽中具有所需功能或結(jié)構(gòu)的各個成員。 肽展示文庫的抗體篩選是本領(lǐng)域公知的。展示的肽序列長度可以為 3-5000個或更多氨基酸，通常長度為5-100個氨基酸，一般長度為約8-25 個氨基酸。除了產(chǎn)生肽文庫的直接化學(xué)合成方法，也描述了幾種重組 DNA法。 一種包括在噬菌體或細(xì)胞的表面展示肽序列。每種噬菌體或 細(xì)胞含有具體展示的肽序列的編碼核苷酸序列。這些方法描述于PCT 專利公開91/17271， 91/18980, 91/19818和93/08278。PCT專利公開92/05258, 92/14843和96/19256。也見美國專利5,658,754 和5,643,768。肽展示文庫、載體和篩選試劑盒可以從Invitrogen ( Carlsbad, CA )和Cambridgeantibody Technologies (Cambridgeshire, UK)等供應(yīng)商 購得。見，例如Enzon的美國專利4704692， 4939666， 4946778, 5260203，5455030, 5518889， 5534621, 5656730, 5763733, 5767260， 5856456; Dyax的美國專利5223409, 5403484, 5571698， 5837500; Affymax的 美國專利5427908, 5580717; Cambridge antibody Technologies的美國專 利5885793; Genentech的美國專利5750373; Xoma的美國專利5618920， 5595898, 5576195, 5698435， 5693493, 5698417; Colligan,同上；Ausubel， 同上；Sambrook,同上。也可以使用至少一種編碼抗IL-23pl9抗體的核酸提供轉(zhuǎn)基因動物 或哺乳動物，從而制備本發(fā)明的抗體，所述動物如山羊、牛、馬、綿羊， 兔等，它們在其乳汁中產(chǎn)生這些抗體。這些動物可以通過已知的方法提 供，見，例如，但不限于美國專利5，827，6卯;5，849，992; 4,873,316; 5,849,992; 5,994,616; 5,565,362; 5,304,489等，在此全文引入作為參考。還可以使用至少一種編碼抗IL-23pl9抗體的核酸提供在植物部分 或由其培養(yǎng)的細(xì)胞中產(chǎn)生所述抗體、特定部分或變體的轉(zhuǎn)基因植物并培 養(yǎng)植物細(xì)胞(例如，但不限于煙草和玉米)，從而制備本發(fā)明的抗體。 作為非限制性的實(shí)例，已經(jīng)成功使用表達(dá)重組蛋白的轉(zhuǎn)基因煙葉提供大 量重組蛋白，如，使用誘導(dǎo)型啟動子。見，例如，Cramer等人， Curr.Top.Microbol. Immunol.240: 95-18 ( 1999 )及其中引用的文獻(xiàn)。 同樣，已經(jīng)采用轉(zhuǎn)基因玉米以商業(yè)生產(chǎn)水平表達(dá)哺乳動物蛋白，其生物 活性等于在其它重組系統(tǒng)產(chǎn)生或從天然來源純化的蛋白。見，例如Hood 等人，Adv.Exp.Med. Biol.464: 127-147 ( 1999 )及其中引用的文獻(xiàn)。也 已經(jīng)從轉(zhuǎn)基因植物種子，包括煙草種子和馬鈴薯塊根中大量產(chǎn)生了抗 體，包括抗體片段，例如單鏈抗體(scFv's)。見，例如Conrad等人， Plant Mol.Biol.38: 101109 ( 1998 )及其中引用的文獻(xiàn)。這樣，也可以根 據(jù)已知方法采用轉(zhuǎn)基因植物產(chǎn)生本發(fā)明的抗體。也見Fischer等人， Biotechnol.Appl. Biochem.30: 99-108 (Oct., 1999) , Ma等人，Trends Biotechnol.13: 522-7( 1995 ); Ma等人，Plant Physiol. 109: 341-6( 1995 ); Whitelam等人，Biochem.Soc.丁國.22: 940-944 ( 1994 );及其中引用 的文獻(xiàn)。本發(fā)明的抗體可以以寬范圍的親和性(KD)結(jié)合人IL-23p19。在一 種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的至少一種mAb可以任選以高親和性結(jié)合 人IL-23p19。例如，人或其它mAb可以與人23pl9結(jié)合，其Kd等于或 小于約10 M，例如，但不限于0.1-9.9 (或其中的任意范圍或任意值)xicr7、 io-8、 io-9、 i(r1Q、 io-11、 io-'2、 io-'3或其中的任意范圍或任意值，如通過表面等離子體共振或Kinexa方法所測定的，如由本領(lǐng)域技術(shù) 人員操作。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體結(jié)合人IL-23,或更具體 地，IL-23p19，其Ko為大約3.38 x 1(T"M到大約4.3 x l(T11 M?？贵w與抗原的親和性或親合力可以采用任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行實(shí)驗(yàn) 室觀J定。(見，侈'J嗩口， Berzofsky,等人，"Antibody-Antigen Interactiohs，" In Fundamental Immunology, Paul, W.E., Ed.， Raven Press: New York, NY ( 1984 ); Kuby， Janis Imszlunolo， gy, WH.Freeman and Company: New York, NY (1992 );及此處描述的方法)。如果在不同的條件(如 鹽濃度，pH)下測定，所測定的特定抗體-抗原相互作用的親和性可以 不同。因此，優(yōu)選用標(biāo)準(zhǔn)抗體和抗原溶液、標(biāo)準(zhǔn)緩沖液，如此處描述的 緩沖液測量親和性和其它抗原-抗體結(jié)合參數(shù)(例如Kd， K。n， K。ff)。本發(fā)明的抗1L-23pl9抗體的某些實(shí)施方案具有下面的序列表中所 示的序列。例如本發(fā)明的抗IL-23p19抗體具有SEQIDNOS:9， 19, 29 和39的輕鏈CDR1序列之一；具有SEQ ID NOS: 10, 20， 30和40的輕 鏈CDR2序列之一；具有SEQ IDNOS:ll, 21, 31和41的輕鏈CDR3 序列之一；具有SEQ IDNOS:4， 14， 24和34的重鏈CDR1序列之一； 具有SEQ IDNOS:5， 15， 25和35的重鏈CDR2序列之一；和/或SEQ ID NOS:6， 16, 26和36的重鏈CDR1序列之一。核酸分子采用這里提供的信息，如編碼SEQIDNOS: 7， 17， 27和37中的 至少一種輕鏈可變區(qū)，和SEQ ID NOS: 2， 12， 22和32的至少一種重 鏈可變區(qū)，其特定片斷，變體和共有序列的至少70-100%的連續(xù)氨基酸 的核苷酸序列，或包含這些序列中的至少一種的保藏載體，可以根據(jù)此 處描述或本領(lǐng)域公知的方法獲得編碼至少一種抗IL-23pl9抗體的本發(fā) 明的核酸分子。本發(fā)明的核酸分子可以是RNA形式，例如mRNA, hnRNA, tRNA 或任意其它形式，或可以是DNA形式，包括，但不限于通過克隆或合 成產(chǎn)生，或其任意組合而產(chǎn)生的cDNA和基因組DNA。 DNA可以是三 鏈、雙鏈或單鏈，或其任意組合。DNA或RNA的至少一條鏈的任意部 分可以是編碼鏈，也稱作有義鏈，或可以是非編碼鏈，也稱作反義鏈。本發(fā)明的分離核酸分子可以包括含有開放讀碼框(ORF),任選具25有一種或多種內(nèi)含子的核酸分子，例如，但不限于至少一種輕鏈(9, 10， 11, 19， 20, 21, 29, 30， 31， 39, 40， 41 )或至少一種重鏈(SEQ IDNOS: 4， 5, 6, 14， 15， 16， 24, 25， 26, 34， 35和36)的至少一 種CDR，如CDR1, CDR2和/或CDR3的至少一個特定部分；包含抗 IL-23pl9抗體或可變區(qū)的編碼序列的核酸分子(如SEQlDNOS: 7, 17, 27和37的輕鏈可變區(qū)和SEQ IDNOS: 2， 12, 22和32的重鏈可變區(qū))； 以及包含基本不同于上述那些的核苷酸序列的核酸分子，但由于遺傳密 碼簡并性，它們?nèi)匀痪幋a此處描迷和/或本領(lǐng)域公知的至少 一種抗 IL-23pl9抗體。當(dāng)然，遺傳密碼是本領(lǐng)域公知的。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人 員制備這種編碼本發(fā)明的特異性抗IL-23pl9抗體的簡并核酸變體是常 規(guī)的。見，例如，Ausubel,等人，同上，而且這些核酸變體包括在本發(fā) 明中。如此處指出的，包含編碼抗IL-23pl9抗體的核酸的本發(fā)明的核酸分 子可以包括，但不限于自身編碼抗體片段的氨基酸序列的核酸；完整抗 體或其部分的編碼序列；抗體、片段或部分的編碼序列，以及其它的序 列，例如至少一種信號前導(dǎo)肽或融合肽的編碼序列，它具有或不具有前 面提到的其它編碼序列，如至少一種內(nèi)含子，同時具有其它的非編碼序 列，包括，但不限于非編碼5，和3，序列，如在轉(zhuǎn)錄、mRNA加工，包括 剪接和聚腺苷酸化信號中起作用(例如mRNA的核糖體結(jié)合和穩(wěn)定性) 的轉(zhuǎn)錄的、未翻譯的序列；編碼其它氨基酸，如提供其它功能的氨基酸 的其它序列。因此，編碼抗體的序列可以與標(biāo)記序列融合，例如與促進(jìn) 包含抗體片段或部分的融合抗體純化的肽的編碼序列融合。選擇性與此處描迷的多核苷酸雜交的多核苷酸分離核酸u因此，該實(shí)施方案中的多核苷酸可以用于分離、檢測和/或定 量包含所述多核苦酸的核酸。例如，本發(fā)明的多核苷酸可以用于在保藏 的文庫中鑒定、分離或擴(kuò)增部分或全長克隆。在一些實(shí)施方案中，多核 普酸是分離的基因組或cDNA序列，或者互補(bǔ)于來自于人或哺乳動物核 酸文庫的cDNA。優(yōu)選地，cDNA文庫包含全長序列的至少80%,優(yōu)選包含全長序列 的至少85%或90%，更優(yōu)選包含全長序列的至少95%。可以對cDNA文 庫進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以增加稀有序列的代表性。低或中度嚴(yán)格雜交條件一般、但不是專門用于相對于互補(bǔ)序列具有降低的序列同 一性的序列。中度和 高度嚴(yán)格性條件任選用于具有更高同 一性的序列。低嚴(yán)格性雜交條件允 許具有約70。/。的序列同一性的序列的選擇性雜交，并且可以用于鑒定直 向同源序列或共生同源序列。本發(fā)明的多核苷酸任選編碼由此處描迷的多核苷酸編碼的抗體的 至少 一 部分。本發(fā)明的多核苷酸包括可以用于與編碼本發(fā)明的抗體的多核苷酸選擇性雜交的核酸序列。見，例如Ausubel，同上；Colligan,同 上，在此全文引入作為參考。 核酸的構(gòu)建本發(fā)明的分離核酸可以利用本領(lǐng)域公知的(a)重組方法，(b)合 成技術(shù)，(c)純化技術(shù)和/或(d)其組合進(jìn)行制備。將包含一個或多個內(nèi)切核酸酶限制位點(diǎn)的多克隆位點(diǎn)插入核酸，以幫助 多核苷酸的分離。也可以插入可翻譯的序列以幫助本發(fā)明的被翻譯的多 核普酸的分離。例如， 一種六組氨酸標(biāo)記序列提供了純化本發(fā)明的蛋白 的方便方法。除編碼序列外，本發(fā)明的核酸任選為用于克隆和/或表達(dá)本 發(fā)明的多核苦酸的栽體、連接物或接頭。在這種克隆和/或表達(dá)序列中也可以加入其它序列，用于優(yōu)化它們在 克隆和/或表達(dá)中的功能，用于幫助多核苷酸的分離，用于改進(jìn)多核普酸 向細(xì)胞中的導(dǎo)入。克隆載體、表達(dá)栽體、連接物和接頭的用途是本領(lǐng)域 中公知的。(見，例如，Ausubel,同上；或Sambrook,同上)。構(gòu)建核酸的重組方法本發(fā)明的分離核酸組合物，如RNA, cDNA,基因組DNA或其任 意組合可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何克隆方法從生物來源中獲得。 在一些實(shí)施方案中，在嚴(yán)格條件下選擇性與本發(fā)明的多核苷酸雜交的寡 核苷酸探針被用于鑒定cDNA或基因組DNA文庫中的所需序列。RNA 的分離和cDNA以及基因組文庫的構(gòu)建是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知 的。(見,例如Ausubel，同上；或Sambrook,同上)。核酸篩選和分離方法可以采用基于本發(fā)明的多核苷酸序列的探針篩選cDNA或基因組文 庫，如此處所公開。可以用探針與基因組DNA或cDNA序列雜交，以 分離相同或不同生物體中的同源基因。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在測定中可以使用不同嚴(yán)格性程度的雜交，雜交或洗滌介質(zhì)中的任意 一個都可 以是嚴(yán)格的。當(dāng)雜交條件更嚴(yán)格時，探針和靶序列之間的互補(bǔ)性必須更高，這樣才能形成雙鏈體。嚴(yán)格性程度可以由溫度、離子強(qiáng)度、pH和 甲酰胺等部分變性溶劑的存在中的一個或多個條件進(jìn)行控制。例如，雜的極性可以通過例如在0%-50%的范圍內(nèi)操作曱酰胺的濃度而改變?？?檢測的結(jié)合所要求的互補(bǔ)性程度(序列同 一性)將根據(jù)雜交介質(zhì)和/或洗 滌介質(zhì)的嚴(yán)格性而改變?；パa(bǔ)性程度最佳為100%或70-100%,或其中 的任意范圍或任意值。然而，應(yīng)該理解，探針和引物中的小量序列變異 可以通過降低雜交和/或洗涂介質(zhì)的嚴(yán)格性而補(bǔ)償。擴(kuò)增RNA或DNA的方法是本領(lǐng)域公知的，可以根椐此處的教導(dǎo)和 指導(dǎo)用于本發(fā)明，而不需要過多的實(shí)驗(yàn)。已知的擴(kuò)增RNA或DNA的方法包括，但不限于聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)和相關(guān)的擴(kuò)增方法(見,例如，Mullis等的美國專利4,683,195， 4,683,202， 4,800,159, 4,965,188; Tabor等的4,795,699和4,921,794; lnnis 的5,142,033; Wilson等的5,122,464; lnnis的5,091,310; Gyllensten等 的5,066,584; Gelfand等的4，889，818; Silver等的4,994,370; Biswas的 4,766,067; Ringold的4,656,134 )和RNA介導(dǎo)的擴(kuò)增，該擴(kuò)增中使用靶序 列的反義RNA作為模板用于雙鏈DNA合成(Malek等的美國專利 5,130,238，商品名為NASBA)，在此全文引入所有參考文獻(xiàn)作為參考。(見，例如Ausubel，同上；或Sambrook,同上。)例如，可以用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)從基因組DNA或cDNA 文庫直接擴(kuò)增本發(fā)明的多核苷酸序列和相關(guān)基因。也可以用PCR和其它 體外擴(kuò)增方法克隆需要表達(dá)的蛋白的編碼核酸序列，制備用于檢測樣品 中是否存在所需mRNA的探針，對核酸測序，或其它目的。足夠指導(dǎo)技 術(shù)人員使用體外擴(kuò)增方法的技術(shù)的例子見，Berger，同上，Sambrook， 同上，和Ausubel,同上，以及Mullis等的美國專利4，683,202 ( 1987 ); 以及Innis等，PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds,, Academic Press Inc., San Diego, CA( 1990 )。用于基因組PCR擴(kuò)增的 商品化試劑盒是本領(lǐng)域已知的。見，例如，Advantage-GC基因組PCR 試劑盒(Clontech)。此外，如T4基因32蛋白(Boehringer Mannheim ) 可以用于改進(jìn)長PCR產(chǎn)物的產(chǎn)率。構(gòu)建核酸的合成方法本發(fā)明的分離核酸也可以根據(jù)已知方法通過直接化學(xué)合成而制備(見，例如Ausubel等，同上)?；瘜W(xué)合成一般產(chǎn)生單鏈核苷酸，該單鏈核 普酸可以通過與互補(bǔ)序列雜交或通過用單鏈作為模板，采用DNA聚合 酶進(jìn)行聚合而轉(zhuǎn)化為雙鏈DNA。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，盡管DNA的化 學(xué)合成可以限制在約IOO或更多堿基的序列，也可以通過較短序列的連 接荻得較長的序列。 重組表達(dá)盒本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含本發(fā)明的核酸的重組表達(dá)盒。本發(fā)明的核 酸序列，例如，編碼本發(fā)明的抗體的cDNA或基因組序列可以用于構(gòu)建 重組表達(dá)盒，該表達(dá)盒可以被導(dǎo)入至少一種需要的宿主細(xì)胞。重組表達(dá) 盒一般包含本發(fā)明的多核苷酸，該多核苷酸可操作性連接于指導(dǎo)多核苷 酸在目的宿主中轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄起始調(diào)節(jié)序列。異源性和非異源性(即內(nèi)源 性)啟動子可以用于指導(dǎo)本發(fā)明的核酸分子的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，作為啟動子、增強(qiáng)子或其它元件的分離核酸可 以導(dǎo)入本發(fā)明的多核苷酸的非異源形式中的適當(dāng)位置(位于內(nèi)含子上 游、下游或內(nèi)部)，以便上調(diào)或下調(diào)本發(fā)明的多核苷酸的表達(dá)。例如， 可以通過突變、去除和/或取代而體內(nèi)或體外改變內(nèi)源性啟動子。載體和宿主細(xì)胞本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明的分離核酸分子的栽體，用重組載體基因 工程化的宿主細(xì)胞，以及通過本領(lǐng)域公知的重組技術(shù)產(chǎn)生的至少一種抗 1L-23pl9抗體。見，例如，Sambrook等，同上；Ausubel等，同上，在 此全文引入作為參考。多核苷酸可以任選與含有可選擇標(biāo)記的栽體連接，用于在宿主中增 殖。 一般地，將質(zhì)粒栽體導(dǎo)入一種沉淀物，例如磷酸輛沉淀，或?qū)刖?有帶電脂質(zhì)的復(fù)合物。如果載體是病毒，可以用適當(dāng)?shù)陌b細(xì)胞系將其 體外包裝后轉(zhuǎn)導(dǎo)至宿主細(xì)胞。DNA插入物可以操作性與適當(dāng)啟動子連接。表達(dá)構(gòu)建體進(jìn)一步包含 轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)、轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)和轉(zhuǎn)錄區(qū)中的位點(diǎn)，以及用于翻譯的核糖 體結(jié)合位點(diǎn)。由構(gòu)建體表達(dá)的成熟轉(zhuǎn)錄物的編碼部分將優(yōu)選包含位于起 始處的翻譯起始密碼子和位于被翻譯的mRNA末端適當(dāng)位置的終止密 碼子(如UAA， UGA或UAG),哺乳動物或真核細(xì)胞表達(dá)優(yōu)選采用UAA和UAG 表達(dá)栽體優(yōu)選但任選包含至少一種可選擇標(biāo)記。這些標(biāo)記包括，例如，但不限于真核細(xì)胞培養(yǎng)物的氨甲喋呤(MTX)、 二氫葉酸還原酶 (DHFR，美國專利4,399,216; 4,634,665; 4,656,134; 4,956,288; 5,149,636; 5,179,017)、氨千青霉素、新霉素(G418)、霉盼酸或用于真核細(xì)胞培養(yǎng) 的谷氨酰胺合成酶(GS，美國專利5,122,464; 5，770，359; 5,827,739 ) 抗性基因，以及用于培養(yǎng)大腸桿菌和其它細(xì)菌或原核生物的四環(huán)素或氨 千青霉素抗性基因(上迷專利在此全文引入作為參考)。上述宿主細(xì)胞 的適當(dāng)培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件是本領(lǐng)域公知的。適當(dāng)?shù)脑泽w是本領(lǐng)域技術(shù)人 員容易理解的?？梢酝ㄟ^磷酸4丐轉(zhuǎn)染、DEAE-右旋糖苷介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染、陰 離子脂質(zhì)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染、電穿孔、轉(zhuǎn)導(dǎo)、感染或其它已知方法將栽體構(gòu)建 體導(dǎo)入宿主細(xì)胞。這些方法在本領(lǐng)域有描述，例如Sambrook,同上，1-4 和16-18章；Ausubel,同上，1， 9, 13, 15, 16章。本發(fā)明的至少 一種抗體可以以修飾的形式，例如以融合蛋白的形式 表達(dá)，并且可以包括分泌信號和其它異源功能區(qū)。例如，其它的氨基酸 區(qū)域，特別是帶電氨基酸區(qū)域可以添加至抗體的N-端以改進(jìn)純化或隨后 的加工和儲存過程中在宿主細(xì)胞中的穩(wěn)定性和耐受性。也可以將肽部分 添加至本發(fā)明的抗體，以便于純化。這些區(qū)域可以在抗體或其至少一個 片段的最終制備之前去除。這些方法描述于許多實(shí)驗(yàn)室手冊，例如 Sambrook，同上，17.29-17.42和18.-18.74章；Ausubel，同上，16， 17 和18章 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解，許多表達(dá)系統(tǒng)都可以用于表達(dá)編碼本發(fā) 明的蛋白的核酸。作為選擇，本發(fā)明的核酸可以通過在包含編碼本發(fā)明 的抗體的內(nèi)源性DNA的宿主細(xì)胞中打開(turning on)(通過操作)而在 宿主細(xì)胞中表達(dá)。這些方法是本領(lǐng)域公知的，如描述于美國專利 5,580,734， 5,641,670， 5,733，746，和5,733,761,在此全文引入作為參考。用于產(chǎn)生抗體、其特定部分或變體的示例性的細(xì)胞培養(yǎng)物為哺乳動 物細(xì)胞。哺乳動物細(xì)胞系統(tǒng)一般是單層細(xì)胞的形式，但也可以使用哺乳 動物細(xì)胞懸浮液或生物反應(yīng)器。本領(lǐng)域中已經(jīng)開發(fā)了許多能夠表達(dá)完整 糖基化蛋白的適當(dāng)宿主細(xì)胞系，包括COS-l(如ATCC CRL 1650 )， COS-7 (如ATCC CRL1651), HEK293， BHK21 (如ATCC CRL-10 )， CHO (如 ATCC CRL 1610 )和BSC-1 (如ATCC CRL-26 )細(xì)胞系，Cos-7細(xì)胞，CHO細(xì)月包，hepG2細(xì)胞，P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, 293細(xì)胞，HeLa 細(xì)胞等，它們可以容易從例如美國典型培養(yǎng)物保藏中心Manassas, Va (www.atcc.org)獲得。優(yōu)選的宿主細(xì)胞包括淋巴來源的細(xì)胞，如骨髓 瘤和淋巴瘤細(xì)胞。特別優(yōu)選的宿主細(xì)胞是P3X63Ag8.653細(xì)胞(ATCC 保藏號CRL-1580 )和SP2/0-Ag14細(xì)胞(ATCC保藏號CRL-1851 )。在 一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，重組細(xì)胞是P3X63Ab8.653或SP2/0-Ag14 細(xì)月包。這些細(xì)胞的表達(dá)載體可以包含一種或多種以下表達(dá)調(diào)控序列，例 如，但不限于復(fù)制起點(diǎn)；啟動子(如晚期或早期SV40啟動子，CMV啟 動子(美國專利5，168,062; 5，385，839 )、 HSVtk、 pgk(磷酸甘油酯激酶) 啟動子、EF-la啟動子(美國專利5,266,491 )、至少一種人類免疫球蛋白 啟動子)；增強(qiáng)子和/或加工信號位點(diǎn)，例如核糖體結(jié)合位點(diǎn)，RNA剪接 位點(diǎn)、聚腺普酸化位點(diǎn)(如SV40大T Ag聚腺苷酸添加位點(diǎn))和轉(zhuǎn)錄終 止子序列。見，例如Ausubel等，同上；Sambrook,等，同上。其它用 于產(chǎn)生本發(fā)明的核酸或蛋白的細(xì)胞是已知的和/或可得到的，例如從美國 典型培養(yǎng)物保藏中心細(xì)胞系和雜交瘤目錄(www.atcc.org)或其它已知 的或商業(yè)來源得到。當(dāng)使用真核宿主細(xì)胞時， 一般將聚腺苷酸化或轉(zhuǎn)錄終止子序列整合 到栽體中。終止子序列的一個例子是來自于牛生長激素基因的聚腺苷酸 化序列。也可以包括用于準(zhǔn)確剪接轉(zhuǎn)錄物的序列。剪接序列的一個例子 是SV40的VP1內(nèi)含子(Sprague,等人，J.Virol.45: 773-781 ( 1983 ))。 此外，用于調(diào)控宿主細(xì)胞中復(fù)制的基因序列可以整合到本領(lǐng)域公知的栽 體中?？贵w的純化可以通過公知的方法從重組細(xì)胞培養(yǎng)物中回收并純化抗IL-23pl9 抗體，所述方法包括，但不限于，蛋白A純化、硫酸銨或乙醇沉淀、酸 提取、陰離子或陰離子交換層析、磷酸纖維素層析、疏水相互作用層析、 親和層析、羥基磷灰石層析和凝集素層析。也可以采用高效液相層析 ("HPLC")進(jìn)4亍純化。見，例如，Colligan, Current Protocols in Immunology,或Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001),例如l, 4， 6, 8, 9， 10章，在此全文引入作 為參考。