專利名稱：一種制造羥基化異黃酮的方法
專利說明一種制造羥基化異黃酮的方法 本發(fā)明涉及一種經(jīng)1，2-二苯基乙酮制造羥基化異黃酮的方法，所述1，2-二苯基乙酮由苯酚和羥基化苯基乙腈通過Hoesch反應(yīng)得到，在所述反應(yīng)中，低級烷基酸的低級烷基酯被用作溶劑。
通過本發(fā)明的方法得到的羥基化異黃酮是一種天然存在的化合物，該化合物具有藥理學(xué)活性，也被稱為植物性雌激素，例如黃豆苷元(4’，7-二