本發(fā)明的抗體包括天然純化產(chǎn)物，化學(xué)合成程序產(chǎn)物，以及通過重 組技術(shù)從例如酵母、高等植物、昆蟲和哺乳動物細(xì)胞等真核宿主產(chǎn)生的 產(chǎn)物。根據(jù)在重組產(chǎn)生程序中使用的宿主，本發(fā)明的抗體可以被糖基化 或可以未糖基化，優(yōu)選被糖基化。這些方法描述于許多標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室手冊，例如Sambrook,同上，17.37-17.42部分;Ausubel,同上，10, 12, 13, 16, 18和20章；Colligan， Protein Science,同上，12-14章，在此全文引入作為參考?？笽L-23p19抗體本發(fā)明的抗IL-23pl9抗體包括任何含有一種分子的蛋白或肽，該分 子包含免疫球蛋白分子的至少一部分，如但不限于，至少一種配體結(jié)合 部分(LBP),如但不限于，重鏈或輕鏈的一個互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)或其 配體結(jié)合部分，重鏈或輕鏈可變區(qū)，構(gòu)架區(qū)(例如FRl, FR2, FR3, FR4 或其片段，更進(jìn)一步地任選包括至少一種取代，插入或缺失)，重鏈或 輕鏈恒定區(qū)，(例如，包括至少一種CH，hingel,hinge2,hinge3,hinge4， CH2,或CH3或其片段，更進(jìn)一步地任選包括至少一個取代，插入或缺 失)，或其任何部分，其可以整合到本發(fā)明的抗體。本發(fā)明的抗體可包 括或源自于任何哺乳動物，如但是不限于，人類，小鼠，兔，大鼠，嚙 齒類動物，靈長類動物，或其任何組合，等等。本發(fā)明的分離抗體包含由任意適當(dāng)?shù)亩嗪塑账峋幋a的此處公開的 抗體氨基酸序列，或任意分離的或制備的抗體。人抗體或抗原結(jié)合片段 優(yōu)選結(jié)合人IL-23pl9,并因此部分或基本上中和該蛋白的至少一種生物 活性。部分或優(yōu)選基本上中和至少一種IL-23蛋白或其片段的至少一種 生物活性的抗體或其特定部分或變體可以結(jié)合該蛋白或片段，從而抑制 由IL-23與一種或多種IL-23受體的結(jié)合介導(dǎo)的或其它IL-23依賴的或 1L-23介導(dǎo)的機(jī)制。此處用到的術(shù)語"中和抗體"是指根據(jù)所采用的測 定，可以抑制約20-120%,優(yōu)選至少約10， 20， 30, 40, 50, 55， 60, 65, 70， 75, 80, 85， 90, 91, 92, 93, 94， 95, 96, 97, 98， 99， 1000/o 或更多的IL-23依賴的活性的抗體?？笽L-23p9抗體抑制IL-23依賴的 活性的能力優(yōu)選通過至少一種適當(dāng)?shù)腎L-23蛋白或受體測定方法進(jìn)行評 估，如此處的描述和/或本領(lǐng)域公知。本發(fā)明的人抗體可以是任意類型 (IgG, IgA, IgM， IgE， IgD等)或同種型，可以包含K或入輕鏈。在 一種實(shí)施方案中，人抗體包含一個IgG重鏈或限定的片段，例如，同種型IgGl, IgG2, IgG3或IgG4中的至少一種(如丫l ， 丫2, 丫3， 丫4 )。這 種類型的抗體可以通過使用含有至少一種人輕鏈(如IgG, IgA和IgM) 轉(zhuǎn)基因的轉(zhuǎn)基因小鼠或其它轉(zhuǎn)基因非人哺乳動物制備，如此處的描述和 /或本領(lǐng)域所公知。在另一種實(shí)施方案中，抗人IL-23pl9抗體包含一條 IgGl重鏈和一條IgGl輕鏈。本發(fā)明的至少一種抗體結(jié)合至少一種特異于至少一種IL-23pl9蛋 白、其亞基、片段、部分或其任意組合的至少一種特定表位。所述至少 一種表位包含至少一個抗體結(jié)合區(qū)，該區(qū)包含所述蛋白的至少一個部 分，該表位優(yōu)選由所述蛋白的至少一個細(xì)胞外、可溶性、親水性、外部 或細(xì)胞質(zhì)部分組成。所迷至少一種特定表位可以包含SEQIDNO: H其 含有p19蛋白亞基的起始19個氨基酸信號序列)的氨基酸殘基93-104 和127-137的至少1-3個氨基酸的至少一個氨基酸序列至SEQ IDNO: 1 的氨基酸殘基93-104和127-137的連續(xù)氨基酸的完整特定部分的任意組 合(或pl9序列的氨基酸殘基74-85和108-118，不包括信號序列)，例 如，SEQIDNO:l的氨基酸殘基93， 93-94, 93-95， 93-96， 97-99, 100-102， 127， 127-128, 128-129等，其包括這些序列的任何部分或組合。本發(fā)明的抗體或抗原結(jié)合片段一般將包含一 個抗原結(jié)合區(qū)，該區(qū)包 含至少一個重鏈可變區(qū)的至少一個互補(bǔ)決定區(qū)(CDR1， CDR2和CDR3 ) 或變體和至少一個輕鏈可變區(qū)的至少一個互補(bǔ)決定區(qū)(CDR1, CDR2 和CDR3)或變體。任選地，CDR序列可以來源于人生殖系序列或嚴(yán)格 地與該生殖系序列匹配。例如，可以使用來源于原始的小鼠CDR的合 成文庫的CDR 這些CDR可以通過摻入保守性置換從原始的小鼠序列 形成。作為非限制性的實(shí)例，抗體或抗原結(jié)合部分或變體可以包含至少 一種氨基酸序列的重鏈CDR3，例如，選自SEQ ID NOS:6， 16， 26和 36,和/或輕鏈CDR3，例如，選自SEQ IDNOS:ll, 21, 31和41。在 一種特定的實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段可以具有一種抗原結(jié)合 區(qū)，該區(qū)包含至少一個重鏈CDR (即CDR1, CDR2和/或CDR3)的至 少一部分(例如，這里公開的那些)。在另一種特定的實(shí)施方案中，抗 體或抗原結(jié)合部分或變體可以具有一種抗原結(jié)合區(qū)，該區(qū)包含具有至少 一個輕鏈CDR (即CDR1, CDR2和/或CDR3 )的至少一部分(例如， 這里公開的那些)。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段的三種重鏈CDR和三種輕鏈CDR，可以使用常規(guī)技術(shù)通過將抗體的各種部分(如CDR、 構(gòu)架區(qū))化學(xué)連接在一起來制備，也可以通過常規(guī)重組DNA技術(shù)或任 何其它適當(dāng)方法制備和表達(dá)一種(即一種或多種)編碼抗體的核酸分子來制備?？笽L-23pl9抗體可以包含至少一種具有確定氨基酸序列的重鏈或 輕鏈可變區(qū)。例如，在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，抗IL-23pl9抗體包含至少 一種任選選自SEQIDNOS: 3， 13, 23和33的至少一個重鏈可變區(qū)， 和/或至少一種任選選自SEQ ID NO: 8, 18， 28和38的至少一個輕鏈 可變區(qū)。結(jié)合于人IL-23pl9的抗體和包含確定的重鏈或輕鏈可變區(qū)的抗 體可以用適當(dāng)方法制備，例如噬菌體展示(Katsube, Y.，等人，lnt J Mol.Med， 1( 5 ): 863-868 ( 1998 ))或使用轉(zhuǎn)基因動物的方法，如本 領(lǐng)域所公知和/或此處所描述。例如，可以用人IL-23或其片段免疫轉(zhuǎn)基 因小鼠以誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生，該轉(zhuǎn)基因小鼠包含功能性重排的人免疫球蛋 白重鏈轉(zhuǎn)基因和包含來源于能夠進(jìn)行功能性重排的人免疫球蛋白輕鏈 基因座的轉(zhuǎn)基因。如果需要，可以采用此處描迷的和/或本領(lǐng)域公知的方 法分離抗體產(chǎn)生細(xì)胞以及制備雜交瘤或其它永生化的抗體產(chǎn)生細(xì)胞 作 為選擇，可以在適當(dāng)宿主細(xì)胞中用其編碼核酸或其部分表達(dá)抗體、其特 定部分或變體。氨基酸代碼組成本發(fā)明的抗IL-23pl9抗體的氨基酸通常以縮寫表示。氨基酸命 名可以通過它的單字母代碼、它的三字母代碼、名稱或三核苷酸密碼子 命名來表示氨基酸，這是本領(lǐng)域公知的(見Alberts, B.，等人，Molecular Biology of The Cell, Third Ed, Garland Publishing, Inc., New York, 1994 )。本發(fā)明的IL-23pl9抗體可以包括這里所指出的通過天然突變或 人工操作導(dǎo)致的一個或多個氨基酸取代、去除或添加。可以通過本領(lǐng)域 公知的方法鑒定對功能必需的本發(fā)明的抗IL-23pl9抗體中的氨基酸，如 定點(diǎn)誘變或丙氨酸掃描誘變(如Ausubel，同上，8， 15章；Cunningham andWells， Science 244: 1081-1085 ( 1989 ))。后一種程序在分子中每 個殘基處導(dǎo)入單個丙氨酸突變。然后檢測得到的突變分子的生物活性， 例如，但不限于至少一種IL-23中和活性。也可以通過結(jié)晶、核磁共振 或光親和性標(biāo)記等結(jié)構(gòu)分析鑒定抗體結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)(Smith,等人， J.Mol.Biol.224: 899-904 (1992)和de Vos,等人，Science 255: 306-312(1992))。本發(fā)明的抗IL-23pl9抗體可以包括，但不限于選自SEQ ID NOS: 8, 18， 28和38與SEQ ID NOS: 3, 13， 23和33的可變區(qū)序列的5個至 所有連續(xù)氨基酸的至少一部分、序列或組合。增強(qiáng)或保持只好 一 種所列的活性的非限制性變體包括，但不限于， 任何上述的多肽，還包括至少一種突變，其相當(dāng)于在公開的變體氨基酸 序列中變化的殘基中的至少 一種取代?？笽L-23pl9抗體任選可還包括一種多肽，該多肽具有不同于SEQ ID NOS : 3-6， 8-11， 13-16, 18-21, 23-26， 28-31， 33-36和38-41的序列 的氨基酸序列(例如，來自這里提供的序列的一種和多種保守性置換)。 而且，本發(fā)明包括SEQIDNOS:8， 18， 28和38的輕鏈可變區(qū)的氨基酸 序列，或SEQIDNOS:3， 13, 23和33的重鏈可變區(qū)的氨基酸序列的變 體。如技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，本發(fā)明包括本發(fā)明的至少一種生物活性抗 體。生物活性抗體具有天然(非合成)、內(nèi)源或相關(guān)和已知抗體比活性的 至少20%、 30%或40%,且優(yōu)選至少50%、 60%或70%，且最優(yōu)選至少 80%、 90%或95%-1000%的比活性。測定和定量測量酶促活性和底物特 異性的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且在本文中得到描述。在另一方面，本發(fā)明涉及通過共價附著有機(jī)部分進(jìn)行修飾、如本文描 迷的人抗體和抗原結(jié)合片段。此類修飾可以產(chǎn)生具有改善的藥物代謝動力 學(xué)特征(例如增加的體內(nèi)血清半衰期)的抗體或抗原結(jié)合片段。有機(jī)部分 可以是線性或分支的親水聚合基團(tuán)、脂肪酸基團(tuán)、或脂肪酸酯基團(tuán)。在具 體實(shí)施方案中，親水聚合基團(tuán)可以具有約800-約120,000道爾頓的分子量， 且可以是聚鏈烷二醇(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))、碳水化 合物聚合物、氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮，且脂肪酸或脂肪酸酯基團(tuán) 可以包含約8-約40個碳原子。結(jié)合的一個或多個有機(jī)部分。與本發(fā)明的口抗體和抗;、結(jié)合片段;吉合的4個 有機(jī)部分可以獨(dú)立地是親水聚合基團(tuán)、脂肪酸基團(tuán)或脂肪酸酯基團(tuán)。如本 文使用的，術(shù)語"脂肪酸"包含單羧酸和二羧酸。"親水聚合基團(tuán)"如該術(shù)語 在本文使用的指在水中比在辛烷中更易溶的有機(jī)聚合物。例如，聚賴氨酸 在水中比在辛烷中更易溶。因此，通過共價附著聚賴氨酸修飾的抗體由本發(fā)明包含。適合于修飾本發(fā)明抗體的親水聚合物可以是線性或分支的，且包括例如聚鏈烷二醇(例如PEG、單曱氧基-聚乙二醇(mPEG )、 PPG等)、 碳水化合物(例如葡聚糖、纖維素、寡糖、多糖等)、親水性氨基酸聚合 物(例如聚賴氨酸、聚精氨酸、聚天冬氨酸等)、聚環(huán)氧鏈烷(例如，聚 環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷等)和聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選地，修飾本發(fā)明抗體 的親水聚合物作為單獨(dú)的分子實(shí)體具有約800-約150,000道爾頓的分子 量。例如可以使用PEG鄉(xiāng)o和PEG20,000,其中下標(biāo)是以道爾頓表示的聚合 物的平均分子量。親水聚合基團(tuán)可以由l-約6個烷基、脂肪酸或脂肪酸酯 基團(tuán)取代。由脂肪酸或脂肪酸酯基團(tuán)取代的親水聚合物可以通過使用合適 方法進(jìn)行制備u例如，包含胺基的聚合物可以與脂肪酸或脂肪酸酯的羧基 偶聯(lián)，且脂肪酸或脂肪酸酯上的活化羧基(例如用N，N-羰基二咪唑活化的) 可以與聚合物上的羥基偶聯(lián)。適合于修飾本發(fā)明抗體的脂肪酸和脂肪酸酯可以是飽和的或可以 包含一個或多個不飽和單位。適合于修飾本發(fā)明抗體的脂肪酸包括，例 如正十二烷酸(Cl2，月桂酸)、正十四烷酸(C14,肉豆蔻酸)、正十 八烷酸(C18，硬脂酸)、正二十烷酸(C，花生酸)、正二十二烷酸(C22,山崳酸)、正三十烷酸(C3Q)、正四十烷酸(C4Q)、順式-厶9-十八烷酸(C18 ，油酸)、全順式-△ 5,8,11,14- 二十烷四烯酸(eicosatetraenoate) ( C20,花生四烯酸)、辛二酸、十四烷二酸、十八 烷二酸、二十二烷二酸等。合適的脂肪酸酯包括包含線性或分支低級烷 基的二羧酸單酯。低級烷基可以包含1-約12個，優(yōu)選1-約6個碳原子。 修飾的人抗體和抗原結(jié)合片段可以使用合適方法，例如通過與 一種 或多種改性劑反應(yīng)進(jìn)行制備。"改性劑"如該術(shù)語在本文中使用的指包含 活化基團(tuán)的合適有機(jī)基團(tuán)(例如親水聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)。"活 化基團(tuán)"是化學(xué)部分或官能團(tuán)，它們在合適條件下可與第二種化學(xué)基團(tuán) 反應(yīng)，由此在改性劑和第二種化學(xué)基團(tuán)之間形成共價鍵。例如，胺反應(yīng) 活化基團(tuán)包括親電基團(tuán)，例如甲笨磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素(氯、溴、 氟、碘)、N-羥基琥珀酰亞胺基酯(NHS)等。可以與硫醇反應(yīng)的活化 基團(tuán)包括例如馬來酰亞胺、碘代乙?；?、丙烯酸(acrylolyl)、吡啶基 二硫化物、5-疏醇-2-賄基苯曱酸硫醇(TNB-硫醇)等。酪官能團(tuán)可以與 含胺或酰肼的分子偶聯(lián)，且疊氮基可以與三價含磷基團(tuán)反應(yīng)以形成氨基 磷酸酯或phosphonmide鍵。將活化基團(tuán)引入分子的合適方法是本領(lǐng)域已知的(參見例如Hermanson, G. T., rec/7m々ww， AcademicPress: San Diego， CA (1996 ))?；罨鶊F(tuán)可以直接或通過接頭部分 與有機(jī)基團(tuán)(例如親水聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)結(jié)合，所述接頭部 分例如其中 一 個或多個碳原子可以由雜原子例如氧、氮或硫置換的二價C廣C12基團(tuán)。合適的接頭部分包括例如四甘醇、-(CH2)3-、 -NH-(CH2)6-NH-、-(CH2)2-NH"^-CH2-0-CHrCH2-0-CH2-CH2-0-CH-NH-。 包含接頭部分的改性劑可以通過下述產(chǎn)生例如在1-乙基-3- (3-二甲氨 基丙基)碳二亞胺(EDC)的存在下，使單-Boc-烷基二胺(例如單-Boc-乙二胺、單-Boc-二氨基己烷)與脂肪酸反應(yīng)，以在游離胺和脂肪酸羧基 之間形成酰胺鍵。Boc保護(hù)基團(tuán)可以通過用三氟乙酸(TFA)處理從產(chǎn) 物中去除，以暴露伯胺，所述伯胺如所述地可以與另一種羧基偶聯(lián)，或 可以與馬來酐反應(yīng)，且所得到的產(chǎn)物環(huán)化以產(chǎn)生脂肪酸的活化馬來酰亞 胺基(maleimido )衍生物(參見，例如Thompson等人，WO 92/16221 ， 其完整教導(dǎo)引入本文作為參考)。來產(chǎn)生。例如，有機(jī)部分可以通過使用胺反應(yīng)性改性劑例如PEG的NHS 酯以非位點(diǎn)特異性方式與抗體結(jié)合 修飾的人抗體或抗原結(jié)合片段還可以 通過使抗體或抗原結(jié)合片段的二硫鍵(例如鏈內(nèi)二硫鍵)還原來制備。還 原的抗體或抗原結(jié)合片段隨后可以與硫醇反應(yīng)性改性劑反應(yīng)以產(chǎn)生本發(fā)適方法進(jìn)行制備，所述有;幾部分與本發(fā)明抗體;特定位點(diǎn)結(jié)合:所述方法例如反向蛋白質(zhì)水解(Fisch等人，腸,'wga,e C/z綴，3: 147-153 ( 1992 ); Werlen ^v^， 5/fjco"7"g"k C7zew., 5: 411-417 ( 1994); Kumaran等人， 尸諫,'"6 (10): 2233-2241 ( 1997); Itoh等人，CT^w., 24 ( 1 ): 59-68 ( 1996 ); Capellas爭人，Ao^c/mo/. S/oe"g,, 56( 4 ): 456-463 ( 1997)), 以及Hermanson, G. T.，腸c'0"7'wg"re 7fec/z"一es, Academic Press: San Diego, CA ( 1996)中描述的方法。抗IL-23pl9抗體組合物的抗獨(dú)特型抗體除單克隆抗IL-23pl9抗體外，本發(fā)明還涉及特異于本發(fā)明的這些抗 體的抗獨(dú)特型(抗Id)抗體?？笽d抗體是識別獨(dú)特決定簇的抗體，所述 決定簇一般與另一種抗體的抗原結(jié)合區(qū)相關(guān)。可以用抗體或其含CDR 的區(qū)域免疫與作為Id抗體來源的動物相同物種和基因型(如小鼠抹)的動物，從而制備抗Id。被免疫的動物將識別免疫抗體的獨(dú)特型決定簇并對其產(chǎn)生應(yīng)答，并且產(chǎn)生抗Id抗體?？笽d抗體也可以用作"免疫原" 以誘導(dǎo)另 一動物的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生所謂的抗-抗-Id抗體。本發(fā)明也提供至少 一種以非天然存在的組合物、混合物或形式提供 的抗IL-23pl9抗體組合物，其中包含此處描迷的和/或本領(lǐng)域公知的至 少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種、至少六種或更多 抗IL-23pl9抗體。這些組合物包括非天然存在的組合物，包括抗IL-23p19 抗體氨基酸序列的至少一種或兩種全長的序列、C和/或N端去除的變 體、結(jié)構(gòu)域、片段、或特定變體，該抗IL-23pl9抗體氨基酸序列選自 SEQIDNOS: 3-6, 8-11, 13-16, 18-21， 23-26, 28-31, 33-36和38-41 的70-100%的連續(xù)氨基酸或其特定片段、結(jié)構(gòu)域或變體。優(yōu)選的抗 !L-23pl9抗體組合物包括這里描述的抗IL-23pl9抗體序列的至少一種含 CDR或LBR的部分的至少一種或兩種全長的序列、片段結(jié)構(gòu)域或變體， 例如，SEQ ID NOS: 3-6, 8-11, 13-16， 18-21, 23-26, 28-31, 33-36 和38-41的70-100%或其特定片段、結(jié)構(gòu)域或變體。更優(yōu)選的組合物包 含，例如，SEQIDNOS: 3-6， 8-U,3-16， 18-21， 23-26, 28-31， 33-36 和38-41的至少一種的70-100%的40-99%,或其特定片段、結(jié)構(gòu)域或變 體。這些組分百分比是液體或干溶液、混合物、懸浮液、乳狀液或膠體 的重量、體積、濃度、體積克分子濃度或重量克分子濃度百分比，如本 領(lǐng)域所公知或此處的描述。包括另外的治療活性組分的抗體組合物本發(fā)明的抗體組合物可任選進(jìn)一步包含有效量的至少一種化合物 或蛋白，其選自至少一種抗感染藥，心血管(CV)系統(tǒng)藥，中樞神經(jīng)系 統(tǒng)(CNS)藥，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥，呼吸道藥，胃腸(GI)道藥， 激素藥，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥物，血液學(xué)藥，抗腫瘤藥，免疫調(diào) 節(jié)藥，目艮，耳或鼻的藥，局部藥物，營養(yǎng)藥等等。這些藥是本領(lǐng)域公知 的，包括這里提供的每種藥的制劑，說明，劑量和給藥(參見，例如， Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse， PA， 2001; Health Professional's Drug Guide 2001， ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc， Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells等人,ed. ， Appleton & Lange， Stamford, CT,在此全文引入作為參考)?？垢腥舅幙梢允侵辽僖环N選自以下物質(zhì)的藥抗阿米巴藥或至少一 種抗原生動物藥，驅(qū)蟲劑，抗真菌藥，抗瘧藥，抗結(jié)核藥或至少一種抗 麻風(fēng)藥，氨基糖苷類，青霉素，頭孢菌素，四環(huán)素，氨磺酰，氟代2-羥基唾啉，抗病毒藥，大環(huán)內(nèi)酯抗感染藥和混雜的抗感染藥。CV藥可 以是至少一種選自影響收縮力藥，抗心律失常藥，抗咽峽炎藥，抗高血 壓藥，抗血脂藥和混雜的心血管藥的藥。CNS藥可以是選自非麻醉的鎮(zhèn) 痛藥的至少一種，或選自清熱藥，非甾族抗炎藥，麻醉藥或至少一種阿 片類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)靜劑-安眠藥，抗驚厥劑，抗抑郁藥，抗焦慮藥，抗精神 病藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥，抗帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的和混雜的中樞神 經(jīng)系統(tǒng)藥的至少一種。ANS藥可以是選自膽堿能藥物(擬副交感神經(jīng) 藥)，抗膽堿能藥，腎上腺素能藥物(擬交感神經(jīng)藥)，腎上腺素能的阻 滯藥(交感神經(jīng)阻滯藥)，骨骼肌松弛藥和神經(jīng)肌肉的阻滯藥的至少一 種。呼吸道藥可以是選自抗組胺劑，支氣管擴(kuò)張藥，祛痰藥或至少一種 止咳藥和混雜的呼吸性藥的至少一種。胃腸道藥可以是選自抗酸藥或至 少 一 種吸附劑或至少 一 種抗氣脹藥，消化酶或至少 一 種膽結(jié)石增溶劑， 止瀉藥，通便劑，止吐藥和抗?jié)兊闹辽僖环N。激素藥可以是選自皮質(zhì) 甾類，雄激素或至少一種促蛋白合成甾類，雌激素或至少一種孕酮，促 性腺激素，抗糖尿病藥或至少一種胰高血糖素，曱狀腺激素，甲狀腺激 素拮抗劑，垂體激素和類甲狀旁腺藥的至少一種。用于液體和電解質(zhì)平 衡的藥可以是選自利尿劑，電解物或至少一種取代溶液，酸化劑或至少 一種44化劑的至少一種。血液學(xué)藥可以是選自補(bǔ)血藥，抗凝血藥，血液 衍生物和溶解血栓的酶的至少一種?？鼓[瘤藥可以是選自烷基化藥，抗 代謝物，抗生素抗腫瘤藥，能改變激素平衡的抗腫瘤藥和混雜的抗腫瘤 藥的至少一種。免疫調(diào)節(jié)藥可以是選自免疫抑制劑，疫苗或至少一種類 毒素，抗毒素或至少一種抗蛇毒素，免疫血清和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物的至少 一種。眼，耳和鼻的藥可以是選自眼抗感染藥，眼抗炎藥，縮瞳藥，散 瞳藥，眼血管收縮劑，混雜的眼，耳和鼻的藥的至少一種。局部藥物可 以是選自局部抗感染藥，殺疥螨藥或至少一種滅虱藥或局部的皮質(zhì)甾類 的至少一種。營養(yǎng)藥可以是選自維生素，礦物質(zhì)或熱量物質(zhì)的至少一種。 參見,例如，contents of Nursing 2001 Drug Handbook, 同上。至少一種殺阿米巴藥或抗原蟲藥可以是選自阿托伐醌、鹽酸氯唾、 磷酸氯喹、甲硝唑、鹽酸甲硝唑和羥乙磺酸戊氧苯脒的至少一種。至少一種抗蠕蟲藥可以是選自曱笨咪唑、雙羥萘酸喹嘧啶和噻苯咪唑的至少一種。至少一種抗真菌藥可以是選自兩性霉素B、兩性霉素B膽甾醇硫 酸酯復(fù)合物、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物、兩性霉素B脂質(zhì)體、氟康唑、 氟胞嘧啶、灰黃霉素微粒、超微粉化灰黃霉素、依曲康唑、酮康唑、制 霉素和鹽酸特比萘芬的至少一種。至少一種抗瘧藥可以是選自鹽酸氯 喹、磷酸氯喹、脫氧土霉素、硫酸羥氯喹、鹽酸曱氟喹、磷酸伯氨喹、 乙胺嘧。定和乙胺嘧。定-磺胺多辛的至少 一種u至少 一種抗結(jié)核藥或抗麻風(fēng) 藥可以是選自氯苯吩嗪、環(huán)絲氨酸、氨苯砜、鹽酸乙胺丁醇、異煙肼、 吡。秦酰胺、利福布丁、利福平、利福噴丁和硫酸鏈霉素的至少一種。至 少一種氨基糖苷類藥物可以是選自硫酸丁胺卡那霉素、硫酸雙生霉素、 硫酸新霉素、硫酸鏈霉素以及硫酸妥布霉素的至少一種。至少一種青霉 素類藥物可以是選自阿莫西林/克拉維酸鉀、三水阿莫西林、氨千青霉素、 氨芐青霉素鈉、三水芐青霉素、氨芐青霉素鈉/舒巴克坦鈉、氯唑西林鈉、 雙氯西林鈉、美洛西林鈉、萘夫西林鈉、苯唑西林鈉、節(jié)星青霉素G、 青霉素G鉀、普魯卡因青霉素G、青霉素G鈉、青霉素V鉀、哌拉西 林鈉、氧哌。秦青霉素鈉/三唑巴坦鈉、替卡西林二鈉以及替卡西林二鈉/ 克拉維酸鉀的至少一種。至少一種頭孢菌素類藥物可以是選自頭孢克 洛、頭孢羥氨千、頭孢鈉素、頭孢地尼、鹽酸頭孢平、頭孢克肟、頭孢 美唑鈉、頭孢尼西鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢替坦二鈉、頭孢 西丁鈉、頭孢西丁鈉、頭孢羅齊、頭孢他定、頭孢布坦、頭孢唑肟鈉、 頭孢曲松鈉、頭孢呋將酯、頭孢呋將鈉、頭孢吹將鈉、 一水頭孢力新、 頭孢雷定和氯拉卡比的至少一種。至少一種四環(huán)素類藥物可以是選自鹽 酸去甲金霉素、強(qiáng)力霉素鈣、鹽酸脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、 一水強(qiáng) 力霉素、鹽酸二甲胺四環(huán)素和鹽酸四環(huán)素的至少一種。至少一種磺胺類 藥物可以是選自磺胺甲基異嗜唑、磺胺嘧啶、磺胺甲基異哺唑、磺胺異哺 唑和磺胺乙?；?惡唑的至少 一種。至少 一種氯*諾酮類藥物可以是選 自阿拉曲沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、鹽酸洛美沙星、萘 啶酸、氟哌酸、氧氟沙星、施帕沙星和甲磺酸曲伐沙星至少一種。至少 一種氟喹諾酮類藥物可以是選自阿拉曲沙、環(huán)丙沙星星、依諾沙星、左 氧氟沙星、鹽酸洛美沙星、萘啶酸、氟哌酸、氧氟沙星、施帕沙星和甲 磺酸曲伐沙星的至少一種。至少一種抗病毒藥可以是選自硫酸阿巴卡 韋、阿昔洛韋鈉、鹽酸金剛脘胺、安潑那韋、西多福韋、地拉韋定甲磺40酸、地達(dá)諾新、依法韋侖、泛西洛維、福米韋生鈉、膦曱酸鈉、更昔洛 韋、硫酸茚地那韋、拉米夫定、拉米夫定/齊多夫定、甲磺酸那非那韋、 奈韋拉平、磷酸奧塞米韋、利巴韋林、鹽酸金剛乙胺、利托那韋、沙奎 那韋、甲磺酸噻喹努佛、司他夫定、鹽酸伐昔洛韋、扎西他賓、扎那米 韋和齊多夫定的至少一種。至少一種大環(huán)內(nèi)酯抗感染藥可以是選自阿齊 紅霉素、克拉紅霉素、地紅霉素、乙琥紅霉素堿、無味紅霉素、紅霉素 丁二酸乙酯、乳糖紅霉素和紅霉素硬脂酸鹽的至少一種。至少一種雜類 抗感染藥可以是選自氨曲南、桿菌肽、丁二酸鈉氯霉素、鹽酸克林霉素、 鹽酸氯林可霉素棕櫚酸酯、氯林可霉素磷酸酯、亞胺培南鈉和西司他丁 鈉、倍能、粗晶呋喃妥因、微晶呋喃妥因、奎奴普丁/達(dá)福普汀、鹽酸壯觀霉素、鹽酸壯觀霉素和鹽酸萬古霉素的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第24-214頁)。至少 一種促心肌收縮藥可以是選自乳酸氨利酮、地高辛和米力農(nóng)乳 酸鹽的至少一種。至少一種抗心律不齊藥可以是選自阿糖腺苷、鹽酸胺 捵酮、硫酸阿托品、澳千銨、鹽酸地爾硫卓、吡二丙胺、磷酸雙異丙吡 胺、鹽酸艾司洛爾、醋酸氟卡尼、延胡索酸伊布利特、鹽酸利多卡因、 鹽酸美西律、鹽酸乙嗎噻。秦、苯妥英、苯妥英鈉、鹽酸普魯卡酰胺、鹽 酸普羅帕酮、鹽酸普萘洛爾、套尼丁重硫酸鹽、奎尼丁葡萄糖酸鹽、奎 尼丁聚半乳糖醛酸鹽、硫酸奎尼丁、索他洛爾、鹽酸妥卡胺和鹽酸維拉 帕米的至少一種。至少一種抗心絞痛藥可以是選自苯磺酸氨氯地平、亞 硝戊酯、鹽酸千普地爾、鹽酸地爾疏卓、硝酸異山梨酯、長效異樂定、 納多洛爾、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、硝化甘油、鹽酸普萘洛爾、維拉 帕米和鹽酸維拉帕米的至少一種。至少一種抗高血壓藥可以是選自鹽酸 醋丁洛爾、阿羅地平磺酸鹽、阿替洛爾、鹽酸貝那普利、鹽酸倍他洛爾、 富馬酸比索洛爾、坎地沙坦西酯、卡托普利、鹽酸卡替洛爾、卡維地洛、 可樂寧、鹽酸可樂寧、二氮。秦、鹽酸地爾疏卓、甲磺酸多沙唑。秦、依那 普利拉、恩萘普利、曱磺酸依普沙坦、非洛地平、甲磺酸非諾多巴、福 辛普利鈉、醋酸氯壓胍、硫酸胍那決爾、鹽酸谷氨法新、鹽酸肼苯噠。秦、 依貝沙坦、依拉地平、鹽酸拉貝洛爾、賴諾普利、洛沙坦鉀、曱基多巴、 鹽酸曱基多巴乙酯、琥珀酸甲氧乙心安、酒石酸美多洛爾、米諾地爾、 鹽酸莫西普利、納多洛爾、鹽酸尼卡地平、硝笨地平、尼索地平、硝普 鈉、硫酸噴布洛爾、哌道普利特丁胺、甲磺酸酚妥拉明、吲味洛爾、鹽酸咪唑喚、鹽酸普萘洛爾、鹽酸唾那普利、雷米普利、替米沙坦、鹽酸 特拉唑。秦、馬來酸噻嗎心安、群多普利、纈沙坦和鹽酸維拉帕米的至少 一種。至少一種抗血脂藥可以是選自阿托伐他汀鈣、西立伐他汀鈉、消 膽胺、鹽酸降膽寧、非諾貝特(微粉化的)、氟伐他汀鈉、吉非貝齊、洛 伐他汀、煙酸、普伐他汀鈉和辛伐他汀的至少一種。至少一種雜類心血 管藥可以是選自阿昔單抗、前列腺素E1、鹽酸阿布他明、阿布他明、氯 吡格雷酸式硫酸鹽、雙嘧哌胺醇、依替巴肽、鹽酸曱氧胺福林、己酮可可堿、鹽酸塞氯匹定和鹽酸替羅非班的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第215-336頁)。至少一種非麻醉性鎮(zhèn)痛藥或解熱藥可以是選自樸熱息痛、阿司匹 林、三水楊酸膽堿鎂、雙氟尼酸和水楊酸鎂的至少一種。至少一種非甾 類抗炎藥可以是選自塞來考昔、雙氯芬酸鉀、二氯苯胺苯乙酸鈉、依托 度酸、非諾洛芬鉀、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲味美辛鈉三水化 物、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、萘普酮、甲氧萘丙酸、曱氧萘丙酸鈉、 喁丙嗪、吡羅昔康、羅非考昔和舒林酸的至少一種。至少一種麻醉藥或 鴉片鎮(zhèn)痛藥可以是選自鹽酸阿芬他尼、鹽酸布本諾酚、酒石酸環(huán)丁甲二羥嗎喃、磷酸可待因、硫酸可待因、枸櫞酸芬太尼、芬太尼透皮系統(tǒng)、 轉(zhuǎn)化粘質(zhì)液的芬太尼、鹽酸氫化嗎啡酮、哌替啶鹽酸鹽、鹽酸美沙酮、 鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、酒石酸嗎啡、鹽酸納布啡、鹽酸氧可酮、果膠酸 羥氫可待酮、鹽酸羥嗎啡酮、鹽酸噴他佐辛、鹽酸噴他佐辛和鹽酸納洛 酮、乳酸噴他佐辛、鹽酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、鹽酸瑞芬太尼、枸櫞 酸舒芬太尼和鹽酸曲馬多的至少一種。至少一種鎮(zhèn)靜催眠藥可以是選自 水合氯醛、艾司唑侖、鹽酸氟西泮、戊巴比妥、戊巴比妥鈉、苯巴比妥 鈉、司可巴比妥鈉、羥基安定、三唑侖、扎來普隆和灑石酸佐比登的至 少一種。至少一種抗驚厥劑可以是選自乙酰唑胺鈉、酰胺咪。秦、氯硝西 泮、二鉀氯氮卓、地西泮、a-正丙基戊酸鈉二聚物、乙琥胺、磷苯妥英 鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、硫酸鎂、笨巴比妥、苯巴比妥鈉、苯妥英、 笨妥英鈉、苯妥英鈉(長期用的)、去氧苯比妥、鹽酸硫加賓、托吡酯、 丙戊酸鈉和丙戊酸的至少一種。至少一種抗抑郁藥可以是選自鹽酸阿米 替林、雙羥萘酸阿米替林、氯氧平、鹽酸丁氨苯丙酮、氫溴酸西酞普蘭、 鹽酸氯米帕明、鹽酸去郁敏、鹽酸多慮平、鹽酸氟西汀、鹽酸丙咪。秦、 雙羥萘酸丙咪。秦、米爾塔扎平、鹽酸萘法唑酮、鹽酸卡曱替林、鹽酸帕羅西汀、硫酸笨乙基肼、鹽酸舍曲林、硫酸反苯環(huán)丙胺、馬來酸曲米帕 明和鹽酸文拉法辛的至少一種。至少一種抗焦慮藥可以是選自阿普唑 侖、鹽酸丁螺旋酮、甲氨二氮卓、鹽酸氯氮卓、二鉀氯氮卓、地西泮、 鹽酸多塞平、雙羥萘酸羥嗪、鹽酸羥嗪、雙羥萘酸羥嗪、勞拉西泮、甲 丙氨酯、鹽酸咪達(dá)唑侖和去甲羥安定的至少一種。至少一種抗精神病藥 可以是選自鹽酸氯丙嗪、氯扎平、氟奮乃靜癸酸酯、庚酸氟奮乃靜、鹽 酸氟奮乃靜、氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、乳酸氟哌啶醇、鹽酸洛沙平、 琥珀酸洛沙平、苯磺酸美索達(dá)溱、鹽酸嗎啉啶醇、奧氮平、羥哌氯丙嗪、 匹莫齊特、丙氯拉嗪、富馬酸喹硫平、利哌利酮、鹽酸甲硫噠嗪、氨砜 P塞噸、鹽酸氨砜漆噸和鹽酸三氟拉溱的至少一種。至少一種中樞神經(jīng)系 統(tǒng)興奮劑可以是選自硫酸笨丙胺、咖啡因、硫酸右旋苯異丙胺、鹽酸多 沙普侖、鹽酸脫氧麻黃堿、哌甲酯、莫達(dá)非尼、匹莫林和鹽酸苯丁胺的 至少一種。至少一種抗震顫麻痹藥可以是選自鹽酸金剛脘胺、曱磺酸芐 托品、鹽酸安克痙、乳酸安克痙、曱磺酸溴隱亭、卡比多巴-左旋多巴、 恩他卡朋、左旋多巴、曱磺酸硫丙麥角林、二鹽酸普拉克索、鹽酸羅匹 尼羅、鹽酸司來吉蘭、托卡朋和鹽酸苯海索的至少一種。至少一種雜類 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥可以是選自鹽酸丁氨苯丙酮、鹽酸多奈培齊、達(dá)哌啶醇、 馬來酸氟伏沙明、碳酸鋰、枸櫞酸鋰、鹽酸那拉曲坦、尼古丁香糖、尼 古丁透皮系統(tǒng)、異丙酚、苯甲酸利扎曲坦、鹽酸西布茶明一水合物、琥珀酸舒馬曲坦、鹽酸他克林和佐米曲坦的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第337-530頁)。至少 一種膽堿能藥(擬副交感神經(jīng)藥)可以是選自氯化氨曱酰甲膽 堿、氯化滕喜龍、溴化新斯的明、甲硫酸新斯的明、水楊酸毒扁豆堿和 溴吡斯的明的至少 一種。至少 一種抗膽堿能藥可以是選自硫酸阿托品、 鹽酸雙環(huán)胺、胃長寧、菜菪堿、硫酸茛菪堿、溴化丙胺太林、東莨菪堿、 丁溴東艮菪堿和氫溴酸東茛菪堿的至少 一種。至少 一種腎上腺素能藥(擬 交感神經(jīng)藥)可以是選自鹽酸多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、酒石酸間羥胺、 酒石酸降腎上腺素、鹽酸笨腎上腺素、鹽酸假麻黃堿和硫酸假麻黃堿的 至少一種。至少一種腎上腺素能阻斷劑(交感神經(jīng)阻滯藥)可以是選自雙 氫麥角胺甲磺酸鹽、酒石酸麥角胺、馬來酸二甲麥角新堿和鹽酸普萘洛 爾的至少一種。至少一種骨膝肌松弛藥可以是選自巴氯芬、肌安寧、氯 羥笨唑、鹽酸環(huán)苯扎林、丹曲洛林鈉鹽、美索巴莫和鹽酸替扎尼定的至少一種。至少一種神經(jīng)肌肉阻斷刑可以是選自卡肌寧、苯碳酸順阿曲庫 胺、多沙氯銨、米庫氯銨、潘庫溴銨、哌庫溴銨、雷帕庫碘銨、羅庫溴 銨、氯化琥珀膽堿、氯化筒箭毒堿和維庫羅寧的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第53-84頁)。至少一種抗組胺藥可以是選自馬來酸溴苯那敏、鹽酸西替立。秦、馬 來酸氯苯那敏、富馬酸氯苯爺咯、鹽酸賽庚啶、鹽酸笨海拉明、鹽酸非 索那定、氯雷他定、鹽酸異丙嗪、異丙嗪茶氯酸鹽和鹽酸曲普利啶的至 少一種。至少一種支氣管擴(kuò)張藥可以是選自沙丁胺醇、硫酸舒喘靈、氨 茶堿、硫酸阿托品、硫酸麻黃堿、腎上腺素、重酒石酸腎上腺素、鹽酸 腎上腺素、異丙阿托品、異丙腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素、硫酸異丙 腎上腺素、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸間羥異丙腎上腺素、膽茶堿、醋酸吡 布特羅、沙美特羅昔萘酸酯、硫酸叔丁腎上腺素和膽茶堿的至少一種。 至少一種祛痰藥或鎮(zhèn)咳藥可以是選自苯佐那酯、磷酸可待因、硫酸可待 因、氫溴酸右甲嗎喃、鹽酸苯海拉明、愈創(chuàng)木酚甘油醚和氫化嗎啡酮的 至少一種。至少一種雜類呼吸系統(tǒng)藥可以是選自乙酰半胱氨酸、二丙酸 氯地米松、貝拉康坦、布地縮松、外源性肺泡表面活性劑(calfactant)、 色甘酸鈉、阿法鏈道酶、依前列醇鈉、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、孟魯 司特鈉、奈多羅米鈉、帕利珠單抗、丙炎松、扎魯司特和棄白通的至少 一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第585-642頁)。至少一種抗酸劑、吸附劑或消脹藥可以是選自碳酸鋁、氫氧化鋁、 碳酸4丐、氬氧化鎂鋁、氫氧化鎂、氧化鎂、二甲硅油和碳酸氫鈉的至少 一種。至少一種消化酶或膽結(jié)石增溶劑可以是選自胰酶、胰脂酶和熊去 氧膽酸的至少一種。至少一種止瀉劑可以是選自硅鎂土 、堿式水楊酸鉍、 聚卡波非4丐、鹽酸氰笨哌酯和硫酸阿托品、洛哌丁胺、醋酸奧曲肽、阿 片6丁以及阿片酊(含有樟腦的)的至少一種。至少一種輕瀉藥可以是選自 比沙可。定(bisocodyl)、聚卡波非4丐、波希鼠李皮、波希鼠李皮芳香流浸 膏、波希鼠李皮流浸膏、蓖麻油、多庫酯鈣、多庫酯鈉、甘油、乳果糖、 檸檬酸鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂、甲基纖維素、礦物油、聚乙二醇或電解 質(zhì)溶液、車前草、番渴葉和磷酸鈉的至少一種。至少一種止吐藥可以是 選自鹽酸氯丙溱、茶苯海明、甲磺酸多拉司瓊、屈大麻酚、鹽酸格拉司 瓊、鹽酸氯笨爺溱、鹽酸甲氧氯普胺、鹽酸昂丹司瓊、羥哌氯丙。桊、曱 呱氯丙。泰、甲呱氯丙溱乙二磺酸鹽、甲哌氯丙。桊順丁烯二酸鹽、鹽酸異丙。秦、東茛菪堿、馬來酸硫乙哌丙嗪和鹽酸曲美千胺的至少一種。至少 一種抗?jié)兯幙梢允沁x自西米替丁、鹽酸西咪替丁、法莫替丁、南索拉 唑、膠體次枸櫞酸鉍、尼扎替丁、奧美拉唑、雷貝拉唑鈉、雷尼替丁枸櫞酸鉍、鹽酸雷尼替丁和硫糖鋁的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第643-95頁)。至少一種皮質(zhì)激素可以是選自倍他米松、醋酸倍他米松或倍他米松 磷酸鈉、倍他米松磷酸鈉、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地 塞米松磷酸鈉、醋酸氟氫可的松、氮化可的松、醋酸氬化可的松、氫化 可的松環(huán)戊丙酸酯、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、甲基氬 化潑尼松、醋酸曱基氫化潑尼松、甲氫潑尼松琥珀酸鈉、強(qiáng)的松龍、醋 酸強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、強(qiáng)的松龍叔丁乙酯、強(qiáng)的松、去炎松、 丙炎松和雙醋去炎松的至少一種。至少一種雄激素或促蛋白合成甾類可 以是選自炔羥雄烯異唑、氟羥甲睪酮、甲基睪酮、癸酸諾龍、笨丙酸諾 龍、睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、庚酸睪酮、丙酸睪酮和睪酮透皮系統(tǒng)的至少 一種。至少一種雌激素或黃體激素可以是選自酯化雌激素、雌二醇、環(huán) 戊丙酸雌二醇、雌二醇/醋炔諾酮透皮系統(tǒng)、雌二醇戊酸酯、雌激素(綴 合的)、哌嗪雌g，硫酯、炔雌醇、炔雌醇和地索高諾酮、炔雌醇和炔諾醇 二醋酸酯、炔雌醇和去氧孕烯、炔雌醇和炔諾醇二醋酸酯、炔雌醇和左 炔諾孕酮、炔雌醇和炔諾酮、炔雌醇和醋酸炔諾酮、炔雌醇和炔諾將酯、 炔雌醇和甲基炔諾酮、炔雌醇和醋酸炔諾酮以及富馬酸鐵、左炔諾孕酮、 醋酸曱羥孕酮、炔雌醇甲醚和炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、曱基炔諾 酮和孕酮的至少一種。至少一種絨促性素可以是選自醋酸加尼瑞克、醋 酸戈那瑞林、醋酸組氨瑞林和尿促性素的至少一種。至少一種抗糖尿病 藥或高血糖素可以是選自抑葡萄糖戒酶、氯磺丙脲、格列美脲、格列吡 嗪、胰高血糖素、格列本脲、胰島素、鹽酸二甲雙胍、米格列醇、鹽酸 匹格列酮、瑞格列奈、馬來酸羅格列酮和曲格列酮的至少一種。至少一 種甲狀腺激素可以是選自左曱狀腺素鈉、碘塞羅寧鈉、復(fù)方甲狀腺素和 曱狀腺粉的至少 一種。至少 一種甲狀腺激素拮抗劑可以是選自甲巰咪 唑、碘化鉀、碘化鉀(飽和溶液)、丙基硫氧嘧咬、放射性碘(碘化鈉13|1) 和濃碘溶液的至少一種。至少一種垂體激素可以是選自促腎上腺皮質(zhì)激 素、al-24促腎上腺皮質(zhì)激素、醋酸去氨加壓素、醋酸亮丙瑞林、長效 促腎上腺皮質(zhì)激素、人蛋氨生長素、生長激素和后葉加壓素的至少一種。至少一種甲狀旁腺樣藥可以是選自骨化二醇、降^素(人)、降鈣素(鮭魚)、鉀三醇、二氫速甾醇和羥乙二磷酸二鈉的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第696-796頁)。至少一種利尿劑可以是選自乙酰唑胺、乙酰唑胺鈉、鹽酸阿米洛利、 布美他尼、氯噻酮、利尿酸鈉、利尿酸、呋塞米、氫氯噻嗪、吲達(dá)胺、 甘露糖醇、曱苯唾唑酮、螺內(nèi)酯、托塞米、氨笨蝶。定和尿素的至少一種。 至少一種電解液或置換溶液可以是選自乙酸鈣、碳酸4丐、氯化鈣、檸檬 酸4丐、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣(二代的)、 磷酸鈣(三代的)、葡聚糖(高分子量)、葡聚糖(低分子量)、羥乙基淀粉、 氯化鎂、硫酸鎂、乙酸鉀、碳酸氫鉀、氯化鉀、葡萄糖酸鉀、林格氏注 射液、林格氏注射液(乳酸的)和氯化鈉的至少一種。至少一種酸化劑或 堿化劑可以是選自碳酸氫鈉、乳酸鈉和氨基丁三醇的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第797-833頁)。至少一種補(bǔ)血藥可以是選自富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、硫酸亞鐵(干的)、右旋糖酐鐵、山梨醇鐵、多糖-鐵復(fù)合物和葡糖酸鐵鈉 復(fù)合物的至少一種。至少一種抗凝血劑可以是選自阿地肝素鈉、達(dá)特肝 素鈉、達(dá)那肝素鈉、依諾肝素鈉、肝素4丐、肝素鈉和節(jié)酮香豆素鈉的至 少一種。至少一種血液衍生物可以是選自5%白蛋白、25%白蛋白、抗 血友病因子、抗抑制因子凝血劑復(fù)合物、抗纖維蛋白酶EU(人)、第IX 因子(人)、第IX因子復(fù)合物和血漿蛋白部分的至少一種。至少一種血栓 溶解酶類可以是選自阿替普酶、復(fù)合纖溶酶鏈激酶、瑞替普酶(重組體)、 鏈激酶和尿激酶的至少 一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第 834-66頁)。至少一種烷化藥可以是選自白消安、碳鉑、卡氮芥、笨丁酸氮芥、 順鉑、環(huán)磷酰胺、異磷酰胺、羅莫司丁、鹽酸氮芥、美法侖、鹽酸美法 侖、鏈唑霉素、替莫唑胺和塞替派的至少一種。至少一種抗代謝物可以 是選自卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、5-氟去氧尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、 氟尿嘧咬、羥基脲、巰基。票呤、氨甲蝶呤、氨甲蝶呤鈉和硫鳥嘌呤的至 少一種。至少一種抗生素抗瘤劑可以是選自硫酸博來霉素、更生霉素、 枸櫞酸柔紅霉素脂質(zhì)體、鹽酸柔紅霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸阿霉素脂質(zhì) 體、鹽酸表柔比星、鹽酸伊達(dá)比星、絲裂霉素、噴司他丁、光輝霉素和 alrubicin的至少一種。至少一種改變激素平衡的抗瘤刑可以是選自阿納托(司)唑、比卡魯胺、雌氮芥磷酸鈉、依西美坦、氟他米特、醋酸高錫 林、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、尼魯米特、枸櫞酸他莫昔 芬、睪內(nèi)酯和枸櫞酸托瑞米芬的至少一種u至少一種雜類抗瘤劑可以是 選自天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)(膀胱內(nèi)有效的)、氮烯唑胺、多西他奇、 足葉乙戒、磷酸鬼臼乙叉甙、鹽酸吉西他濱、鹽酸依立替康、鄰氯苯對 氯笨二氯乙烷、鹽酸米托蒽醌、紫杉醇、培加帕酶、卟吩姆鈉、鹽酸曱 基節(jié)肼、利妥昔單抗、鬼臼噻吩甙、鹽酸拓樸替康、曲妥單抗、維甲酸、 石克酸長春堿、硫酸長春新堿和酒石酸長春瑞濱的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第867-963頁)。至少一種免疫抑制劑可以是選自硫唑嘌呤、巴利昔單抗、環(huán)孢霉素、 達(dá)(克)珠單抗、淋巴細(xì)胞免疫球蛋白、莫羅單抗-CD3、麥考酚酸嗎乙酯、 鹽酸麥考酚酸嗎乙酯、西羅莫司和他克莫司的至少一種。至少一種疫苗 或類毒素可以是選自BCG疫苗、霍亂菌苗、白喉-破傷風(fēng)類毒素(吸附的)、 吸附的白喉-破傷風(fēng)類毒素-無細(xì)胞的百日咳疫苗、白喉-破傷風(fēng)類毒素-全細(xì)胞百日咳疫苗、乙型嗜血桿菌綴合物疫苗、甲型肝炎疫苗(滅活的)、 乙型肝炎疫苗(重組體)、流感病毒疫苗1999-2000三價型A & B(純化的 表面抗原)、流感病毒疫苗1999-2000三價型A&B(亞病毒粒子或純化的 亞病毒粒子)、流感病毒疫苗1999-2000三價型A&B(全病毒粒子)、日 本腦炎病毒疫苗(滅活的)、萊姆病疫苗(重組體OspA)、麻滲-流行性腮腺 炎-風(fēng)滲病毒疫苗(活的)、麻滲-流行性腮腺炎-風(fēng)滲病毒疫苗(活減毒的)、 麻滲病毒疫苗(活減毒的)、流行性腦膜炎多糖疫苗、流行性腮腺炎病毒 疫苗(活的)、鼠疫疫苗、肺炎球菌疫苗(多價)、脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗(滅 活的)、脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗(活的、口服、三價)、狂犬病疫苗(吸附的)、 狂犬病疫苗(人二倍體細(xì)胞)、風(fēng)疹-流行性腮腺炎病毒疫苗(活的)、風(fēng)疹 病毒疫苗(活的、減毒的)、破傷風(fēng)類毒素(吸附的)、破傷風(fēng)類毒素(液體 的)、傷寒疫苗(口服的)、傷寒疫苗(腸胃外注射用的)、傷寒Vi多糖疫苗、 水痘病毒疫苗和黃熱病疫苗的至少一種。至少一種抗毒素或抗蛇毒血清 可以是選自黑寡婦蜘蛛毒抗毒血清、響尾蛇抗蛇毒血清(多價)、白喉抗 毒素(馬)和小尾眼鏡蛇抗蛇毒血清的至少一種。至少一種免疫血清可以是選自巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白(靜脈注射的)、乙型肝炎病毒免疫球蛋白 (人)、肌內(nèi)注射的免疫球蛋白、靜脈注射的免疫球蛋白、狂犬病免疫球 蛋白(人)、靜脈注射的呼吸道合胞體病毒免疫球蛋白(人)、Rho(D)免疫球蛋白(人)、靜脈注射的Rho(D)免疫球蛋白(人)、破傷風(fēng)免疫球蛋白(人) 和水痘帶狀皰滲免疫球蛋白的至少一種。至少一種生物學(xué)應(yīng)答調(diào)節(jié)物可 以是選自阿地白介素、重組人紅細(xì)胞生成素、非格司亭、用于注射的醋 酸格拉默、復(fù)合a干擾素、干擾素a-2a(重組體)、干擾素a-2b (重組體)、 千擾素(3-la、干擾素卩-lb(重組體)、干擾素y-lb、鹽酸左旋咪唑、奧普 瑞白介素和沙莫司亭的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook 的第964-1040頁)。至少一種眼用抗感染藥可以是選自桿菌肽、氯霉素、鹽酸環(huán)丙沙星、 乙琥紅霉素、硫酸雙生霉素、0.3%氧氟沙星、硫酸多粘菌素B、 10%磺 胺醋酰鈉、15%磺胺醋酰鈉、30%磺胺醋酰鈉、妥布霉素和阿糖腺苷的 至少一種。至少一種眼用抗炎藥可以是選自地塞米松、地塞米松磷酸鈉、 0,1%雙氯酚酸鈉、丙酮縮氟氫羥龍、氟比洛芬鈉、酮咯酸氨丁三醇、潑 尼松龍(混懸液)和強(qiáng)的松龍磷酸鈉(溶液)的至少一種。至少一種縮瞳藥可 以是選自氯化乙酰膽堿、碳酰膽堿(眼內(nèi)給藥)、碳酰膽堿(局部給藥)、二 乙氧磷酰硫膽堿、匹魯卡品、鹽酸匹魯卡品和硝酸匹魯卡品的至少一種。 至少一種擴(kuò)瞳劑可以是選自硫酸阿托品、鹽酸環(huán)戊通、鹽酸腎上腺素、 環(huán)硼腎上腺素、氫溴酸后馬托品、鹽酸苯腎上腺素、氫溴酸東茛菪堿和 托品酰胺的至少一種。至少一種眼用血管收縮藥可以是選自鹽酸萘甲唑 啉、鹽酸羥間唑啉和鹽酸四氫唑啉的至少一種。至少一種雜類眼藥可以 是選自阿拉可樂定鹽酸鹽、鹽酸倍他洛爾、酒石酸溴莫尼定、鹽酸卡替 洛爾、地匹福林鹽酸鹽、鹽酸多佐胺、二福馬酸依美斯汀、熒光素鈉、 酮替芬、拉坦前列素、鹽酸左布諾洛爾、鹽酸美替洛爾、氯化鈉(高滲的) 和馬來酸p塞嗎心安的至少一種。至少一種耳藥可以是選自硼酸、過氧化 氬脲、氯霉素和三乙醇胺多肽油酸冷凝物的至少一種。至少一種鼻藥可 以是選自二丙酸氯地米松、布地縮松、硫酸麻黃堿、鹽酸腎上腺素、氟 尼縮松、丙酸氟替卡松、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥間唑啉、鹽酸笨腎上腺 素、鹽酸四氫唑啉、丙炎松和鹽酸丁節(jié)唑啉的至少一種(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第1041-97頁)。至少一種局部用抗感染藥可以是選自阿昔洛維、兩性霉素B、壬二 酸乳膏、桿菌肽、硝酸布康唑、氯林可霉素磷酸酯、克霉唑、益康唑、 乙琥紅霉素、硫酸雙生霉素、酮康唑、醋酸曱磺滅膿、曱硝唑(局部用)、 咪康唑硝酸鹽、莫匹羅星、鹽酸萘替芬、硫酸新霉素、呋喃西林、制霉素、磺胺嗜咬銀、鹽酸特比萘芬、特康唑、鹽酸四環(huán)素、噻康唑和發(fā)癬 退的至少一種。至少一種殺芥螨藥或滅虱藥可以是選自克羅米通、林丹、 樸滅司林和除蟲菊酯的至少一種。至少一種局部用皮質(zhì)甾類可以是選自 二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米私、、丙縮輕強(qiáng)龍、去羥米 松、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、雙醋二氟拉松、氟西奈德、氟輕松、氟羥可舒松、丙酸氟替卡松、halcionide、氫化可的松、醋酸氫化可的松、 氫化可的松丁酸酯、戊酸氬化可的松、莫米松糠酸酯和曲安縮松的至少 一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第1098-1136頁)。至少一種維生素或礦物質(zhì)可以是選自維生素A、復(fù)合維生素B、氰 鈷胺素、葉酸、羥鈷胺素、甲酰四氫葉酸鉀、煙酸、煙酰胺、鹽酸吡噴 辛、核黃素、維生素B1、維生素C、維生素D、膽鈣化醇、麥角鈣化醇、 維生素D類似物、度骨化醇、帕立骨化醇、維生素E、維生素K類似物、 維生素K1、氟化鈉、氯化鈉(局部用)、痕量元素、鉻、銅、捵、錳、硒 和鋅的至少一種。至少一種熱量物質(zhì)可以是選自氨基酸輸注劑(結(jié)晶的)、 處于葡萄糖中的氨基酸輸注劑、帶有電解質(zhì)的氨基酸輸注劑、處于葡萄 糖中的帶有電解質(zhì)的氨基酸輸注劑、用于肝衰竭的氨基酸輸注劑、用于高代謝應(yīng)激的的氨基酸輸注劑、用于腎衰竭的氨基酸輸注劑、葡萄糖、 脂膀乳濁液和中鏈甘油三酯的至少一種。廠參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第1137-63頁)。本發(fā)明的抗IL-23pl9抗體組合物可進(jìn)一步包含至少一種任意適合 且有效量的組合物或藥物組合物，所述組合物或藥物組合物包含與需要 這樣的調(diào)節(jié)、處理或治療的細(xì)胞、組織、器官、動物或患者接觸或施用 于其的至少一種抗IL-23p9抗體，任選地進(jìn)一步包含選自至少一種TNF 拮抗刑(如但不限于TNF化學(xué)或蛋白拮抗劑、TNF單克隆或多克隆抗體 或片段，可溶性TNF受體(如p55、 p70或p85)或片段，它們的融合多肽， 或小分子TNF拮抗劑，如TNF結(jié)合蛋白I或II (TBP-I或TBP-U)、奈瑞 莫單抗、英夫利昔單抗、依那西普、CDP-571、 CDP-870、阿非莫單抗、 來那西普等)、抗風(fēng)濕藥(如氨甲蝶呤、金諾芬、硫代葡萄糖金、硫唑噪 呤、依那西普、硫代蘋果酸金鈉、硫酸羥氯喹、來氟米特、柳氮磺胺吡 啶)、肌肉松弛藥、麻醉藥、非甾體抗炎藥(NSAID)、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、 鎮(zhèn)靜劑、局部麻醉藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、抗微生物劑(如氨基葡糖苷、抗 真菌藥、抗寄生物藥、抗病毒藥、碳(雜)青霉烯、頭孢菌素、氟*諾酮、49大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、磺胺、四環(huán)素、其他抗微生物劑)、抗牛皮癬劑、皮 質(zhì)甾類、促蛋白合成甾類、糖尿病有關(guān)的藥物、礦物質(zhì)、營養(yǎng)物、曱狀 腺劑、維生素、鈣有關(guān)的激素、止瀉劑、鎮(zhèn)咳藥、止吐藥、抗?jié)兯帯?輕瀉藥、抗凝血劑、促紅細(xì)胞生成素(如重組人腎紅細(xì)胞生成素)、非格司亭(如G-CSF, Ne叩ogen)、沙莫司亭(GM-CSF, Leukine)、免疫接種、 免疫球蛋白、免疫抑制劑(如巴利昔單抗、環(huán)孢霉素、達(dá)(克)珠單抗)、生 長激素、激素置換藥、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、擴(kuò)瞳劑、睫狀肌麻痹劑、烷 化劑、抗代謝藥、有絲分裂抑制劑、防輻射藥、抗抑郁藥、抗躁狂劑、 抗精神病藥、抗焦慮劑、催眠藥、擬交感神經(jīng)藥、興奮劑、多奈哌齊、 他克林、譯喘藥、卩激動劑、吸入的甾類、白細(xì)胞三烯抑制劑、曱基黃 嗜呤、色甘酸、腎上腺素或類似物、a鏈道酶(Pulmozyme)、細(xì)胞因子或 細(xì)胞因子拮抗劑的至少 一種。這樣的細(xì)胞因子的非限制性的例子包括但 不限于IL-1至IL-23的任何一種(如IL-1、 IL-2等)。適合的劑量是本領(lǐng) 域眾所周知的。參見如Wells等，編，Pharmacotherapy Handbook,第2 版，Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000， 高級版，Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000)，各自在此完全并入作為參考。選樣的抗癌或抗感噪|^，色括與至，一幹本發(fā)-聽對^^#合、結(jié) 合、共同配制或同時給藥的毒素分子。毒素可任選地起作用以選擇性殺 死病理性細(xì)胞或組織。病理性細(xì)胞可以是癌細(xì)胞或其他細(xì)胞。這樣的毒 素可以是但不限于純化的或重組的毒素或包含至少一個毒素的功能性 細(xì)胞毒性結(jié)構(gòu)域的毒素片段，如選自至少一種蓖麻毒素、白喉毒素、蛇 毒或細(xì)菌毒素。術(shù)語毒素還包括任何天然存在的、突變的或重組的細(xì)菌 或病毒所產(chǎn)生的內(nèi)毒素和外毒素，所述細(xì)菌或病毒可引起人或其他哺乳 動物病理狀況，包括可導(dǎo)致死亡的毒素休克。這樣的毒素可包括但不限 于產(chǎn)腸毒素的大腸桿菌熱腸毒素(LT)、耐熱腸毒素(ST)、志賀細(xì)胞毒素、 氣單胞菌腸毒素、中毒性休克綜合征毒素-l(TSST-I)、葡萄球菌腸毒素 A(SEA)、葡萄球菌腸毒素B(SEB)或葡萄球菌腸毒素C(SEC)、鏈球菌腸 毒素等。這樣的細(xì)菌包括但不限于產(chǎn)腸毒素的大腸桿菌(ETEC)、腸出血 的大腸桿菌(如0157:H7血清型菌林)、葡萄球菌(如金黃色葡萄球菌 OSVo/j/^/ococc'WlV awrews)、酉良脈葡萄J求菌(iSYa/ /^/ococcws/ 少oge"es))、志賀 氏菌(如痢疾志賀氏菌(5Tn'ge〃" c/，e"rehae)、 弗氏志賀氏菌(S/nge〃a//e;c"m)、波伊德志賀氏菌(幼/ge〃" ^;^/0和宋內(nèi)志賀氏菌(W/ge〃a 謂諸'))、沙門氏菌(如傷寒沙門氏菌(Sa/wo"e〃a(y/^/)、豬霍亂沙門氏菌 (5W,we〃" t如/em-環(huán)、')、腸炎沙門氏菌(S"/頻"e〃" e",mW/s))、 梭狀 芽孢桿菌(如產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌(C7o,WW7ww /7w/h"gew)、難辨梭狀 芽孑包桿菌(C:'/a"n'c//wm A力c,7e)、肉毒梭狀芽孢桿菌(C/o^Www 6o&//"w/ 0)、彎曲桿菌(如空腸彎曲桿菌(C"/ 7/^/o^"er ";')、胚胎彎 曲桿菌(C"m一/o^"6T /e化 ))、螺桿菌(如幽門螺桿菌(//e"o6""" or/))、 氣單月包菌(如溫和氣單月包菌(/4eromo""s w^/a)、嗜水氣單胞菌 /^c/ro/ /n/a)、豚鼠氣單胞菌(/leTOWo"a cav/ae))、類志賀鄰單 月包菌(尸/e&owo""A' s/n'ge〃o/6/w)、小腸結(jié)腸耶氏菌(yer"'"a e",eroco/"/'c")、 弧菌(如霍亂弧菌(K/力〃'as' c/zo/erae)、 副溶血性弧菌(F/力n'aY /^ra/ ewo(y〃cw")、 克雷伯氏桿菌、綠膿假單月包菌(尸"i^cwo"c^ "m^,'"wa)和鏈球菌的菌抹。參見如Stein,編，INTERNAL MEDICINE, 第3版,pp 1-13， Little, Brown and Co., Boston, (1990); E糧s等，編， Bacterial Infections of Humans: Epidemiology and Control,第2版，pp 239-254， Plenum Medical Book Co., New York (1991); Mandell等， Principles and Practice of Infectious Diseases, 第 3 版，Churchill Livingstone, New York (1990); Berkow等，編，The Merck Manual,第16 版，Merck and Co.， Rahway, NJ. ， 1992; Wood等，F(xiàn)EMS Microbiology Immunology, 76:121-134 (1991); Marrack等，Science, 248:705-71 1 (1990)，各自內(nèi)容在此完全并入作為參考。本發(fā)明的抗1L-23pl9抗體化合物、組合物或其組合可以進(jìn)一步包含 任意適當(dāng)輔助物質(zhì)，例如，但不限于稀釋液、粘合劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、 鹽、親脂溶劑、防腐劑、佐劑等中的至少一種。優(yōu)選藥學(xué)可接受的輔助 物質(zhì)。這些無菌溶液的非限制性的例子和制備方法是本領(lǐng)域公知的，例 如,但不限于Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton， PA) 1990?？梢猿Ｒ?guī)選擇藥學(xué) 可接受的栽體，這些栽體適于抗IL-23pl9抗體、片段或變體組合物的給 藥方式、溶解度和/或穩(wěn)定性，如本領(lǐng)域公知或此處的描述。用于本發(fā)明組合物的藥用賦形劑和添加劑包括但不限于可單獨(dú)或 組合存在的蛋白、肽、氨基酸、脂質(zhì)和碳水化合物(如糖類，包括單糖、 二糖、三糖、四糖和寡糖；衍生的糖類，例如糖醇、醛糖酸、酯化的糖類等；以及多糖或糖聚合物)，單獨(dú)組成或按重量或體積計以1-99.99% 包含于組合中。代表性的蛋白賦形劑包括血清白蛋白，例如人血清白蛋 白(HSA)、重組人血清白蛋白(rHA)，明膠，酪蛋白等。代表性的還能起 緩沖容量作用的氨基酸/抗體組分包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜堿、 組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 纈氨酸、甲硫氨酸、笨丙氨酸、阿斯巴甜糖等。 一種優(yōu)選的氨基酸為甘 氨酸。適用于本發(fā)明的碳水化合物賦形劑包括，例如，諸如果糖、麥芽糖、 半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等的單糖；諸如乳糖、蔗糖、海藻 糖、纖維二糖等的二糖；諸如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、 淀粉等的多糖；以及諸如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖 醇山梨糖醇(山梨醇)、肌醇等的糖醇。優(yōu)選的用于本發(fā)明的碳水化合物 賦形劑為甘露糖醇、海藻糖和棉子糖?？笽L-23pl9抗體組合物還可包括緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑；代表性地， 緩沖劑為制備自有機(jī)酸或堿的鹽。代表性的緩沖劑包括有機(jī)酸鹽、例如 枸櫞酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋 酸鹽或酞酸鹽；Tris、氨基丁三醇鹽酸鹽或磷酸鹽緩沖劑。用于本發(fā)明 組合物的優(yōu)選的緩沖劑是有機(jī)酸鹽，例如枸櫞酸鹽。此外，本發(fā)明的抗IL-23pl9抗體組合物可以包含聚合物賦形劑/添 加劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、菲柯爾(聚糖)、葡萄糖結(jié)合劑(如環(huán)糊精， 例如2-羥丙基-P-環(huán)糊精)、聚乙二醇、調(diào)味劑、抗微生物劑、增甜劑、 抗氧化劑、抗靜電劑、表面活性劑(如聚山梨醇酯，例如"吐溫20"和 "吐溫80")、脂質(zhì)(如磷脂、脂肪酸)、類固醇(如膽固醇)和螯合劑(如 ED丁A)。適用于抗IL-23pl9抗體、部分或變體組合物的這些和其它已知藥物 賦形劑和/或添加劑是本領(lǐng)域公知的，例如，列于〃 Remington: The Science& Practice of Pha隨cy〃 ， 19th ed., Williams & Williams,( 1995 ), 和〃 Physician's Desk Reference" ， 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ( 1998 ),在此引入其完整公開內(nèi)容作為參考。優(yōu)選的栽 體或賦形劑物質(zhì)是碳水化合物(如糖類和糖醇)和緩沖刑(如檸檬酸鹽)或 聚合物試劑。作例證的栽體分子是可用于關(guān)節(jié)內(nèi)遞送的粘多糖、透明質(zhì) 酸。制劑如前面所指出的，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的制劑，優(yōu)選為含有鹽或選擇 的鹽的磷酸緩沖液，以及含有防腐劑的儲存溶液和制劑，適于藥用或獸 醫(yī)用途的多用途儲存制劑，它包含置于藥學(xué)可接受制劑中的至少一種抗IL-23pl9抗體。儲存制劑包含至少一種已知的防腐劑或任選選自至少一 種苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亞硝酸苯汞、苯 氧基乙醇、曱醛、氯丁醇、氯化鎂(如六水合物)、對羥基笨甲酸烷基 酯(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯銨、笨索氯銨、脫氫乙酸鈉 和乙基汞硫代水楊酸鈉，聚合物，或其在一種水性稀釋液中的混合物。 可以使用本領(lǐng)域公知的任何適當(dāng)濃度或混合物，例如約0.0015%，或其 中的任意范圍或任意值或部分。非限制性實(shí)例包括，無防腐劑，約0.1-2% 間甲酚(如0.2、 0.3、 0.4、 0.5、 0.9、 1.0%),約0.1-3%苯甲醇(如0.5、 0.9、 U、 1.5、 1.9、 2.0、 2.5%),約0.001-0.5%乙基汞硫代水楊酸鈉(如 0.005、 0.01)， 0.001-2.0%笨酚(如0.05、 0,25、 0,28、 0.5、 0.9、 1,0%)， 0.0005-1.0%對羥基苯曱酸烷基酯(如0.00075、 0.0009、 0.001、 0.002、 0.005、 0.0075、 0.009、 0.01、 0.02、 0.05、 0.075、 0.09、 0.1、 0.2、 0,3、 0.5、 0.75、 0.9、 1.0%)等。如前面所指出的，本發(fā)明提供了一種制品，包括包裝材料和至少一 個管形瓶，其中包含至少一種抗IL-23pl9抗體的溶液和規(guī)定的緩沖劑和 /或防腐劑，任選溶于一種水性稀釋液，其中所迷包裝材料包括一種標(biāo)簽， 它指出所述溶液可以保留1、 2、 3、 4、 5、 6、 9、 12、 18、 20、 24、 30、 36、 40、 48、 54、 60、 66、 72小時或更長的時間。本發(fā)明進(jìn)一步包括一 種制品，包括包裝材料和含有至少 一種冷凍干燥的抗IL-23pl9抗體的第 --個管形瓶，和含有規(guī)定的緩沖刑或防腐劑的水性稀釋液的第二個管形 瓶，其中包裝材料包括一種標(biāo)簽，它指導(dǎo)患者在水性稀釋液中重構(gòu)至少 一種抗IL-23pl9抗體，以便形成可以保留24小時或更長時間的溶液。根據(jù)本發(fā)明而使用的至少一種抗IL-23pl9抗體可以通過重組方法 產(chǎn)生，包括從哺乳動物細(xì)胞或轉(zhuǎn)基因制劑重組產(chǎn)生，或者從其它生物來 源純化，如此處所描述或本領(lǐng)域公知。在本發(fā)明的產(chǎn)品中的至少一種抗IL-23pl9抗體的范圍包括在濕/干 體系中重構(gòu)時，產(chǎn)生約l,0|ug/nil至約1000mg/ml的量，但更低和更高的 濃度也是可行的，并且依賴于準(zhǔn)備使用的遞送栽體，例如，溶液制劑將不同于經(jīng)皮貼劑、肺、經(jīng)粘膜或滲透或微泵方法。優(yōu)選地，水性稀釋液任選進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的防腐劑，優(yōu)選的 防腐劑包括選自苯酚、間曱酚、對甲酚、鄰甲酚、氯曱酚、笨甲醇、對 羥基苯曱酸烷基酯(曱酯、乙酯、丙酯、丁酯等)、笨扎氯銨、苯索氯 銨、脫氫乙酸鈉和乙基汞硫代水楊酸鈉，或其混合物的那些。用于制劑 中的防腐劑的濃度為足以產(chǎn)生抗微生物作用的濃度。這些濃度取決于選 擇的防腐劑，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定。其他的賦形劑，如等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑和防腐增強(qiáng)劑，可任 選且優(yōu)選地添加到稀釋劑中。諸如甘油的等滲劑通常在已知濃度下使 用。優(yōu)選添加生理學(xué)耐受的緩沖劑以提供改善的pH控制。制劑可覆蓋廣泛的pH，例如從約pH4-約pH 10,優(yōu)選的范圍為約pH5-約pH9，最 優(yōu)選的范圍為約6.0-約8.0。優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑具有約6,8-約7,8的 pH。優(yōu)選的緩沖劑包括磷酸鹽緩沖劑，最優(yōu)選磷酸鈉，特別是磷酸鹽緩 沖鹽水(PBS)。其他添加劑，例如藥學(xué)上可接受的增溶劑象吐溫20(聚氧乙烯(20) 脫水山梨醇單月桂酸酯)、吐溫40(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕酸酯)、 吐溫80(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯)、PluronicF68(聚氧乙烯聚 氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二醇)或非離子型表面活性劑，例如聚山 梨醇酯20或80或泊洛沙姆184或188、 Pluronic⑧聚合物、其他的嵌段 共聚物，以及螯合劑，例如EDTA和EGTA，可任選地添加到制劑或組 合物中以減少聚集。如果泵或塑料容器用于施用制劑，則這些添加劑特 別有用。藥學(xué)上可接受的表面活性劑的存在緩解了蛋白聚集的傾向?？梢酝ㄟ^以下方法制備本發(fā)明的制劑，包括將至少 一種抗IL-23p 19 抗體和選自笨酚、間曱盼、對曱酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯曱醇、對羥基 苯甲酸烷基酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等)、苯扎氯銨、苯索氯銨、 脫氫乙酸鈉和乙基汞硫代水楊酸鈉，或其混合物的防腐劑在一種水性稀 釋液中混合。采用常規(guī)的溶解和混合步驟在一種水性稀釋液中混合所迷 至少一種抗IL-23pl9抗體和防腐劑。為了制備適當(dāng)?shù)闹苿?，例如，可?將測得量的溶于緩沖液中的至少一種抗IL-23pl9抗體在其量足以提供 需要濃度的蛋白和防腐刑的緩沖液中混合。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以了解該 方法的變化。例如，加入各成分的順序、是否使用其它添加劑、制備該 制劑的溫度和pH都是可以對使用的濃度和給藥方式進(jìn)行優(yōu)化的因素。可以將本發(fā)明的制劑以澄清的溶液或作為雙管形瓶的形式提供給患者，雙管形瓶包含一個裝有至少一種冷凍干燥的抗IL-23pl9抗體的管形瓶，將其用含有水、防腐劑和/或賦形劑，優(yōu)選磷酸緩沖劑和/或鹽水 和溶于水性稀釋液中的選擇的鹽的第二個管形瓶重構(gòu)。單一溶液的管形瓶或要求重構(gòu)的雙管形瓶可以重復(fù)使用多次，并且可以滿足患者治療的 單個或多個周期，因此比當(dāng)前存在的方法提供更方便的治療方案。本發(fā)明的制品可用于在24小時左右或更長的時間內(nèi)給藥。因此， 本發(fā)明的制備為患者提供了顯著的優(yōu)勢。本發(fā)明的制劑任選可以儲存在 約2-4(TC的溫度下儲存，并且在長時間保持蛋白的生物活性，因此，包 裝標(biāo)簽指出，該溶液可以在超過6、 12、 18、 24、 36、 48、 72或96小 時的時間內(nèi)保留和/或使用。如果使用了儲存稀釋液，該標(biāo)簽指出，該溶 液可以在卜12個月，半年， 一年半和/或兩年的時間內(nèi)用完。本發(fā)明中的至少一種抗IL-23pl9抗體溶液可以通過包括在水性稀 釋液中混合至少一種抗體的方法而制備。采用常規(guī)的溶解和混合步驟進(jìn) 行混合。為了制備適當(dāng)?shù)南♂屢?，例如，可以將測得量的溶于水或緩沖 液中的至少 一 種抗體以足以提供所需濃度的蛋白和任選的防腐劑或緩 沖液的量混合。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以了解該方法的變化。例如，加入各 成分的順序、是否使用其它添加劑、制備該制劑的溫度和pH都是可以 對使用的濃度和給藥方式進(jìn)行優(yōu)化的因素。本發(fā)明的產(chǎn)品可以以澄清的溶液或作為雙管形瓶的形式提供給患 者，雙管形瓶包含一個裝有至少一種冷凍干燥的抗IL-23pl9抗體的管形 瓶，將其用含有水性稀釋液的第二個管形瓶重構(gòu)。單一溶液的管形瓶或 要求重構(gòu)的雙管形瓶可以重復(fù)使用多次，并且可以滿足患者治療的單個 或多個周期，因此比當(dāng)前存在的方法提供更方便的治療方案。本發(fā)明的產(chǎn)品可以以澄清的溶液或作為雙管形瓶的形式提供給藥 店、診所、或其它機(jī)構(gòu)和設(shè)施，從而間接提供給患者，其中雙管形瓶包 含一個裝有至少一種冷凍干燥的抗IL-23pl9抗體的管形瓶，將其用含有 水性稀釋液的第二個管形瓶重構(gòu)。此情況下的澄清溶液最多可達(dá)1升或甚至更多，提供于大的儲存容器，從中可以一次或多次取出至少一種抗 體溶液的更小部分，將其轉(zhuǎn)移至更小的管形瓶中，由藥店或診所提供給 它們的客戶和/或患者。公認(rèn)的包含單個管形瓶系統(tǒng)的裝置包括用于遞送溶液筆形注射器裝置，例如BD Pen曰,BD Autojecfcor" Humaject ' NovoPen1*, B-D*Pen, AutoPen18, and OptiPeiA GenotropinPen*, Genotronorm Pen*, Humatro Pen , Reco-Pen18, Roferon Pen , Biojector , Iject豕, tip Needle-Free Injector*, Intraject*, Medi-Ject"如由以下公司生產(chǎn)或開發(fā)Bectcm Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Di白etircmic (Burgdorf, Switzerland, www,disetronic,com,. Bioject, Portland, Oregon (www,bioject .com),' National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, UK, www,weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Minneapoli曰,MN, www,肺diject.con\> ,和類似的合適的設(shè)備。公認(rèn)的包括雙管形瓶的設(shè)備包括用于在藥筒中遞送重構(gòu)的冷凍干燥藥物的筆式注射器系統(tǒng)，例如HumatroPen 。適合的 其他設(shè)備的實(shí)例包括預(yù)先填充的注射器，自動注射器，無針頭注射器和 無針頭IV灌輸設(shè)備。當(dāng)前要求保護(hù)的產(chǎn)品包括包裝材料。除了管理部門要求的信息，包 裝材料提供了可以使用該產(chǎn)品的條件。本發(fā)明的包裝材料為患者提供了 用兩個管形瓶中的濕/干產(chǎn)品在水性稀釋液中重構(gòu)至少 一種抗IL-23p 19 抗體，以形成溶液，并且在2-24小時或更長的時間內(nèi)使用該溶液的說明。 對于單 一 管形瓶中的溶液產(chǎn)品，該標(biāo)簽說明該溶液可以在2 - 2 4小時或更 長的時間內(nèi)使用。當(dāng)前要求保護(hù)的產(chǎn)品可以用于人類藥用產(chǎn)品用途。本發(fā)明的制劑可以通過以下方法制備，包括混合至少 一 種抗 IL-23pl9抗體和選定的緩沖液，優(yōu)選含有鹽水或選定的鹽的磷酸緩沖液。 用常規(guī)溶解和混合步驟在水性緩沖液中混合至少一種抗IL-23pl9抗體 和緩沖劑。為了制備適當(dāng)?shù)闹苿?，可以將測得量的溶于水或緩沖 液中的至少一種抗體以足以提供所需濃度的蛋白和緩沖劑的量與所需 緩沖劑在水中混合。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以了解該方法的變化。例如，加 入各成分的順序、是否使用其它添加劑、制備該制劑的溫度和pH都是 可以對使用的濃度和給藥方式進(jìn)行優(yōu)化的因素。要求保護(hù)的穩(wěn)定或儲存的制劑可以以澄清的溶液或作為雙管形瓶 的形式提供給患者，雙管形瓶包含一個裝有至少一種冷凍干燥的抗 IL-23pl9抗體的管形瓶，將其用含有溶于水性稀釋液的防腐劑或緩沖液和賦形劑的第二個管形瓶重構(gòu)。單 一溶液的管形瓶或要求重構(gòu)的雙管形 瓶可以重復(fù)使用多次，并且可以滿足病人治療的單個或多個周期，因此 比當(dāng)前存在的方法提供更方便的治療方案。除包含抗體的凍千粉末澄清溶液之外，可產(chǎn)生其他穩(wěn)定的抗IL-23pl9抗體的制劑或方法。非澄清溶液之一的是包含顆?；鞈乙旱闹?劑，所述顆粒為具有可變尺寸結(jié)構(gòu)的含有抗IL-23pl9抗體的組合物，已 知的多種顆粒為微球、微粒(microparticle)、毫微粒、毫微球或脂質(zhì)體。 按照U.S. 4,589,330中的教導(dǎo)，可通過將含有活性劑的水相和聚合物及 非水相接觸，之后蒸發(fā)非水相以使來自水相的顆粒聚結(jié)，從而生成這樣 的含有活性劑的相對均質(zhì)的、基本上球形的顆粒制劑。按照U.S. 4,818,542中的教導(dǎo)，可使用含有活性劑的第一相和分散于連續(xù)溶劑中的 聚合物，并通過冷凍干燥或稀釋-萃取-沉淀從混懸液中除去所述溶劑， 從而制備多孔微粒。優(yōu)選的用于這樣的制劑的聚合物為選自明膠、瓊脂、 淀粉、阿拉伯半乳聚糖、白蛋白、膠原、聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-L(-) 丙交酯、聚(s-己內(nèi)酯)、聚(e-己內(nèi)酯-CO-乳酸)、聚(e-己內(nèi)酯-CO-乙醇酸)、 聚((3-羥基丁酸)、聚環(huán)氧乙烯、聚乙烯、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)、聚(甲 基丙烯酸羥乙酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚(2-羥乙基DL-天冬酰胺)、 聚(脲酯)、聚(L-苯丙氨酸/乙二醇/l，6-二異氰酸己烷)和聚(曱基丙烯酸甲 酯)的天然或合成的共聚物或聚合物。特別優(yōu)選的聚合物為聚酯，例如聚 乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-L(-)丙交酯、聚(e-己內(nèi)酯)、聚(e-己內(nèi)酯-CO-乳酸)和聚(e-己內(nèi)酯-CO-乙醇酸)。用于溶解聚合物和/或活性成分的溶劑 包括水、六氟異丙醇、二氯曱烷、四氫呋喃、己烷、苯或六氟丙酮倍 半水合物。用第二相分散含有活性成分的相的方法可包括施壓所述第一 相通過噴孔以形成微滴?？墒褂貌煌趦龈傻姆椒óa(chǎn)生干粉制劑，例如通過噴霧干燥或蒸發(fā) 溶劑萃取或沉淀結(jié)晶組合物，之后的一步或多步是除去含水或非水溶 劑。在U.S. 6,019,968中教導(dǎo)了噴霧干燥的抗體制劑的制備。在提供可 呼吸的干粉條件下，可通過噴霧干燥處于溶劑中的抗體和任選地賦形劑 的溶液或淤漿產(chǎn)生基于抗體的干粉組合物。溶劑可包括極性化合物，例 如能容易地干燥的水和乙醇?？赏ㄟ^進(jìn)行無氧噴霧干燥操作增強(qiáng)抗體穩(wěn) 定性，例如在氮?dú)鈱酉禄蛲ㄟ^利用氮?dú)庾鳛楦稍餁怏w。另一種相對干燥 的制劑是按照WO 9916419中的教導(dǎo)將大量多孔微結(jié)構(gòu)分散于通常包含氫氟代烷拋射劑的懸浮介質(zhì)中的分散物。利用計量吸入器可將該穩(wěn)定的分散物施用于患者的肺。Buchi Ltd.或NiroCorp制造了噴霧干燥藥物商業(yè)制備中所使用的裝備?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明通過各種遞送方法給予患者此處描述的至少一種 抗IL-23pl9抗體的穩(wěn)定或儲存制劑或溶液；所述方法包括皮下或M^內(nèi)注 射；經(jīng)皮、肺部、經(jīng)粘膜、植入、滲透泵、藥筒、微泵，或其它本領(lǐng)域 公知的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的方法。治療用途本發(fā)明也提供了使用本發(fā)明的至少一種IL-23pl9抗體調(diào)節(jié)或治療 細(xì)胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種本領(lǐng)域公知或此處描述的 IL-23pl9相關(guān)疾病的方法。例如，施用治療有效量的IL-23p19抗體給 細(xì)胞，組織，器官，動物或患者，或使細(xì)胞，組織，器官，動物或患者 與治療有效量的IL-23pl9抗體接觸。本發(fā)明也提供了一種調(diào)節(jié)或治療細(xì) 胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種IL-23pl9相關(guān)疾病的方法， 所述疾病包括，但不限于，肥胖、免疫相關(guān)疾病、心血管疾病、感染性 疾病、惡性疾病或神經(jīng)疾病中的至少一種。本發(fā)明也提供了一種調(diào)節(jié)或治療細(xì)胞、組織、器官、動物或患者中 的至少一種IL-23相關(guān)的免疫相關(guān)疾病的方法，所述疾病包括，但不限 于，以下疾病中的至少一種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 全身發(fā)病的幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮辯性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎、胃 潰瘍、血清陰性關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、特發(fā)性 肺纖維化、系統(tǒng)性血管炎/韋格內(nèi)氏肉芽腫癥、肉樣瘤病、睪丸炎/輸精 管切除逆轉(zhuǎn)程序、過敏性/特應(yīng)性疾病、哮喘、過敏性鼻炎、濕滲、過敏 性接觸性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性肺炎、移植、器官移植排斥、移 植物抗宿主疾病、全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥綜合征、革蘭氏陽性菌 膿毒癥、革蘭氏陰性菌膿毒癥、培養(yǎng)陰性菌膿毒癥、真菌膿毒癥、中性 粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、尿膿毒癥、腦膜炎球菌血癥、創(chuàng)傷/出血、燒傷、離 子輻射暴露、急性胰腺炎、成人呼吸窘迫綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、酒 精誘導(dǎo)的肝炎、慢性炎性病變、肉樣瘤病、克隆氏病、鐮狀細(xì)胞貧血、 糖尿病、腎病、特應(yīng)性疾病、過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、枯草熱、終年性 肺炎、結(jié)膜炎、子宮內(nèi)膜異位、哞喘、風(fēng)疹、全身過敏、皮炎、惡性貧血、溶血性疾病、血小板減少癥、任何器官或組織的移植排斥、腎移植 排斥、心臟移植排斥、肝移植排斥、胰腺移植排斥、肺移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、皮膚同種異體移植排斥、軟骨移植排斥、骨移植排 斥、小腸移植排斥、胎兒胸腺移植排斥、曱狀旁腺移植排斥、任何器官 或組織的異種移植排斥、同種異體排斥、抗受體過敏反應(yīng)、格雷夫斯病、 雷諾氏病、B型胰島素抵抗糖尿病、哞喘、重癥肌無力、抗體介導(dǎo)的細(xì) 胞毒性、III型過敏反應(yīng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、POEMS綜合征(多發(fā)性神 經(jīng)病、器官巨大、內(nèi)分泌病、單克隆丫球蛋白病和皮膚改變綜合征)、 多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大、內(nèi)分泌病、單克隆丫球蛋白病和皮膚改變綜 合征、抗磷脂綜合征、天皰瘡、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、特發(fā)性阿 狄森氏病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、白癜風(fēng)、 血管炎、MI心臟切開后綜合征、IV型過敏、接觸性皮炎、過敏性肺炎、 同種異體排斥、細(xì)胞內(nèi)生物引起的肉芽腫、藥物過敏、代謝性/特發(fā)性威 爾遜氏病、血色素沉著病、a-l-抗胰島素缺陷、糖尿病腎病、橋本氏甲 狀腺炎、骨質(zhì)疏松癥、下丘腦-垂體-腎上腺軸評估、原發(fā)性膽汁性肝硬 化、曱狀腺炎、腦脊髓炎、惡液質(zhì)、嚢性纖維化、新生兒慢性肺疾病、 慢性阻塞性肺疾病(COPD)、家族性血巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞增 多癥、皮膚病學(xué)狀況、牛皮癬、斑禿、腎病綜合征、腎炎、腎小球腎炎、 急性腎衰竭、血液透析、尿毒癥、中毒、驚厥前狀態(tài)、okt3治療、抗cd3 治療、細(xì)胞因子治療、化療、放療(如包括，但不限于toasthenia、貧血、 惡液質(zhì)等)、慢性水楊酸鹽中毒等。見，例如the Merck Manual, 12th-17th Editions, Merck & Company, Rahway, NJ ( 1972, 1977, 1982, 1987, 1992, 1999 ) , Pharmacotherapy Handbook, Wells等人，eds.， Second Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. ( 1998, 2000)，在此引 入作為參考。本發(fā)明還提供了一種用于調(diào)節(jié)或治療細(xì)胞、組織、器官、動物或患 者中至少一種心血管疾病的方法，所述心血管疾病包括但不限于至少一 種的心臟stun綜合征(cardiac stun syndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰 竭、中風(fēng)、缺血性發(fā)作、出血、急性冠狀動脈綜合征、動脈硬化、動脈 粥樣硬化、再狹窄、糖尿病粥樣硬化病(diabetic aterosclerotic disease)、 高血壓、動脈性高血壓、腎血管性高血壓、暈厥、休克,心血管系統(tǒng)梅毒、 心力衰竭、肺(原)性心臟病、原發(fā)性肺動脈高壓、心律失常、心房異位性博動、心房樸動、心房顛動(持續(xù)性或突發(fā)性)、灌注后綜合征、心肺分流術(shù)炎癥反應(yīng)、紊亂性或多源性房性心動過速、規(guī)律性窄QRS心動 過速、特殊心律失常、心室顫動、希氏束心律失常(His bundle arrythmias)、 房室性傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、心肌局部缺血性病癥、冠狀動脈疾病、 心絞痛、心肌梗塞、心肌病、擴(kuò)張性充血性心肌病、限制性心肌病、心 臟瓣膜疾病、心內(nèi)膜炎、心包疾病、心臟腫瘤、主動脈和周圍性動脈瘤、 主動脈壁夾層形成、主動脈炎癥、腹主動脈及其分支閉塞、外周血管病 癥、閉塞性動脈病癥、周圍動脈粥樣硬化疾病(peripheral atherlosclerotic disease)、血栓閉塞性脈管炎、機(jī)能性周圍動脈病癥、雷諾氏現(xiàn)象和疾病、 手足發(fā)紺、紅斑性肢痛、靜脈疾病、血栓靜脈炎、曲張靜脈、動靜脈瘺、 淋巴水腫、脂肪水腫、不穩(wěn)定心絞痛、再灌注損傷、泵后綜合征(post pump syndrome)、缺血-再灌注損傷等。這種方法可任選包括對需要這種調(diào)節(jié)， 處理或治療的細(xì)胞，組織，器官，動物或患者，施用有效量的含有至少 —種抗IL-23pl9抗體的組合物或藥物組合物。本發(fā)明還提供了一種調(diào)節(jié)或治療細(xì)胞，組織，器官，動物或患者中 的至少一種IL-23相關(guān)的傳染病的方法，該傳染病包括，但不限于以下 疾病中至少一種急性或慢性細(xì)菌感染、急性或慢性寄生或傳染過程、 包括細(xì)菌、病毒和真菌感染、HTV感染/HIV神經(jīng)病變、腦膜炎、肝炎(如 甲型、乙型或丙型等)、膿毒性關(guān)節(jié)炎、腹膜炎、肺炎、會厭炎、大腸桿 菌0157:h7、溶血性尿毒癥綜合征/溶栓性血小板減少性紫癜、癡疾、登 革出血熱、利什曼病、麻風(fēng)病、中毒性休克綜合征、鏈球菌肌炎、氣性 壞疽、結(jié)核分支桿菌、鳥分枝桿菌胞內(nèi)寄生菌、卡氏肺囊蟲性肺炎、盆 腔炎癥性疾病、睪丸炎/附睪炎、軍團(tuán)桿菌、萊姆病、甲型流感、EB病 毒、病毒相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征、病毒性腦炎/無菌腦膜炎等。。本發(fā)明還提供了一種用于調(diào)節(jié)或治療細(xì)胞，組織，器官，動物或患 者中的至少一種IL-23相關(guān)的惡性疾病的方法，該惡性疾病包括，但不 限于以下疾病中的至少一種白血病、急性白血病、急性淋巴母細(xì)胞性 白血病(ALL)、急性淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞、T-細(xì)胞或FAB ALL、 急性骨髓性白血病(AML)、急性髄性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病 (CML)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、毛細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜 合征(MDS)、淋巴瘤、何杰金氏病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、 伯基特淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、鼻咽癌、惡性組織細(xì)胞增多癥、瘤外綜合征/惡性高釣血(特發(fā)性)綜合征、 實(shí)體瘤、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、頭癌、頸癌、遺傳 性非息肉癌、何杰金(氏)淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、 胰癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、睪丸癌、腺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、血 管瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病，癌有關(guān)的骨吸收、癌有關(guān)的骨痛等。本發(fā)明還提供了一種用于調(diào)節(jié)或治療細(xì)胞，組織，器官，動物或患者中的至少一種IL-23相關(guān)的神經(jīng)疾病的方法，該神經(jīng)疾病包括，但不 限于以下疾病中的至少一種神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化癥、偏頭痛、 AIDS癡呆綜合征、脫髓鞘性病，例如多發(fā)性硬化和急性橫貫性脊髄炎； 錐體束外和小腦病癥，例如皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)損害；基底神經(jīng)節(jié)病癥；運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)的運(yùn)動障礙，例如亨廷頓氏舞蹈病和老年性舞蹈?。凰幬镎T發(fā) 的運(yùn)動障礙，例如為阻斷CNS多巴胺受體的藥物所誘發(fā)的那些病癥； 運(yùn)動機(jī)能減退的運(yùn)動障礙，例如帕金森??；進(jìn)行性前核麻痹(Progressive s叩ranucleo Palsy);小腦結(jié)構(gòu)損害；脊髓小腦變性，例如脊髓性共濟(jì)失 調(diào)，弗里德賴希(氏)共濟(jì)失調(diào)，小腦皮質(zhì)變性，多系統(tǒng)變性病(Mencel， Dejerine-Thomas, Shi-Drager和Machado漏Joseph);全身性病癥(雷弗素姆 (氏)病，abetalip叩rotemia,共濟(jì)失調(diào)，毛細(xì)血管擴(kuò)張和線粒體多系統(tǒng)病 癥)；脫髓鞘核病癥(demyelinating core disorders),例如多發(fā)性硬化，急 性橫貫性脊髓炎；以及運(yùn)動單元病癥例如神經(jīng)性肌萎縮(前角細(xì)胞變性， 例如肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、嬰兒型脊髓性肌萎縮和青少年脊髓性肌 萎縮)；阿爾茨海默氏?。恢心耆酥械奶剖暇C合征；彌漫性Lewy體疾??； Lewy體型老年性癡呆；韋尼克-科爾薩科夫綜合征；慢性醇中毒；克羅 伊茨費(fèi)爾特-雅各布??；亞急性硬化性全腦炎、Hallerrorden-Spatz??；拳 擊員癡呆；神經(jīng)外傷(如脊髓損傷、腦損傷、腦震蕩、重復(fù)性腦震蕩)； 疼痛；炎性痛；孤獨(dú)癥；抑郁癥；中風(fēng)；認(rèn)知障礙；癲癇等。這樣的方 法可任選地包括施用有效量的包含至少一種TNF抗體或特定部分或變 體的組合物或藥物組合物于需要這樣的調(diào)節(jié)、處理或治療的細(xì)胞、組織、 器官、動物或患者。參見如the Merck Manual,第16版，Merck & Company, Rah way, NJ (1992)。本發(fā)明還提供了一種調(diào)節(jié)或治療細(xì)胞，組織，器官，動物或患者中 的至少一種IL-23相關(guān)的傷口，外傷或組織損傷或相關(guān)的慢性疾病的方 法，該疾病包括，但不限于以下疾病中的至少一種與包括牙周外科手61術(shù)、拔牙、牙髓治療、牙齒植入物的插入、牙齒修復(fù)術(shù)的應(yīng)用和使用的口腔外科手術(shù)有關(guān)的身體損傷或外傷；或其中創(chuàng)傷為選自無菌創(chuàng)傷、挫 傷、割傷、裂傷、非穿透傷、開放性創(chuàng)傷、貫通創(chuàng)傷、穿破創(chuàng)傷、剌傷、 染毒創(chuàng)傷、梗塞形成和皮下創(chuàng)傷；或其中創(chuàng)傷為選自缺血性潰瘍、缺血 性潰瘍、瘺管、嚴(yán)重咬傷、熱灼傷和供體部位創(chuàng)傷；或其中創(chuàng)傷為口瘡 創(chuàng)傷、外傷性創(chuàng)傷或皰滲有關(guān)的創(chuàng)傷。創(chuàng)傷和/或潰瘍通常見于皮膚突出部分或粘膜表面上或?yàn)槠鞴俟Ｈ?形成("中風(fēng)")之結(jié)果。創(chuàng)傷可以是軟組織缺損或損害或潛在病癥的結(jié) 果。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"皮膚"涉及包括人的動物的身體的最外 層表面，并包含未受損的或幾乎未受損的皮膚以及受損的皮膚表面。術(shù) 語"粘膜"涉及未受損的或受損的諸如人的動物的粘膜，可以是口腔粘 膜、頰粘膜、耳粘膜、鼻粘膜、肺粘膜、眼粘膜、胃腸粘膜、陰道粘膜 或直腸粘膜。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"創(chuàng)傷"指具有組織結(jié)構(gòu)正常完整性破壞 的身體損傷。該術(shù)語還意在包含術(shù)語"瘡"、"損害"、"壞死"和"潰 瘍"。 一般地，術(shù)語"瘡"是幾乎所有皮膚或粘膜損害的通用術(shù)語，以 及術(shù)語"潰瘍"是產(chǎn)生自壞死組織脫落的器官或組織表面的局部缺損或 陷凹。損害通常與任何組織缺損有關(guān)。壞死與感染、損傷、炎癥或梗塞 形成所產(chǎn)生的死亡組織有關(guān)。用于本發(fā)明上下文中的術(shù)語"創(chuàng)傷"指任何創(chuàng)傷(參見以下對創(chuàng)傷的 分類)并在治愈過程中處于任何特定階段，包括在任何愈合開始之前的階 段或甚至在產(chǎn)生特定的創(chuàng)傷象外科切口(預(yù)防性治療)之前的階段。根據(jù) 本發(fā)明可被預(yù)防和/或治療的創(chuàng)傷的例子為，如無菌創(chuàng)傷、挫傷、割傷、 裂傷、非穿透傷(即其中皮膚未受破壞，但其下結(jié)構(gòu)受損害的創(chuàng)傷)、開 放性創(chuàng)傷、貫通創(chuàng)傷、穿破創(chuàng)傷、刺傷、染毒創(chuàng)傷、皮下創(chuàng)傷等。瘡的 例子為褥掩(bed sores)、 口皰、鉻毒性潰瘍、感冒瘉、褥齊(pressure sores) 等。潰瘍的例子為，如消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風(fēng)潰瘍、 糖尿病性潰瘍、高血壓缺血性潰瘍、淤積性潰癡、小腿潰瘍(靜脈曲張性 潰瘍)、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、癥狀性潰瘍、營養(yǎng)不良性潰瘍、熱帶潰 瘍和如淋病(包括尿道炎、子宮頸內(nèi)膜炎和直腸炎)所引起的軟下疳。根 據(jù)本發(fā)明可成功治療的與創(chuàng)傷或瘡有關(guān)的病癥為燒傷、炭疽、破傷風(fēng)、 氣性壞疽、猩紅熱、丹毒、尋常須瘡、毛嚢炎、觸染性膿皰病或大皰性膿皰病等。在術(shù)語"創(chuàng)傷"和"潰瘍"以及"創(chuàng)傷"和"瘡"的使用之 間，通常有一定程度的重疊，此外，這些術(shù)語通常可任意使用。因此， 如上所述，在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"創(chuàng)傷"包括術(shù)語"潰瘍"、"損 害"、"掩，，和"梗塞形成"，除非另有陳述，否則這些術(shù)語可無差別 地使用。根據(jù)本發(fā)明被治療的創(chuàng)傷的種類還包括(i) 一般創(chuàng)傷，例如外科、 外傷性、感染性、局部缺血性、熱、化學(xué)和大皰創(chuàng)傷；(ii) 口腔特有的 創(chuàng)傷，例如拔牙后創(chuàng)傷，牙髓創(chuàng)傷尤其是與膿胞和膿腫、細(xì)菌、病毒或 自身免疫源潰瘍和損傷、機(jī)械、化學(xué)、熱、感染和苔蘚樣傷口治療有關(guān) 的創(chuàng)傷；皰疹潰瘍，口瘡性口炎，急性壞死性潰瘍性齦炎和口腔燒灼綜 合征是具體的例子；和(iii)皮膚傷口，例如贅生物、燒傷(如化學(xué)燒傷、 熱燒傷)、損傷(細(xì)菌、病毒、自身免疫)、咬傷和外科切口。另一種創(chuàng)傷 分類方式為(i)由于外科切口、較小的擦破和較小的咬傷所致的小的組 織損失，或(ii)明顯的組織損失。后一組包括缺血性潰瘍、褥瘡、瘺管、 裂傷、嚴(yán)重咬傷、熱灼傷和供體部位創(chuàng)傷(在軟組織和硬組織中)以及梗 塞形成。其他與本發(fā)明有關(guān)的重要創(chuàng)傷為諸如缺血性潰瘍、褥瘡、瘺管、嚴(yán) 重咬傷、熱灼傷和供體部位創(chuàng)傷的創(chuàng)傷。缺血性潰病和褥齊是通常只愈 合得非常緩慢的創(chuàng)傷且特別在這樣的情況下，改善的和快速的愈合過程 對于患者當(dāng)然是非常重要的。此外，當(dāng)愈合得以改善并且更加快速時， 與患有這樣的創(chuàng)傷的患者治療有關(guān)花費(fèi)就會顯著減少。供體部位創(chuàng)傷為例如在與從身體一部分移除硬組織到身體另 一部 分有關(guān)的所出現(xiàn)的創(chuàng)傷，如與移植有關(guān)的創(chuàng)傷。這樣的操作所產(chǎn)生的創(chuàng) 傷非常疼痛，因此改善的愈合是最有價值的。術(shù)語"皮膚"以非常廣泛的含義使用，包括皮膚的表皮層和一在其中皮膚表面或多或少受損的那 些情況下一還包括皮膚的真皮層。除角質(zhì)層之外，皮膚的表皮層是外(上 皮)層，更深的皮膚結(jié)締組織層稱為真皮。本發(fā)明還提供了一種用于調(diào)節(jié)或治療細(xì)胞，組織，器官，動物或患 者中的牛皮癬，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病，多發(fā)性硬化和視神經(jīng)炎， 其它的疾病如上列的IL-23相關(guān)的疾病的方法，這些疾病包括，但不限 于，至少一種免疫相關(guān)疾病，心血管疾病，傳染性疾病，惡性的和/或神 經(jīng)疾病。這種方法可任選包括對需要這種調(diào)節(jié)，處理或治療的細(xì)胞，組織，器官，動物或患者，施用有效量的含有至少一種抗IL-23pl9抗體的 至少 一種組合物或藥物組合物。本發(fā)明的任何方法可包括對需要這種調(diào)節(jié)，處理或治療的細(xì)胞，組 織，器官，動物或患者，施用有效量的含有至少一種抗IL-23pl9抗體的 組合物或藥物組合物。這種方法可以任選還包括共同施用或聯(lián)合治療用 于治療這種疾病或紊亂，其中所述至少一種抗IL-23pl9抗體，其特定部 分或變體的施用，還包括在之前，同時和/或之后施用至少一種選自以下 的藥物至少一種TNF拮抗劑(例如，但不限于TNF化學(xué)或蛋白拮抗 劑，TNF單克隆或多克隆抗體或片段、可溶性TNF受體(例如，p55, p70或p85)或其片段、其融合多肽、或小分子TNF拮抗劑，例如TNF 結(jié)合蛋白I或II(TBP-l或TBP-II )、 nerelimonmab, infliximab, etanercept (EnbrelTM), adalimulab( HumiraTM), CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept,等等)，抗風(fēng)濕藥物(如氨甲喋呤、金諾芬、金硫葡萄糖、 硫唑。票呤、etanercept、硫代蘋果酸金鈉、硫酸羥基氯喹、來氟米特、柳 氮磺胺吡啶)、肌肉松弛劑、麻醉藥、非甾體類抗炎藥(NSAID)、鎮(zhèn) 痛藥、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、局部麻醉劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑、抗微生物劑(如 氨基糖苷、抗真菌刑、抗寄生蟲劑、抗病毒劑、carbapenem、頭孢菌素、 氟代2-羥基喹啉、大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、磺胺、四環(huán)素、其它抗微生物劑)、 抗牛皮辨藥物、皮質(zhì)類固醇、促蛋白合成類固醇、糖尿病相關(guān)試劑、礦 物質(zhì)、營養(yǎng)劑、曱狀腺制劑、維生素、鈣相關(guān)激素、抗腹瀉藥、止咳藥、 抗嘔吐藥、抗?jié)兯?、通便藥、抗凝劑、促紅細(xì)胞生成素(如epoetinoc)、 非爾司啶(如G-CSF， Neupogen)、沙拉斯(GM-CSF，白細(xì)胞素)、 免疫劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑(如basiliximab、環(huán)孢霉素、 daclizumab)、生長激素、激素替代藥物、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、散瞳劑、 睫狀肌麻痹劑、烷化劑、抗代謝藥、有絲分裂抑制劑、放射性藥物、抗 抑郁劑、抗精神病藥物、抗躁狂藥、抗精神病藥物、抗焦慮藥、催眠藥、 擬交感神經(jīng)藥物、刺激劑、donepezil、他克林、抗哮喘藥、(3激動劑、 吸入性類固醇、白三烯抑制劑、曱基黃嘌呤、9-氨基四氫吖啶、腎上腺 素或類似物、ot鏈道酶(Pulmozyme )、細(xì)胞因子或細(xì)胞因子拮抗劑。適 當(dāng)?shù)膭┝渴潜绢I(lǐng)域公知的。見，例如，Wells等人，eds .， Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Unge， Stamford, CT ( 2000 ); PDR Pharmacopoeia ， Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000 ， DeluxeEdition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA ( 2000 ) ; Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed.， Sh薩on, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ.在此全文引入作為參考。適用于本發(fā)明的組合物、聯(lián)合治療、共同給藥、設(shè)備和/或方法的 TNF拮抗刑(進(jìn)一步包括本發(fā)明的至少一種抗體、其特定片段和變體) 包括，但不限于，抗TNF抗體(例如，至少一種如上限定的TNF拮抗 劑)、其抗原結(jié)合片段、以及與TNF特異性結(jié)合的受體分子；防止和/ 或抑制TNF合成、TNF釋放或TNF作用于靶細(xì)胞的化合物，如酞胺哌 啶酮、替尼達(dá)普、磷酸二酯酶抑制劑(如己酮可可堿、環(huán)戊笨吡酮)、 A2b腺苷受體激動劑和A2b腺苷受體增強(qiáng)劑；防止和/或抑制TNF受體 信號傳遞的化合物，如有絲分裂原激活的蛋白(MAP)激酶抑制劑；阻 斷和/或抑制膜TNF裂解的化合物，如金屬蛋白酶抑制劑；阻斷和/或抑 制TNF活性的化合物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE )抑制劑(如卡托普 利)；和阻斷和/或抑制TNF活性產(chǎn)生和/或合成的化合物，如MAP激 酶抑制劑。這里用到的"腫瘤壞死因子抗體"、"TNF抗體"、"TNFa抗體" 或片段等在體外、原位和/或優(yōu)選體內(nèi)減少、阻斷、抑制、消除或干擾 TNFa活性。例如，本發(fā)明的適當(dāng)TNF人抗體可以結(jié)合TNFa并且包括 特異性與TNFa結(jié)合的抗TNF抗體、其抗原結(jié)合片段、及其特定突變體 或結(jié)構(gòu)域。適當(dāng)?shù)腡NF抗體或片段也可以減少、阻斷、抑制、消除、千 擾、防止和/或抑制TNFRNA、 DNA或蛋白合成、TNF釋放、TNF受體 信號傳遞、膜TNF裂解、TNF活性、TNF產(chǎn)生和/或合成。TNF抗體或拮抗劑的實(shí)例是嵌合抗體cA2。文獻(xiàn)中描述了可用于本 發(fā)明的單克隆抗TNF抗體的其它的實(shí)例(參見，例如，美國專利 5,231，024; Moller， A.等人，Cytokine 2 ( 3 ) :162-169 ( 1990 );美國申 請07/943,852 (1992年，9月U日提交)；Rathjen等人，國際公開 WO 91/02078 (21, 1991年2月21日出版)；Rubin等人，EPO專利 申請0 218 868 ( 1987年4月22日出版)；Yone等人，EPO專利公開0 288 088( October 26， 1988 ); Liang,等人，Biochem. Biophys, Res. Cowm. !37:847-854 ( 1986 ) ; Meager,等人，Hybridoma 6:305-311 ( 1987); Fendly等人，Hybridoma 6:359-369 ( 1987 ); Bringman，等人，Hybridoma6:489-507( 1987 ); and Hira"等人，J. Immunol. Meth. 96:51-62( 1987)。TNF受體分子用于本發(fā)明的優(yōu)選TNF受體分子是以高親和性與TNFa結(jié)合(見， 例如Feldmann等人，國際公開WO 92/07076 ( 1992年4月30日公開)； Schall等人,Cell 61: 361-370 (1990);和Loetscher等人，Cell 61: 351-359 ( !990)，在此全文引入作為參考)并且任選具有低免疫原性的 受體。具體地，55kDa ( p55 TNF-R )和75kDa ( p75 TNF-R) TNF細(xì)胞 表面受體可以用于本發(fā)明。這些受體的截短形式，包括受體的細(xì)胞外結(jié) 構(gòu)域(ECD )或其功能部分(見，例如Corcoran等人，Emir.J.Bioehem.223: 831-840 ( 1994 ))也可以用于本發(fā)明。已經(jīng)在尿和血清中檢測到了作為 30kDa和40kDa的TNFoc抑制性結(jié)合蛋白的截短形式的TNF受體，其中 包含ECD(Engelmann， H.等人，J.Biol.Chem.265:53卜1536 ( 1990 ))。 TNF受體多聚分子和TNF免疫受體融合分子，及其衍生物和片段或部 分是本發(fā)明的方法和組合物中可以使用的TNF受體分子的其它例子。用于本發(fā)明的TNF受體多聚分子包含兩種或多種TNF受體的ECD 的所有或功能性部分，它們通過一種或多種多肽接頭，例如聚乙二醇(PEG)連接。這種TNF免疫受體融合分子的實(shí)例是TNF受體/lgG融 合蛋白。TNF免疫受體融合分子和它們的生產(chǎn)方法在本領(lǐng)域中已有描述(Lesslauer等人，Eur. J. Immunol, 22:2883-2886 ( 1991 ) ; Ashkenazi 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539 ( 1991 ) ; Peppel等人， J. Exp. Med. 274:1483-1489( 1991 ); Kolls等人，Proc, Natl. Acad. Sci. USA 92:215-219 ( 1994 ) ; Butler等人,Cytokine 6 ( 6) :616-623 ( 1994); Baker等人，Eur. J. Immunol. 24:2040-2048 (994 ) ; Beutler等人,美 國專利5,447,851;美國申請08/442,133 ( 1995年5月16日提交)，每 個以其全部內(nèi)容引入這里作為參考)。用于生產(chǎn)免疫受體融合分子的方法也可參見C叩on等，美國專利5，116,964; Capon等，美國專利 5,225,538;和Capon等人，Nature 337:525-531 ( 1989 )，其以其全部內(nèi) 容引入這里作為參考。細(xì)胞因子包括任何已知的細(xì)胞因子。見，例如 CopewithCytokines.com。細(xì)胞因子拮抗劑包括，但不限于，任何抗體、 其片段或模擬物、任何可溶性受體、其片段或模擬物、任何小分子拮抗 劑或其任何組合。治療處理本發(fā)明的任何方法可以包括治療IL-23介導(dǎo)的疾病的方法，包括給 予需要這種調(diào)節(jié)、處理或治療的細(xì)胞、組織、器官、動物或患者有效量 的包含至少一種IL-23pl9抗體的組合物或藥物組合物。所述方法可以任 選進(jìn)一步包括用于治療這些疾病或紊亂的共同給藥或聯(lián)合治療，其中給 予所述至少一種抗IL-23pl9抗體、其特定部分或變體，進(jìn)一步包括在之 前、同時和/或之后，給予至少一種選自下組的藥物抗感染藥，心血管 (CV)系統(tǒng)藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥， 呼吸道藥，胃腸(GI)道藥，激素藥，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥物， 血液學(xué)藥，抗腫瘤藥，免疫調(diào)節(jié)藥，目艮，耳或鼻的藥，局部藥物，營養(yǎng) 藥等等，至少一種TNF拮抗劑(例如，但不限于TNF抗體或片段、可 溶性TNF受體或其片段、其融合蛋白、或小分子TNF拮抗劑)、抗風(fēng) 濕藥物(如氨甲喋呤、金諾芬、金硫葡萄糖、疏唑噪呤、etanercept、硫 代蘋果酸金鈉、硫酸羥基氯喚、來氟米特、柳氮磺胺吡啶)、肌肉松弛 劑、麻醉藥、非甾體類抗炎藥(NSAID)、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、 局部麻醉劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑、抗微生物劑(如氨基葡糖苷、抗真菌藥、 抗寄生物藥、抗病毒藥、碳(雜)青霉烯、頭孢菌素、氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi) 酯、青霉素、磺胺、四環(huán)素、其他抗微生物劑)、抗牛皮癬藥物、皮質(zhì)類 固醇、促蛋白合成類固醇、糖尿病相關(guān)試劑、礦物質(zhì)、營養(yǎng)劑、甲狀腺 制劑、維生素、鈣相關(guān)激素、抗腹瀉藥、止咳藥、抗嘔吐藥、抗?jié)兯帯?通便藥、抗凝劑、促紅細(xì)胞生成素(如重組人腎紅細(xì)胞生成素)、非格司 亭(如G-CSF, Neupogen)、沙莫司亭(GM-CSF, Leukine)、免疫接種、免 疫球蛋白、免疫抑制劑(如巴利昔單抗、環(huán)孢霉素、達(dá)(克)珠單抗)、生長 激素、激素替代藥物、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、散曈劑、睫狀肌麻痹劑、烷 化劑、抗代謝藥、有絲分裂抑制劑、放射性藥物、抗抑郁劑、抗精神病 藥物、抗躁狂藥、抗精神病藥物、抗焦慮藥、催眠藥、擬交感神經(jīng)藥物、 刺激劑、多奈哌齊、他克林、抗哮喘藥、(3激動劑、吸入性類固醇、白 三烯抑制劑、甲基黃嘌呤、9-氨基四氫吖啶、腎上腺素或類似物、ot鏈 道酶(Pulmozyme )、細(xì)胞因子或細(xì)胞因子拮抗劑。這些藥是本領(lǐng)域公 知的，包括這里提供的每種藥的制劑，說明，劑量和給藥(參見，例如 Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Spnnghouse， PA， 2001; Health Professional's Drug Guide 2001 ， ed.,Shannon, Wilson, Stang， Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River， NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells等人，ed.， Appleton & Lange， Stamford,CT,每個以其全部內(nèi)容引入這里作為參考)。一般地，病理學(xué)狀況的治療是通過給予有效量或劑量的至少一種抗 IL-23pl9抗體組合物而實(shí)現(xiàn)的，該組合物中平均總共含有至少約 0.0-500mg至少一種抗IL-23pl9抗體/千克患者體重/劑，優(yōu)選每單次或 多次給藥約0.01-100mg抗體/千克患者體重，這取決于組合物中含有的 活性劑的比活性。作為選擇，有效血清濃度可以包括每單次或多次給藥 0,l-5000|Lig/ml的血清濃度。適當(dāng)?shù)膭┝渴轻t(yī)學(xué)從業(yè)者已知的，當(dāng)然，取 決于特定的疾病狀態(tài)、給予的組合物的比活性、以及患者正在進(jìn)行的具 體治療。在一些情況下，為獲得需要的治療量，必須提供重復(fù)給藥，即 重復(fù)特定監(jiān)測或計量劑量的各次給藥，其中重復(fù)各次給藥，直到達(dá)到需 要的每日劑量或效果。優(yōu)選的劑量可以任選包括大約0.1-99和/或100-500 mg/kg/給藥,或 其中的任何范圍，值或分?jǐn)?shù)，或達(dá)到每單次或多次給藥大約0.1-5000^ig/ ml血清濃度的血清濃度，或其中的任何范圍，值或分?jǐn)?shù)。用于本發(fā)明的 抗IL-23pl9抗體的優(yōu)選劑量范圍是大約1 mg/kg患者體重，直到大約3, 大約6或大約12 mg/kg患者體重。做為選擇，施用的劑量可以根據(jù)已知的因素改變，如特定試劑的藥 代動力學(xué)特征，和它的給藥方式和途徑；接受者的年齡，健康，和重量； 癥狀的特性和程度，同時進(jìn)行的治療的類型，治療的頻率和要求的效果。 通?；钚猿煞值膭┝靠梢詾榧s0.1到100毫克每公斤體重。通常0.1到 50，優(yōu)選O.l到10毫克每次給藥每公斤，或以持續(xù)釋放的形式對于獲得 要求的效果是有效的。作為非限制性實(shí)例，人或動物的治療可以通過一次或周期劑量的至 少一種本發(fā)明的抗體而提供，其劑量為0.1-100mg/kg,例如每天約0.1 到100mg/kg或其任何范圍，值或分?jǐn)?shù)，在第1-40天中至少一天給藥， 或作為選擇或額外地在第1 -52周的至少 一周給藥，或作為選擇或額外地 在第l-20年中的至少一年給藥，其任意組合，采用單次輸注或重復(fù)劑量。適于內(nèi)部給藥的劑型(組合物)一般包含約O.lmg-約500mg活性成 分/單位或容器。在這些藥物組合物中，活性成分的量一般為組合物總重 量的約0.5-99.999wt%。對于腸胃外給藥，可以將抗體配制為與藥學(xué)可接受的腸胃外栽體結(jié) 合或分別提供的溶液、懸浮液、乳狀液或冷凍干燥的粉末。這些栽體的 例子為水、鹽水、林格氏液、右旋糖溶液、和約1-10%的人血清白蛋白。 也可以使用脂質(zhì)體和非水性栽體如固定的油。栽體或冷凍干燥的粉末可 以含有維持等滲性(如氯化鈉、甘露醇)和化學(xué)穩(wěn)定性(如緩沖劑和防 腐劑)的添加劑。該制劑可以通過已知或適當(dāng)技術(shù)滅菌。適當(dāng)?shù)乃幬镌泽w描述于本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)Remington's Pharmaceutical Sciences, A.Osol的最新片反本。 作為選擇的給藥可以根據(jù)本發(fā)明采用許多公知的和開發(fā)的方式給予藥學(xué)有效量的 本發(fā)明的至少 一種抗IL-23p 19抗體。盡管在以下說明書中使用了肺部給 藥，根椐本發(fā)明可以使用其它給藥方式，得到適當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。本發(fā)明的 IL-23pl9抗體在栽體中遞送，作為溶液、乳狀液、膠體或懸浮液、或作 為干粉末遞送，采用適于通過此處描迷的或本領(lǐng)域公知的吸入或其它方 式進(jìn)行給藥的任何設(shè)備和方法。腸胃外制劑和給藥腸胃外給藥的制劑可以包含作為常規(guī)賦形劑的無菌水或鹽水、聚鏈 烷醇如聚乙二醇、植物油、氫化萘等?？梢酝ㄟ^適當(dāng)?shù)娜榛瘎┗驖櫇駝?和懸浮劑根據(jù)已知方法制備用于注射的水性或油性懸浮液。用于注射的 試劑可以是無毒的、非口服給藥的稀釋劑，如水溶液或無菌可注射溶液 或溶劑中的懸浮液。作為可使用的栽體或溶劑，可以使用水、林格氏液、 等滲鹽水等；作為普通溶劑或懸浮溶劑，可以使用無菌的不揮發(fā)油。對 于這些目的，可以使用任意類型的不揮發(fā)油和脂肪酸，包括天然或合成 的或半合成的脂肪油或脂肪酸；天然或合成的或半合成的甘油單酯或二 酯或三酯。腸胃外給藥是本領(lǐng)域公知的，包括，但不限于，常規(guī)注射工 具、描述于美國專利No.5,851,198的氣加壓的無針頭注射設(shè)備，和描述 于美國專利No.5,839,446的激光穿孔器設(shè)備，在此全文引入上迷專利作為參考。作為選擇的遞送本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支 氣管內(nèi)、腹內(nèi)、嚢內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸 內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、— 見網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、 胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮設(shè)備而給予至少 一種抗IL-23p 19抗體?？梢灾苽渲辽?一種抗 IL-23pl9抗體的組合物，用于腸胃外(皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi))或任意其 它給藥，特別是以液體溶液或懸浮液形式給藥；用于陰道或直腸給藥， 特別是以半固體形式給藥，例如，但不限于以霜和栓劑形式給藥；用于 頰部或舌下給藥，例如，但不限于以片劑或膠嚢形式給藥；或用于鼻內(nèi) 給藥，例如，但不限于以粉末、鼻滴液或氣溶膠或某些制劑形式給藥； 或用于經(jīng)皮給藥，例如，但不限于以凝膠、油青、洗液、懸浮液或貼劑 遞送系統(tǒng)給藥，同時用化學(xué)增強(qiáng)劑如二甲基亞砜修飾皮膚結(jié)構(gòu)或增加經(jīng) 皮貝占劑的藥物濃度(Junginger,等人，"Drug Permeation Enhancement"; Hsieh， DS., Eds.， pp.59-90 ( Marcel Dekker， Inc.New York 1994，) 在此全文引入作為參考)，或使用氧化劑以便將含有蛋白和肽的制劑應(yīng) 用于皮膚上(WO 98/53847),或施加電場以便產(chǎn)生電穿孔等瞬時轉(zhuǎn)運(yùn) 途徑，或增加帶電藥物通過皮膚的遷移率，如離子電滲療法，或應(yīng)用超 聲，如超聲電滲療法(美國專利Nos.4，309，989和4,767,402 )(上迷文 獻(xiàn)和專利在此全文引入作為參考)。 肺部/鼻部給藥對于肺部給藥，至少一種抗IL-23pl9抗體組合物優(yōu)選以有效到達(dá)肺 的下氣道或鼻竇的粒徑進(jìn)行遞送。根椐本發(fā)明，至少一種抗IL-23pl9抗 體可以通過本領(lǐng)域公知的各種吸入或鼻設(shè)備遞送，用于通過吸入進(jìn)行治 療劑的給藥。這些設(shè)備可以將氣溶膠化的制劑沉積在患者的鼻竇腔或肺 泡中，所述設(shè)備包括計量吸入器、噴灑器、干粉產(chǎn)生器、噴霧器等。其 它適于指導(dǎo)抗體的肺或鼻給藥的設(shè)備是本領(lǐng)域公知的。所有這些設(shè)備可 以使用適于以氣溶膠形式給予分散抗體的制劑。這些氣溶膠可以由溶液(水性和非水性)或固體顆粒組成。Ventoli,等計量吸入器一般使用推進(jìn)氣體并且在吸入時要求激活(見,例如WO 94/16970, WO 98/35888 )。由Inhale Therapeutics出售 的Turbuhaler TM ( Astra ) 、 Rotahaler ( Glaxo ) 、 Diskus ( Glaxo )、 Spiros TM吸入器(Dura)等干粉吸入器以及Spinhaler⑧粉末吸入器(Fisons )使用呼吸激活的混合粉末(US 4668218Astra, EP 237507 Astra, WO 97/25086 Glaxo, WO 94/08552 Dura, US 5458135 Inhale, WO94/06498 Fisons，在此全文引入作為參考)。AERxTM Aradigm、 Ultravent 噴灑器(Mallinckrodt)和Acorn II 噴灑器(Marquest Medical Products) ((US 5404871 Aradigm， WO 97/22376 ),上述參考文獻(xiàn)在此全文引 入作為參考)從溶液產(chǎn)生氣溶膠，而計量吸入器、干粉吸入器等產(chǎn)生小 顆粒氣溶膠。這些商購吸入設(shè)備的具體例子是用于代表適于本發(fā)明的實(shí) 施的具體設(shè)備，不準(zhǔn)備限制本發(fā)明的范圍。包含至少一種抗IL-23pl9抗體的組合物優(yōu)選通過千粉吸入器或噴 霧器遞送。用于本發(fā)明的至少一種抗體的給藥的吸入設(shè)備具有一些需要 的特征。例如，通過吸入設(shè)備遞送是有利的，它可靠、可重復(fù)并且準(zhǔn)確。 吸入設(shè)備可以任選遞送小的干顆粒，例如小于約10fam，優(yōu)選約l-5fxm, 以便能夠較好地呼吸。作為噴霧給予IL-23pl9抗體組合物可以迫使至少一種抗IL-23pl9抗體的懸浮液和溶液在壓力下通過 噴嘴，從而產(chǎn)生包括IL-23pl9抗體組合物的噴霧。可以選擇噴嘴大小和 構(gòu)型、施加的壓力和填入液體的速度而達(dá)到需要的輸出量和粒徑?？梢?通過連接于毛細(xì)管或噴嘴的電場產(chǎn)生電噴霧。有利的是，由噴霧器遞送 的至少一種抗IL-23p9抗體組合物的粒徑小于約lOnm，優(yōu)選約卜5pm, 最優(yōu)選約2-3Min。適用于噴霧器的至少一種抗IL-23pl9抗體組合物的制劑一般包含 溶于水溶液中的抗體組合物，其濃度為約每毫升溶液約0.1-lOOmg至少 一種抗IL-23抗體組合物或mg/gm，或其中的任意范圍或值或分?jǐn)?shù)。該 制劑可以包含賦形劑、緩沖劑、等滲試劑、防腐劑、表面活性劑和優(yōu)選 鋅等試劑。該制劑也可以包含賦形劑或用于穩(wěn)定抗體組合物的試劑，例 如緩沖劑、還原劑、大分子蛋白或碳水化合物。用于配制抗體組合物的 大分子蛋白包括白蛋白、魚精蛋白等。用于配制抗體組合物的典型碳水 化合物包括蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。抗體組合物制劑 也可以包含表面活性劑，它可以減少或防止由于溶液形成氣溶膠時的霧 化導(dǎo)致的表面誘導(dǎo)的抗體組合物蛋白的聚集?？梢允褂酶鞣N常規(guī)的表面 活性劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇，以及聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。 其含量一般為制劑重量的約0.001-14°/。。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的表面 活性劑為聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖 醇酯20等。用于IL-23pl9抗體或其特定部分或變體的蛋白制劑的其它試劑是本領(lǐng)域公知的，也可以包含在制劑中。 通過噴灑器給予IL-12抗體組合物可以通過噴灑器給予抗體組合物，例如噴射噴灑器或超聲噴灑器。 一般地，在噴射噴灑器中，用壓縮氣體源通過一個孔而產(chǎn)生高速氣體噴 射。當(dāng)氣體膨脹超過噴嘴時，產(chǎn)生低壓區(qū)，該區(qū)將抗體組合物溶液拉拽 通過與液體儲存器連接的毛細(xì)管。通過毛細(xì)管的液體流出管時被剪切成 不穩(wěn)定的細(xì)絲和微滴，產(chǎn)生氣溶膠，由于它溢出毛細(xì)管?？梢允褂酶鞣N 構(gòu)型、流速和擋板類型，以從給定的噴射噴灑達(dá)到需要的性能特征。在 超聲噴灑器中，采用高頻電能產(chǎn)生振動、機(jī)械能， 一般采用壓電式換能 器。該能量被直接或通過耦合流體轉(zhuǎn)移至抗體組合物制劑，產(chǎn)生包含抗 體組合物的氣溶膠。有利地，由噴灑器遞送的抗體組合物的粒徑小于約10pm，優(yōu)選約1-約5pm，最優(yōu)選約2-約3|um。噴射噴灑器或超聲噴灑器中適用的至少一種抗IL-23pl9抗體制劑 的濃度一般為每毫升溶液約0小約lOOmg至少一種抗IL-23pl9抗體蛋 白。該制劑可以包含賦形劑、緩沖劑、等滲試劑、防腐劑、表面活性劑 和優(yōu)選鋅等試劑。該制劑也可以包含賦形劑或用于穩(wěn)定至少 一 種抗 IL-23pl9抗體組合物的試劑，例如緩沖劑、還原劑、大分子蛋白或碳水 化合物。用于配制至少一種抗IL-23pl9抗體的大分子蛋白包括白蛋白、 魚精蛋白等。用于配制至少 一種抗IL-23pl9抗體的典型碳水化合物包括 蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。至少一種抗IL-23pl9抗體制 劑也可以包含表面活性劑，它可以減少或防止由于溶液形成氣溶膠時的 霧化導(dǎo)致的表面誘導(dǎo)的至少一種抗IL-23pl9抗體的聚集?？梢允褂酶鞣N 常規(guī)的表面活性劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇，以及聚氧乙烯山梨糖 醇脂肪酸酯。其含量一般為制劑重量的約0.001-4%。用于本發(fā)明的特別 優(yōu)選的表面活性劑為聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨糖醇酯 80、聚山梨糖醇酯20等。用于抗體蛋白等蛋白制劑的其它試劑是本領(lǐng) 域公知的，也可以包含在制劑中。通過計量吸入器給予IL-23pl9抗體組合物在計量吸入器(MDI)中，在一個小罐中裝有作為包含液化的壓縮 氣體的混合物的推進(jìn)劑、至少一種抗IL-23pl9抗體和任意賦形劑或其它 添加劑。計量閥的激活釋放作為氣溶膠的混合物，優(yōu)選含有大小小于約 lOpm，優(yōu)選約卜約5(am,最優(yōu)選約2-約3jam的顆粒。需要的氣溶膠粒人員公知的各種方法，包括噴射研磨、噴 霧千燥、臨界點(diǎn)濃縮等方法產(chǎn)生的抗體組合物制劑而獲得。優(yōu)選的計量吸入器包括由3M或Glaxo制造并且使用氫氟碳推進(jìn)劑的那些。計量吸 入器設(shè)備中使用的至少一種抗IL-23pl9抗體一般包含精細(xì)分割的粉末， 其中含有作為非水介質(zhì)中的懸浮物的至少一種抗IL-23pl9抗體例如，在 表面活性劑的幫助下懸浮于 一 種推進(jìn)劑中。用于此目的的推進(jìn)劑可以是 任何常規(guī)材料，如氯氟碳、氬氯氟碳、氬氟碳或烴，包括三氯氟甲烷、 二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和l丄l，2-四氟乙烷、HFA-134a(氫氟鏈 烷-134a) 、 HFA-227 (氫氟鏈烷-227)等。推進(jìn)劑優(yōu)選是氫氟碳。可以 選擇表面活性劑以穩(wěn)定作為推進(jìn)劑中的懸浮物的至少 一種抗IL-23pl9 抗體，從而保護(hù)活性試劑免受化學(xué)降解等。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┌ㄉ嚼?糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、油酸等。在一些情況下，溶液氣溶膠優(yōu)選 使用乙醇等溶刑。本領(lǐng)域已知的用于蛋白制刑的其它試劑，也可以包含 在制劑中。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明的方法可以通過此 處沒有描述的設(shè)備對至少一種抗IL-23pl9抗體組合物進(jìn)行肺部給藥而 達(dá)到。口服制劑和給藥口服制劑依賴于佐劑(如間苯二酚和非離子型表面活性劑如聚氧乙 晞油酯和正十六烷基聚乙烯酯)的共同給藥而人工增加腸壁的通透性， 并且依賴于酶抑制劑(如胰蛋白酶抑制劑、二異丙基氟代硫酸酯(DFF) 和抑肽酶)的共同給藥而抑制酶促降解。US 6,309,663教導(dǎo)了用于遞送 包括蛋白質(zhì)和抗體和至少兩種表面活性劑的親水性試劑的制劑，設(shè)計用 于口服，頰，粘膜，鼻，肺，陰道經(jīng)膜或直腸給藥。用于口服給藥的固 態(tài)劑型的活性組成化合物可以與至少 一種添加刑混合，所述添加劑包括 蔗糖、乳糖、纖維素、甘露醇、海藻糖、棉籽糖、麥芽糖醇、右旋糖苷、 淀粉、瓊脂、arginates、幾丁質(zhì)、脫乙酰殼聚糖、果膠、黃芪樹膠、阿 拉伯樹膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物和甘油 酯。這些劑型也可以包含其它類型的添加劑，如非活性稀釋劑、潤滑劑 如硬脂酸鎂、對羥基苯曱酸酯、防腐劑如山梨酸、抗壞血酸、a生育酚、 抗氧化劑如半胱氨酸、崩解劑、粘合刑、增稠劑、緩沖劑、增甜劑、矯味劑、芳香劑等u片劑和丸劑可以進(jìn) 一 步加工成腸衣制劑。用于口服給藥的液體制劑包括允許醫(yī)學(xué)應(yīng)用的乳狀液、糖漿、酏劑、懸浮液和溶液制劑。這些制 劑可以含有所述領(lǐng)域常用的非活性稀釋劑，如水。也已經(jīng)描述將脂質(zhì)體用作胰島素和肝素的藥物遞送系統(tǒng)(美國專利No.4,239,754 )。最近， 已經(jīng)使用混合氨基酸(類蛋白)的人工聚合物微球體來遞送藥物(美國 專利No.4，925，673 )。此外，美國專利No.5,879,681和美國專利 No,5,5，871，753中描述的栽體化合物也已經(jīng)用于口服遞送生物活性試劑， 這,是本領(lǐng)域/>知的。粘膜制劑和給藥用于口服生物活性劑的制劑包嚢于一種或多種生物相容的聚合物 或共聚物賦形劑中，優(yōu)選地，包嚢于生物可降解聚合物或共聚物中，提 供了微囊劑，由于所產(chǎn)生的微嚢劑的合適的尺寸，使得該藥劑到達(dá)并為 動物的濾泡淋巴聚集體，或者稱為"派伊爾氏淋巴集結(jié)"或"GALT" 所攝取，而由于藥劑已通過胃腸道，因此療效沒有損失。類似的濾泡淋 巴聚集體可見于支氣管(BALT)和大腸中。上述組織一般稱為粘膜相關(guān)的 淋巴網(wǎng)狀組織(MALT)。對于通過粘膜表面吸收，給予至少一種抗 IL-23pl9抗體的組合物和方法包括含有多種亞微米顆粒、粘膜吸附性大 分子、生物活性肽和水性連續(xù)相的乳狀液，它通過達(dá)到乳狀液顆粒的粘 膜吸附而促進(jìn)通過粘膜表面的吸收(美國專利Nos.5，514,670 )。適于施 加本發(fā)明的乳狀液的粘膜表面可以包括角膜、結(jié)膜、頰、舌下、鼻、陰 道、肺、胃、腸和直腸給藥途徑。用于陰道或直腸給藥的制劑，如栓劑， 可以包含賦形劑，例如聚亞烷基二醇、凡士林、可可油等。用于鼻內(nèi)給 藥的制劑可以是固體，包含賦形劑，例如乳糖，或可以是水性或油性的 鼻滴液。對于頰部給藥，賦形劑包括糖、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、預(yù)膠化 淀粉等(美國專利Nos. 5,849,695 )。經(jīng)皮制劑和給藥對于經(jīng)皮給藥，將至少一種抗IL-23pl9抗體包被于遞送栽體，如脂 質(zhì)體或聚合納米顆粒、微顆粒、微膠嚢或微球體中(除非特別指出，統(tǒng) 一稱作微顆粒)。已知有許多適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，包括由以下成分組成的微顆 粒合成聚合物如多羥基酸，如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物、聚原酸 酯、聚酐和聚磷腈，以及天然聚合物如膠原、聚氨基酸、鋁和其它蛋白、 藻酸鹽和其它多糖、及其組合(美國專利Nos.5，814,599 )。延長的給藥和制劑74期望在持續(xù)很久的 一 段時間內(nèi)遞送本發(fā)明的化合物給受試者，例 如，單次給藥持續(xù)一周到一年的時間?？衫枚喾N緩釋、長效或植入劑的無毒鹽類，例二， (a;T具有J如磷酸、硫酸、檸檬酸'、酒石酸、鞣酸、雙羥萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘單或二磺酸、多聚半乳糖醛酸等的多元酸的酸加成鹽；(b)具有諸如鋅、4丐、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、 鎘等的多價金屬陽離子，或具有如N,N'-二千基-乙二胺或乙二胺所形成 的有機(jī)陽離子的鹽；或(c) (a)和(b)的組合，如鞣酸鋅鹽。此外，本發(fā)明 的化合物或優(yōu)選地相對不溶解的鹽，例如剛才描迷的那些鹽，可與如適 于注射的芝麻油配制為凝膠例如單硬脂酸鋁凝膠。特另'J優(yōu)選的鹽類為鋅 鹽、鞣酸鋅鹽、雙羥萘酸鹽等。另一種類型的用于注射的緩釋長效制劑 應(yīng)含有被分散用于包嚢于緩慢降解的、無毒性的、非抗原性的聚合物中 的化合物或鹽，所述聚合物例如聚乳酸/聚乙醇酸聚合物，如U.S.專利號 3,773,919中所描迷的?；衔锘騼?yōu)選地相對不溶解的鹽類，例如上述那 些鹽類，還可配制為膽固醇基質(zhì)硅橡膠片劑，特別是供動物使用的。額 外的緩釋、長效或植入制劑，如氣體或液體脂質(zhì)體已知于文獻(xiàn)中(U.S. 專利號5,770,222和"Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", J. R. Robinson編,，Marcel Dekker， Inc., N.Y.， 1978)。前面已經(jīng)一般性地描述了本發(fā)明，參考以下實(shí)施例可以更容易理解 本發(fā)明，實(shí)施例是用于舉例說明，而不是限制性的。實(shí)施例實(shí)施例l-IL-23pl9單克隆抗體的亞基特異性在細(xì)胞因子捕獲ELISA中評價純化的小鼠抗-人IL-23 mAbs,以確 定它們的抗原亞基特異性。簡言之，把IL-23mAb涂層在平板上，分別 與100 ng/ml ( hr^人重組體)hrIL-23， hrIL-12和hrp40孵育。接著用生 物素化的抗p40 mAb孵育，使用HRP-綴合的鏈霉抗生物素蛋白檢測結(jié) 合。具有已知的特異性的抗p40 mAb和抗IL-12mAb(20C2， Catalog No. 555065, BDPharmingen， SanDiego, CA)用作對照。圖1證實(shí)了 4種mAbs特異性結(jié)合hrIL-23與非hrIL-12或hrp40單 體。因?yàn)镮L-23pl9亞基必須共價結(jié)合從哺乳動物細(xì)胞分泌的p40，不能 識別p40單體的IL-23 mAbs必須單獨(dú)結(jié)合IL-23pl9亞基或pl9-p40異二聚體的連接抗原表位。因此，這些IL-23 mAbs被稱為IL-23pl9mAbs。 所有4種抗人IL-23p19 mAbs證明了對hrlL-23的類似的結(jié)合曲線(圖2 ), 而且隨后的BlAcore分析證明親合力為43-338 pM。它更進(jìn)一步確定， 這些IL-23 mAbs沒有與鼠IL-23交叉反應(yīng)(數(shù)據(jù)未顯示)。實(shí)施例2-通過1L-23pl9 mAbs抑制IL-23受體結(jié)合 為了證實(shí)IL-23pl9 mAbs是對p19亞基的中和抗體，測試該mAbs 對IL-23與IL-23R結(jié)合的抑制。在這個實(shí)驗(yàn)中，IL-23R固定于平板上。 把生物素化的hrIL-23單獨(dú)添加到平板上，或用單獨(dú)的'IL-23p19 mAbs 預(yù)孵育以后添加到平板上?？扇苄訧L-23R (IL-23R-Fc)用作陽性對照。 用HRP-配合的鏈霉抗生物素蛋白檢測IL-23結(jié)合。如圖3所示，所有的 4種IL-23pl9 mAbs都能阻止IL-23/IL-23R結(jié)合，具有與可溶性IL-23R-Fc 類似的效力。相反，當(dāng)IL-12R(31固定于平板上時，沒有任何IL-23pl9 mAbs能抑制IL-23/IL-12RJ31結(jié)合(數(shù)據(jù)未顯示)。類似地，IL-23pl9 mAbs 不阻斷IL-12/1L-12R(31結(jié)合(數(shù)椐未顯示)。IL-23/IL-23R結(jié)合的選擇 性抑制和缺乏對IL-12或IL-23與IL-12,結(jié)合的干擾，更進(jìn)一步證明 這些IL-23pl9 mAbs不結(jié)合p40亞基，因此中和抗人IL-23pl9抗體。實(shí)施例3-通過IL-33pl9 mAbs中和IL-33生物學(xué)功能IL-23已知能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)STAT3磷酸化和通過T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17。 因此，測試IL-23pl9mAbs抑制人IL-23的這些生物學(xué)功能的能力。在一個實(shí)驗(yàn)種，用hrIL-23單獨(dú)或者用單獨(dú)的IL-23pl9mAbs預(yù)孵化 以后刺激天然殺傷(NKL)細(xì)胞。處理的細(xì)胞用熒光染料配合的抗磷酸 STAT3抗體染色，并通過細(xì)胞內(nèi)流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析。表明所有的4種 IL-23pl9 mAbs抑制STAT3磷酸化，具有與中和抗p40 mAb類似的效力。在另一個實(shí)驗(yàn)中，新分離的鼠脾細(xì)胞用滴定的IL-23pl9 mAbs或?qū)?照mAbs預(yù)孵育的hdL-23處理。沒有抗體預(yù)孵育的hrIL-23用作陽性對 照。培養(yǎng)3天以后，收集細(xì)胞上清液，并使用IL-17ELISA二重裝置(R & D Systems )通過ELISA進(jìn)行分析。如圖4所示，IL-23pl9 mAbs抑制 hrIL-23介導(dǎo)的IL-17產(chǎn)生。這些mAbs還顯示抑制天然人IL-23 (由人 PBMC產(chǎn)生的)介導(dǎo)的IL-17生產(chǎn)。為了比較，還測試了 IL-23pl9 mAbs抑制IL-12誘導(dǎo)的IFN丫生產(chǎn)的能力。簡要地，NK92MI細(xì)胞用滴定的IL-23pl9 mAbs或?qū)φ誱Abs預(yù) 孵育的IL-12處理。沒有抗體預(yù)孵育的IL-12用作陽性對照。刺激24小 時以后進(jìn)行的ELISA分析顯示，IL-23pl9 mAbs對IL-12誘導(dǎo)的IFNy生 產(chǎn)沒有效果，這證明該抗體不結(jié)合IL-12與IL-23共有的p40亞基。實(shí)施例4- IL-23pl9 mAbs的表位鑒定與竟?fàn)幮越Y(jié)合進(jìn)行竟?fàn)幗Y(jié)合分析以確定4種中和IL-23 p 19 mAbs是否都結(jié)合類似 的或不同的IL-23pl9表位。IL-23mAbs單獨(dú)涂層到ELISA平板上。添加 竟?fàn)巑Abs,接著添加生物素化的hrIL-23。用于陽性對照，相同的mAb 用于涂層用作竟?fàn)巑Ab("自我竟?fàn)?)。用鏈霉抗生物素蛋白檢測IL-23 結(jié)合。C1269, C1273與C1275全部都顯示交叉竟?fàn)?，這表明結(jié)合特別 類似的位點(diǎn) C1249顯示較少或不與C1269或C1273竟?fàn)帲⒉糠忠种?C1275。這些結(jié)果表明mAbs識別IL-23上類似的或部分重疊的表位。如圖7所示，進(jìn)行與IL-23結(jié)合的標(biāo)記的C1269抗體的竟?fàn)嶦LISA。 涂層于平板上的5|liL 20|4g/ml hIL-23,與10nM標(biāo)記的C1269,與從3000 nM到O連續(xù)稀釋的未標(biāo)記的竟?fàn)幙贵w，C1269和C1249，以25)uL。通 過把缺乏竟?fàn)幙贵w時的信號設(shè)定為100°/。，來計算相對結(jié)合。結(jié)果表明 抗體C1249和C1269不竟?fàn)幭嗤慕Y(jié)合表位。為了對它們的結(jié)合表位直接作圖，IL-23pl9 mAbs, 75pg C1249 或小鼠IgG,與大約65pg IL-23混合，并4。C將育過夜。通過凝膠色譜 法分離抗原-抗體復(fù)合物，并使用100,000 NMWL過濾裝置轉(zhuǎn)移到消化 緩沖液種(0.1M Tris-HCL pH 8.5)。然后，添加消化緩沖液中的4pg 胰蛋白酶(0.16單位)，并37。C孵育2小時。孵育以后，通過G蛋白 小珠捕獲復(fù)合物，用PBS洗滌兩次，用碳酸氫銨洗滌一次，在30pL洗 脫緩沖液(10%乙腈，0,5%TFA)中洗脫捕獲的肽。以同樣的方式進(jìn)行 C1269的復(fù)合物形成和胰蛋白酶消化。如下所述，通過MALDI-TOF質(zhì)語法分析洗脫的肽。通過把樣品移 液通過C18ZipTip，來對胰蛋白酶消化的復(fù)合物的洗脫液進(jìn)行脫鹽，zip tip用100%乙腈濕潤，接著用0.1% TFA平衡。洗脫液然后結(jié)合于培養(yǎng) 基，用0.1%TFA洗滌，在2inL體積的a-氰基基質(zhì)(溶于水中的Omg/mL a-氰基，O.lo/oTFA, 50%乙腈)洗脫，并直接點(diǎn)斑于MALDI-TOF靶上。 MALDI-TOF ( Voyager DE TM STR， ABI)用校準(zhǔn)混合物2 ( ABI)校準(zhǔn)。 在1500-1800單位之間的激光強(qiáng)度獲得光讒，獲得物的質(zhì)語范圍為800到5000 m/z。通過C1249和C1269 mAbs捕獲了 一種位于m/z = 1248的p19肽 (74IHQGLIFYEK83)。但是，用C1269,這個肽較不強(qiáng)烈，可能是非特 異性結(jié)合的。這些結(jié)果表明，區(qū)域74lHQGLIFYEKs3促進(jìn)C1249和C1269的結(jié)合表位。通過huIL-23pl9/muIL-23p19蛋白的swap突變發(fā)生進(jìn)行表位分析已經(jīng)觀察到，C1269和C1249不結(jié)合小鼠IL-23，但是，C1269,而 不是C1249，中和來自獼猴的天然IL-23。因此，分析人、獼猴和小鼠 IL-23pl9之間的序列差異，以鑒定這些單克隆抗體的想像的結(jié)合區(qū)域。 克隆獼猴的p19亞基并在Centocor上測序。顯示了對來自確定為包含本 發(fā)明的抗體的表位區(qū)域的至少 一部分的區(qū)域-74lHQGLlFYKK83,來自人、 獼猴和小鼠的pl9序列進(jìn)行序列比對，在這個10殘基氨基酸區(qū)域中， 人與獼猴IL-23pl9之間只在H75處存在一個差異。這表明H75 C1249 結(jié)合的關(guān)鍵，其不中和獼猴IL-23pl9，但是好像不是C1269結(jié)合的關(guān)鍵?；谛蛄袑Ρ?，進(jìn)行物種交換突變發(fā)生。產(chǎn)生突變的人IL-23蛋白 (指定為"3220"),其中胰肽區(qū)域突變成小鼠序列，74IRQGLAFYKH83, 具有以粗體突出顯示的4個突變(3220中4個單一的點(diǎn)突變-人7sHis— 小鼠75Arg,人79Ile~>-》J、鼠79Ala,人82GlU"^小鼠82Lys， 和人83Lys~> 小鼠83His)。構(gòu)建了第二個突變蛋白(指定為"3397"),其摻入該肽 -74IRQGLAFYKHLLDSDIFK91(來自野生型74IHQGLIFYEKLLGSDOFT91) 的緊接C-末端的D和K置換，具有以粗體突出的6個突變(3220的4 個突變以及兩個另外的單一點(diǎn)突變-人75His~vJ、鼠75Arg，人79Ile~H、鼠 79Ala，人82Glu4小鼠82Lys， 以及人83Lys~>'J、鼠83His，人86Gly—小鼠 S6八sp, 和人9]Thr—小鼠9山y(tǒng)s )。為了確定突變蛋白的結(jié)合特異性，對C1249, C1269以及對照代用 品抗體CNT0 209 (大鼠抗小鼠IL-23pl9)進(jìn)行ELISA結(jié)合。結(jié)果顯示 于圖8A, 8B和9中。EUSA結(jié)果表明，IL-23 p19 ( 3220 )中的突變將 對C1249和C1269的結(jié)合活性降低了超過80% (圖5和圖8A和8B )。 突變3397中另外的置換更進(jìn)一步降低了 C1249中的結(jié)合(降低了 95%), 和C1269中的結(jié)合(降低了 90%)。大約65pg IL-23分別與75ng C1249, C1269,小鼠IgG混合，并4 匸孵育過夜?？乖?抗體復(fù)合物使用100,000 NMWL過濾裝置轉(zhuǎn)移到消化緩沖液中。然后，添加消化緩沖液中4ng胰蛋白酶(0.16單位)，并 37。C孵育2小時。消化以后，添加G蛋白小珠以捕獲抗體結(jié)合的抗體和 片段。然后，G蛋白小珠用PBS洗滌一次，并用50 mM碳酸氫銨洗滌 兩次，捕獲的復(fù)合物用30^1洗脫緩沖液(10%乙腈，0.5%三氟醋酸)洗脫。胰蛋白酶消化的復(fù)合物的洗脫液，通過把樣品移液通過ZipTip C18 來脫鹽，用溶于水中的0.1% TFA洗滌，然后在2pl a-氰基基質(zhì)(溶于 水中的10 mg /mloc-氰基，0.1% TFA, 50%乙腈)中洗脫，并點(diǎn)斑于 MALDI-TOF靶上。MALDI-TOF ( Voyager DE TM STR, ABI)用校準(zhǔn)混 合物2 (ABI)校準(zhǔn)。在1,500-1，800單位之間的激光強(qiáng)度獲得光語，獲 得物的質(zhì)譜范圍為800-5,000 m/z。用不同蛋白試劑的5ril連續(xù)稀釋的樣本，從100到0|ugml，對MSD 高纟吉合平板(Meso Scale Diagnostics, Gaithersburg, MD)4。C涂層過夜， 包括人IL-23,鼠IL-23和兩個片段交換的突變蛋白，3220和3397。添 加150pl5。/()MSD阻斷A緩沖液到每個孔中，并在室溫下孵育1小時。 平板用0.1 MHEPES緩沖液，pH 7.4洗涂3次。這些帶電荷的蛋白ELISA 微孔用25|^1 2jag/mL MSD硫代TAG標(biāo)記的C1249, C1269或CNTO 209 mAbs孵育。在室溫下振動孵育2小時以后，平板用O.l M HEPES 緩沖液(pH 7.4 )洗滌3次。MSD Read緩沖液T用蒸餾水(4倍)稀釋， 并以150Ml/孔的體積分配，用SECTOR imager 6000進(jìn)行分析。IL-23結(jié)構(gòu)分析圖6顯示了基于人IL-12的晶體結(jié)構(gòu)的人IL-23的結(jié)構(gòu)模型(pdb密 碼If45)。顯然殘基(H75， 179, E82, K83和G86 )是表面暴露的并 聚集在一起。這種排列是典型的抗體結(jié)合的構(gòu)象表位。因此，該片段 (74IHQGLIFYEKLLG86)可以構(gòu)成C1249的結(jié)合表位的 一部分以及表位 的種特異性決定因素。 一般的Ab/Ag結(jié)合覆蓋了大約1000入2的表面面 積。這表明，在上述片段附近IL-23pl9的另外的暴露殘基也將是一般的 結(jié)合位點(diǎn)所需要的。分子模型的分析表明，來自鄰近的C螺旋的殘基(殘 基L109, L110, S113, Q114, L116和Q117)暴露，而且將與74-86片 段中的殘基形成擴(kuò)展面積的聚集。對鑒定并建議為C1249的表位的部分 的殘基進(jìn)行標(biāo)記，并在圖6的stick模型中顯示。p40亞基標(biāo)記為2， p19 亞基標(biāo)記為1。C螺旋的該部分的序列在人與鼠pi9之間是相同的。作為表位的一 部分，這些殘基將有助于如上所述的人到鼠交換突變體的殘基結(jié)合似乎 是有理的。因此，表位由p19的兩個片段(74-85與108-118)組成，具 有暴露的殘基(H75, 179, E82， K83, G86, L109， L110, S113, QU4， L116和Q117),其很可能涉及指導(dǎo)抗體交互作用。用跨越殘基108-118的IL-23pl9片段進(jìn)行突變發(fā)生分析，其中殘基 選擇性的個別地和/或成群地(也即，多重改變)改變。在上述實(shí)驗(yàn)中使 用跨越氨基酸殘基74-86的IL-23pl9片段進(jìn)行突變以后，監(jiān)控IL-23活 性。根據(jù)與各種突變組合相關(guān)的活性改變來證實(shí)表位。為了本發(fā)明的目的，使用適合的計算機(jī)算法，如本領(lǐng)域已知的，確 定70-100%氨基酸或核苷酸序列同一性(也即，90， 91, 92, 93， 94, 95, 96， 97， 98, 99, 100或其中的任何范圍或值)。顯然可以除如上述和實(shí)施例中特別描述的實(shí)施本發(fā)明。根據(jù)上述教 導(dǎo)，本發(fā)明的許多修飾和變異是可能的，因此，在所附權(quán)利要求的范圍 內(nèi)。序列表SEQ IDNO:l (人類IL-23pl9亞基)MetljeuGlySer ArgAlaValMetLeuLeuLeulieuLeuProTrpThr11015AlaGinGlyArg AlaValProGlyGlySetSerProAlaTrpThr。ln202530CysGinGin 35lieuSerGinl ys40CysThrLeuAlaTrp 45SerAlaHisProLeuValGly HisMetAspLeuArgOluGluOlyAspGluGluThr50S5SOThrAbuAspVaJlProHislieGinCysGlyAspGlyCysAspProGin65707580GlyLeuArgAsp85SerGinPheCysLeu 30GinArglieHisc: to oGlyLeuUePheTyr 100OlulieuLeuaiy 10SSerAepliePheThr 110GluProSerLeuProAspSerPro 120ValAlaG工nlieuAlaSerlieuLeuGlyLeuSerGinLeuLeuGinProGluGlyHisHisTrpOluThr130135140GinGinlieProSerSerProSerGinProTrpGinArgLeuLeu14515015SLeuArgPheLiyslieLeuArgSerLeuGin 170MaPheValAlaVal 175AlaAlaArgValPheAlaHisAlaAlaThrSerPro180 185SEQ IDNO:2 — C1273重鏈核苷酸序列At3agC汰gt3aacacia3aCCCCtcaccatgaacttCgggCtC汰gat;tg汰ttt;tCCttgtCC!ttactttaaaaggtgtccagtgtgacgtgaacttggtggagtctgggggaggcttagtgaagcctggagggtccc tgaaactctcctgtgcagcctotggattciactttcagtcigctatfliGGatgtGttggfgttcgccagact ccggagaagaggctggagtgggtcgcaaccattagtagtggtggtaettacacotactatccag&cagtg&agtctgaggacacagccatgttttactgtacaagagataaccatgcttacgacagg的ccctttc tttgactactgg的ccaa訴cgcc汰ctctc;acagtctcctcaSEQ ID NO:3 — C1273重鏈氨基酸序列(CDR序列以黑體字且加下劃線顯示)MSSBHRPIjTMMTOIjRIilfljViynjKGVQCDVNLVKSGGGLVKPGQSIjKLSCAASOTOTSSyrMSWVRQT PEKRLEWVATiaSCWrifTVYPPSVK( RFT ISRDNAKNTLYMMS SLKSBDTAMFyCTRDMHATOR。PTSEQ ID NO:4 —C1273重鏈CDR1氨基酸序列GFTPSSYTMSSEQ ID NO:5 — CI273重鏈CDR2氨基酸序列SEQ ID NO:6 — CI273重鏈CDR3氨基酸序列 SEQ ID NO:7 — C1273輕鏈核苷酸序列AtggattCaCaggGCCaggttCttttgttact3ctgct汰t的3tttCt的taCCtgtgg3gacattgtgatgrtcaGagtccccfttcGtccctagttgtgtcagttggagagaaggttactatgagctgcaagtcca gtoagaacctcttttataggfagtaatcaaaagaaccacttg3cct;g3taccagcagaaac;c汰的gca2( tctcctacactgctgatttactggacgtccactagggaatcrtggggtccctgatcgcttcacaggeag tggatctgggaeagatttcactctcaccatcagccgtgtgasggctgaagacctggcagtttattact gtcagcaatattatagctatcctccgacgttcggtggaggc!accaagct的aaatcaaaSEQ ID NO:8 — C1273輕鏈氨基酸序列MDSQAQVLLIjIiI^WVSGTCGDIVMSQSPSSLVVSVGEiKVTMSCKSSQKLyYRBKQKKHDVWYQQKPaQ SPTI^IYWTSTKBSGVPDRFTGSGSGTDFTIiTISRVKAEDUWYYCQOYySYPPTFGGGTKLEZKSEQ ID NO:9 — C1273輕鏈CDR1氨基酸序列 SEQ ID NO: 10 — C273輕鏈CDR2氨基酸序列WTS環(huán)SSEQ ID NO: 11 — C1273輕鏈CDR3氨基酸序列QQYYSYPPTSEQ ID NO:12 — C1269重鏈核芬酸序列AtgageagtgaacacagacccictcaccatgfaacJttcgggctceisfattgattttGcttgtcctgeicttt aaaaggtgtccagtgtgacgtgaacttggtggagtctgggggaggcttagtgaagcctggatgggtccctgaaaetctcctgtgcagccJtdtggattcactttcagtagctataccatgtcttgggttcgccagact ccggagaagaggctggagtgggtcgcaaccattagtagtggtsgtacttacaccteictatwasracag tgtgaagggccgrattcaccatttccagagacaatgceaagiiatacattgtatctgcaaatgagcagtc tgaagtctgaggacacagGcatcttttattgtacaagagataaccatgcttacgacagg訴cGctttc tttgactcctggggccaaggcgccactetcacagtctootoaSEQ ID NO: 13 — C1269重鏈氨基酸序列MSSEHRPLTMNFGIiRLIPIjVIjTLKOVQCDVNIjVESGGGILVKPGGSIiKLSCAASGWySSyrMSWVRQT PEmEWVATrSSGOTYTYYPUSVKgRFTISRDWAKNTLyiiQMSSIiKSEDTAIFyCTRDmATOROPffSEQ ID NO:14 — C1269重鏈CDR1氨基酸序列<formula>formula see original document page 83</formula>重鏈CDR1氨基酸序列GFTFSNYWMTSEQ ID NO:25 — C1275重鏈CDR2氨基酸序列EIRIjKSNNYATHYABSVKGSEQ ID NO:26 — C1275重鏈CDR3氨基酸序列 SEQ ID NO:27 — C1275輕鏈核苷酸序列Atggagtcagacacactcctgctatgggtgctgctgctctgggttccagrgctccactggtgacattgt gfctcacccaatctccagcttctttggc匕gtgtctctag的cagagagccaccatctcctgcagagcca gtgaaaatgttgaateittatggcacaggtttaattcagtggtaccaftccigaaaceeiggaceigccaccc aaactcctcatctatgcttcatccaacgtatgaatctggggtocctgcjcagfgtttasftggcjagtggsftc tgggacagacttGagcctctaGatccatcctgtggagfgaggratgatattgcaatgtatttctgtcaigc aaagtaggaaggttacttcgacgttc的t的a的caccaagct的aaatcaaaSEQ ID NO:28 — CI275輕鏈氨基酸序列KLUYASStTVBSGVPARPSGSGSQTDFSLYIHPVEEDDIAMYFCQQSRKVPSTFgGgTKLEIKSEQ ID NO:29 — C1275輕鏈CDR1氨基酸序列 SEQ IDNO:30 — C1275輕鏈CDR2氨基酸序列ASSNVESSEQ ID NO:31 —C1275輕鏈CDR3氨基酸序列QQSRKVPSTSEQ ID NO:32 — C1249重鏈核普酸序列AtggtgttggggctgaagtgggttttctttgttgttttttatGaasfgtgtgcattgtgaggtgcaact tgttga3tct的tgga的att:的t3cagcctaaagsfatcattgaaactctcatgtgcJGgc!etc:t的tt tcaacttcaatacctatgccatgcactgggtctgccag3c3tcca訴aaagf的tttg3aat3g玩ttggt cigcataagaagtaaaagtcataattatgcaacagactatgccgratccagtgaaagEicagattoaccat ctccagagatgattcacaaggcttgctctatctgctaatgaacaacctgaaaactgaggacaGagcca tgtattactgtat3agg3a333aatctat3gtagttttgcttact的的ccaA333actct3gtcac匕 gtctctgcaSEQ ID NO:33 — C1249重鏈氨基酸序列MVLGLKWVFFWFyOGVHCEVOLVBSGGGLVOPKGSLKLSCAAS(g柳NTYAMHWVCQAPaK(3LEWIQ RIRSKSHWYATDYAPrmmFTI SRDDS QaLIjYIiLMNMI)KTEDTAMYYCMRBOIY加rAYW卿TIiVTVSASEQ ID NO:34 — Cl249重鏈CDR1氨基酸序列 SEQ ID NO:35 — C1249重鏈CDR2氨基酸序列IRSKSHNYATJ iTADPVKDSEQ ID NO:36 —C1249重鏈CDR3氨基酸序列EGIYGSFAYSEQ ID NO:37 — C1249輕鏈核苷酸序列AtggagacagaoacactcctgttatgggtactgctgctctgggttcCAggfctoceictggtgfacattgt; gctgacacagtctcctgcttccttagctgtatctctggggcagagggccaccatctcatgcagggccaaaactcctcatctatct仁gcatccaacct:acaatctggggtccct:gccaggttcagtggc3agtg的tc t的gacagactteaccctcaac;al:ccatcctgt的汰的c33A338t3ct3casccteittactgtc;saG aoagt的ggagcttccattcacgttcggctcggggacaaagttggaaataaaaSEQ ID NO:38 — Cl249輕鏈氨基酸序列!LIYIiAS恥QSGVPARFS3SGSGTDFTLN;tHPVEAEDAATYyC0aS咖PBTF(3SGTKLEIKSEQ ID NO:39 — C1249輕鏈CDR1氨基酸序列CRASKSVSSSAYSFFHSEQ ID NO:40 — C1249輕鏈CDR2氨基酸序列IiASNLQSSEQ ID NO:41 —C1249輕鏈CDR3氨基酸序列CQHSCSEIjPFT8權(quán)利要求
1. 一種分離的IL-23p19抗體，其中所述抗體在SEQ ID NO1的氨基酸殘基93-102、93-110和/或127-137中的一個或多個處與人IL-23p19或其片段結(jié)合。
2. 權(quán)利要求1的分離的抗體，其中所述抗體在SEQIDNO:l的氨基 酸殘基94處與人IL-23pl9或其片段結(jié)合。
3. 權(quán)利要求的分離的抗體，其中所述抗體選自嵌合抗體、人源化抗 體、工程化抗體和人抗體。
4. 一種分離的IL-23p19抗體，所述抗體包括至少一個輕鏈可變區(qū)， 所迷輕鏈可變區(qū)包括選自以下的至少一個成分選自SEQIDNOS:9， 19， 29和39的互補(bǔ)決定區(qū)輕鏈1 ( CDRL1 ) 氨基酸序列；選自SEQIDNOS:IO, 20, 30和40的CDRL2氨基酸序列；和 選自SEQIDNOS:n， 21， 31和41的CDRL3氨基酸序列。
5. —種分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括至少一個重鏈可變區(qū)， 所述重鏈可變區(qū)包括選自以下的至少一個成分選自SEQIDNOS:4， 14, 24和34的互補(bǔ)決定區(qū)重鏈1 ( CDRH1 ) 氨基酸序列；選自SEQIDNOS:5， 15， 25和35的CDRH2氨基酸序列；和 選自SEQIDNOS:6， 16, 26和36的CDRH3氨基酸序列。
6. —種分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括權(quán)利要求4的輕鏈可 變區(qū)和權(quán)利要求5的重鏈可變區(qū)。
7. 權(quán)利要求6的分離的IL-23pl9抗體，所述抗體還包括與至少一 個互補(bǔ)決定區(qū)相鄰的至少一個人構(gòu)架區(qū)。
8. —種分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括至少一個輕鏈可變區(qū)， 所述輕鏈可變區(qū)包括選自SEQ 1DNOS:9， 19, 29和39的互補(bǔ)決定區(qū)輕鏈1 ( CDRL1) 氨基酸序列；選自SEQIDNOS:10, 20， 30和40的CDRL2氨基酸序列；和 選自SEQ IDNOS:ll， 21， 31和41的CDRL3氨基酸序列。
9. 一種分離的IL-23pl9抗體，所迷抗體包括至少一個重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包括選自SEQ1DN0S:4， 14, 24和34的互補(bǔ)決定區(qū)重鏈1 ( CDRH1 )氨基酸序列；選自SEQIDNOS:5， 15, 25和35的CDRH2氨基酸序列；和 選自SEQIDNOS:6， 16, 26和36的CDRH3氨基酸序列。
10. —種分離的1L-23pl9抗體，所述抗體包括權(quán)利要求8的輕鏈可 變區(qū)和權(quán)利要求9的重鏈可變區(qū)。
11. —種分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括選自SEQIDNOS:8， 18， 28和38的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列。
12. —種分離的IL-23pl9抗體，所迷抗體包括選自SEQIDNOS:3， 13, 23和33的重鏈可變區(qū)氨基酸序列。
13. —種分離的IL-23pl9抗體，所迷抗體包括權(quán)利要求U的輕鏈 可變區(qū)和權(quán)利要求12的重鏈可變區(qū)。
14. 權(quán)利要求3-13中任一項(xiàng)的分離的抗體，其中所述抗體選自嵌合 抗體、人源化抗體、CDR-嫁接抗體和工程化抗體。
15. —種分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括與選自SEQ ID NOS:8， 18， 28和38的任何氨基酸序列具有至少90°/。同一性的輕鏈可 變區(qū)氨基酸序列。
16. —種分離的IL-23pl9抗體，所迷抗體包括與選自SEQ ID NOS:3， 13, 23和33的任何氨基酸序列具有至少90%同一性的重鏈可 變區(qū)氨基酸序列。
17. —種分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括權(quán)利要求15的輕鏈 可變區(qū)和權(quán)利要求16的重鏈可變區(qū)。
18. 與根據(jù)權(quán)利要求l-17的任何一項(xiàng)的分離的IL-23pl9抗體竟?fàn)幗Y(jié) 合IL-23pl9的抗體
19. 根椐權(quán)利要求1-18的任一項(xiàng)的IL-23pl9抗體，其中所述抗體結(jié) 合IL-23pl9,其親合力為選自以下的至少一種至少10"M，至少10,M, 至少10—"M,和至少10-I2M,至少1(T13M，至少1(TI4M，和至少l(T15 M,所述親合力是通過表面等離子體共振或Kinexa方法確定的。
20. 權(quán)利要求19的抗體，其中所述抗體結(jié)合IL-23pl9，其親合力為 大約3.38x 10，M到大約4.3x l(T11 M,所迷親合力是通過表面等離子 體共振確定的。
21. 權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的IL-23pl9抗體，其中所述抗體顯著調(diào) 節(jié)至少一種IL-23多肽的至少一種活性。
22. —種分離的編碼權(quán)利要求l-17中任一項(xiàng)的分離的IL-23pl9抗體的核酸分子。
23. —種分離的核酸分子，所迷核酸分子包括以下中的至少一種 選自SEQIDNOS:7， 17， 27和37的輕鏈核苷酸序列；和選自SEQIDNOS:2， 12, 22和32的重鏈核普酸序列。
24. —種分離的含有權(quán)利要求22或23的分離的核酸分子的核酸栽體。
25. —種含有權(quán)利要求22或23的分離的核酸分子的原核或真核宿 主細(xì)月包。
26. 權(quán)利要求25的宿主細(xì)胞，其中所迷的宿主細(xì)胞是選自COS-l, COS-7, HEK293， BHK21， CHO, BSC-1， HepG2， 653， SP2/0, 293， HeLa,骨髓瘤，或淋巴瘤細(xì)胞，或其任何衍生物，永生化或轉(zhuǎn)化細(xì)胞中的至少一種。
27. —種生產(chǎn)至少一種IL-23pl9抗體的方法，所述方法包括在體外、 體內(nèi)或原位條件下，翻譯權(quán)利要求22或23的核酸分子，以便IL-23p19 抗體以可檢測或可回收的量表達(dá)。
28. —種包含至少一種權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的分離的IL-23pl9 抗體和至少一種藥學(xué)上可接受的栽體或稀釋劑的組合物。
29. —種權(quán)利要求28的組合物，其中所迷化合物還包括至少一種選 自以下的化合物或多肽可檢測標(biāo)記或報道分子，TNF拮抗劑，抗感染 藥，心血管(CV)系統(tǒng)藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS) 藥，呼吸道藥，胃腸(GI)道藥，激素藥，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥 物，血液學(xué)藥，抗癌藥，免疫調(diào)節(jié)藥，眼、耳或鼻藥物，局部藥物，營 養(yǎng)藥，細(xì)胞因子和細(xì)胞因子拮抗劑。
30. —種特異性結(jié)合至少一種權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的IL-23pl9 抗體的抗獨(dú)特型抗體或片段。
31. —種診斷或治療細(xì)胞，組織，器官或動物中的IL-23相關(guān)病癥 的方法，所迷方法包括使包含有效量的至少一種權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的抗體的組合物與所述細(xì)胞，組織，器官或動物接觸，或?qū)λ龅募?xì)胞，組織，器官或動物施用包含有效量的至少一種權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的抗體的組合物。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中IL-23相關(guān)病癥選自牛皮癬，牛皮癬 性關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病，多發(fā)性硬化，視神經(jīng)炎和臨床上分離的綜合征。
33. 權(quán)利要求32的方法，其中所述的有效量是約0.001-50 mg/千克 所述細(xì)胞，組織，器官或動物。
34. 根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述接觸或施用是通過選自以下 的至少一種方式腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、 腹內(nèi)、嚢內(nèi)、軟骨內(nèi)、月空內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮 頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、 前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、 子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)和 經(jīng)皮。
35. 權(quán)利要求32的方法，還包括所述接觸或施用之前，同時或之后， 施用至少 一 種包含有效量的至少 一 種選自以下的化合物或多肽的組合 物可檢測標(biāo)記或報道分子，TNF拮抗劑，抗感染藥，心血管(CV) 系統(tǒng)藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥，呼吸道 藥，胃腸(GI)道藥，激素藥，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥物，血液學(xué) 藥，抗癌藥，免疫調(diào)節(jié)藥，眼、耳或鼻藥物，局部藥物，營養(yǎng)藥，細(xì)胞 因子和細(xì)胞因子拮抗劑。
36. —種醫(yī)學(xué)設(shè)備，其包括權(quán)利要求l-17中任一項(xiàng)的IL-23pl9抗體， 其中所述設(shè)備適于所迷IL-23pl9抗體的接觸或施用，該接觸和施用是通 過至少一種選自以下的方式進(jìn)行的腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān) 節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、嚢內(nèi)、軟骨內(nèi)、月空內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室 內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、 腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、 滑月莫內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、 舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮。
37. —種用于人藥品或診斷應(yīng)用的制品，其包括包裝材料和容器， 該容器含有溶液或冷凍干燥形式的權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的IL-23pl9抗體。
38. 權(quán)利要求37的制品，其中所述容器是腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜 脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦 內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、 心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、 脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、 直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮遞送設(shè)備或系統(tǒng)的組分。
39. —種生產(chǎn)權(quán)利要求卜17中任一項(xiàng)的分離的IL-23pl9抗體的方 法，所述方法包括提供能以可回收的量表達(dá)所述抗體的宿主細(xì)胞或轉(zhuǎn)基 因動物或轉(zhuǎn)基因植物或植物細(xì)胞。
40. —種由權(quán)利要求39的方法生產(chǎn)的IL-23pl9抗體。
41. 一種分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括由選自SEQ ID NOS:7， 17， 27和37的核苷酸序列編碼的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列。
42. —種分離的IL-23pl9抗體，所迷抗體包括由選自SEQ ID NOS:2， 12, 22和32的核苷酸序列編碼的重鏈可變區(qū)氨基酸序列。
43. —種分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括由權(quán)利要求41的多 核苷酸編碼的輕鏈可變區(qū)和由權(quán)利要求42的核苷酸序列編碼的重鏈可 變區(qū)。
44. 權(quán)利要求4卜43中任一項(xiàng)的分離的抗體，其中所迷抗體選自嵌 合抗體、人源化抗體、CDR-嫁接抗體和工程化抗體。
45. —種分離的IL-23pl9抗體，所迷抗體包括與選自SEQ ID NOS:7， 17, 27和37的任何核普酸序列具有至少卯％同一性的輕鏈可變區(qū)編碼序列。
46. —種分離的IL-23pl9抗體，所迷抗體包括與選自SEQ ID NOS:2， 12， 22和32的任何核苷酸序列具有至少90%同一性的重鏈可變區(qū)編碼序列。
47. —種分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括權(quán)利要求45的輕鏈 可變區(qū)編碼序列和權(quán)利要求46的重鏈可變區(qū)編碼序列。
48. 與根椐權(quán)利要求41-47中任何一項(xiàng)的分離的IL-23pl9抗體竟?fàn)?結(jié)合IL-23pl9的抗體。
49. 根椐權(quán)利要求41-48中任一項(xiàng)的IL-23pl9抗體，其中所述抗體結(jié)合IL-23pl9，其親合力為選自以下的至少一種至少10'9M，至少 10-1QM，至少10-'M，和至少10"M，至少1(T13M,至少1(T"M，和 至少10—15 M,所述親合力是通過表面等離子體共振或Kinexa方法確定的。
50. 權(quán)利要求49的抗體，其中所述抗體結(jié)合IL-23p19，其親合力為 大約3.38 x 1(TIG M到大約4.3 x 10—11 M,所述親合力是通過表面等離子體共振確定的。
51. 權(quán)利要求41-47中任一項(xiàng)的IL-23p19抗體，其中所述抗體顯著 調(diào)節(jié)至少一種IL-23多肽的至少一種活性。
52. —種分離的編碼權(quán)利要求41-47中任一項(xiàng)的至少一種分離的 IL-23pl9抗體的核酸分子。
53. —種分離的含有權(quán)利要求52的分離的核酸分子的核酸栽體。
54. —種含有權(quán)利要求52的分離的核酸分子的原核或真核宿主細(xì)胞。
55. 權(quán)利要求54的宿主細(xì)胞，其中所述的宿主細(xì)胞是選自COS-1, COS-7， HEK293， BHK21， CHO， BSC-1， HepG2， 653, SP2/0, 293, HeLa,骨髓瘤，或淋巴瘤細(xì)胞，或其任何衍生物，永生化或轉(zhuǎn)化細(xì)胞中 的至少一種。
56. —種生產(chǎn)至少一種IL-23pl9抗體的方法，所迷方法包括在體外、 體內(nèi)或原位條件下，翻譯權(quán)利要求52的核酸分子，以便IL-23pl9抗體 以可檢測或可回收的量表達(dá)。
57. —種包含至少一種權(quán)利要求41-47中任一項(xiàng)的分離的IL-23pl9 抗體和至少一種藥學(xué)上可接受的栽體或稀釋劑的組合物。
58. —種權(quán)利要求57的組合物，所述組合物還包括至少一種選自以 下的化合物或多肽可檢測標(biāo)記或報道分子，TNF拮抗劑，抗感染藥， 心血管(CV)系統(tǒng)藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS) 藥，呼吸道藥，胃腸(GI)道藥，激素藥，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥 物，血液學(xué)藥，抗癌藥，免疫調(diào)節(jié)藥，眼、耳或鼻藥物，局部藥物，營 養(yǎng)藥，細(xì)胞因子和細(xì)胞因子拮抗劑。
59. —種特異性結(jié)合權(quán)利要求41-47中任一項(xiàng)的至少一種IL-23pl9 抗體的抗獨(dú)特型抗體或片段。
60. —種診斷或治療細(xì)胞，組織，器官或動物中的IL-23相關(guān)病癥 的方法，所迷方法包括使包含有效量的至少一種權(quán)利要求41-47中任一 項(xiàng)的抗體的組合物與所述細(xì)胞，組織，器官或動物接觸，或?qū)λ龅募?xì) 胞，組織，器官或動物施用包含有效量的至少一種權(quán)利要求41-47中任 一項(xiàng)的抗體的組合物。
61. 權(quán)利要求60的方法，其中IL-23相關(guān)病癥選自牛皮癬，牛皮癬 性關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病，多發(fā)性硬化，視神經(jīng)炎和臨床上分離的綜合征。
62. 權(quán)利要求61的方法，其中所述的有效量是約0,001-50 mg/千克 的所述細(xì)胞，組織，器官或動物。
63. 權(quán)利要求61的方法，其中所述的接觸或所述的施用通過選自以 下的至少一種方式進(jìn)行腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣 管內(nèi)、腹內(nèi)、嚢內(nèi)、軟骨內(nèi)、月空內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、 子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸 膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、 一見網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、 胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、舌下、 鼻內(nèi)和經(jīng)皮。
64. 權(quán)利要求61的方法，其中所迷方法還包括在所述接觸或施用之 前，同時或之后，施用至少一種包含有效量的至少一種選自以下的化合 物或多肽的組合物可檢測標(biāo)記或報道分子，TNF拮抗劑，抗感染藥， 心血管(CV)系統(tǒng)藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS) 藥，呼吸道藥，胃腸(GI)道藥，激素藥，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥 物，血液學(xué)藥，抗癌藥，免疫調(diào)節(jié)藥，眼、耳或鼻藥物，局部藥物，營 養(yǎng)藥，細(xì)胞因子和細(xì)胞因子拮抗劑。
65 —種醫(yī)學(xué)設(shè)備，其包括權(quán)利要求41-447中任一項(xiàng)的IL-23p19 抗體，其中所述設(shè)備適于所述IL-23pl9抗體的接觸或施用，該接觸和施 用是通過至少一種選自以下的方式進(jìn)行的腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈 內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、嚢內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、 腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心 包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、碎見網(wǎng)膜內(nèi)、 脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、 直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮。
66. —種用于人藥品或診斷應(yīng)用的制品，其包括包裝材料和容器， 該容器含有溶液或冷凍干燥形式的權(quán)利要求41-47中任一項(xiàng)的IL-23pl9抗體。
67. 權(quán)利要求66的制品，其中所述容器是腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜 脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、嚢內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦 內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、 心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、 脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、 直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮遞送設(shè)備或系統(tǒng)的組分。
68. —種生產(chǎn)權(quán)利要求41-447中任一項(xiàng)的分離的IL-23pl9抗體的方 法，所述方法包括提供能以可回收的量表達(dá)所述抗體的宿主細(xì)胞或轉(zhuǎn)基 因動物或轉(zhuǎn)基因植物或植物細(xì)胞。
69. —種由權(quán)利要求68的方法生產(chǎn)的IL-23pl9抗體。
70. 本文描迷的任何發(fā)明。
全文摘要
一種抗IL-23p19抗體，其包括編碼至少一種抗IL-23p19抗體的分離的核酸，載體，宿主細(xì)胞，轉(zhuǎn)基因動物或植物，及其制備方法和用途，其可應(yīng)用于診斷和/或治療組合物，方法和設(shè)備。
文檔編號C07H21/04GK101252951SQ200680032077
公開日2008年8月27日 申請日期2006年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月30日
發(fā)明者C·杜查拉, J·M·吉爾斯-科馬, J·本森, J·羅, M·A·里奇琴, M·坎寧安, R·斯維特 申請人:森托科爾公司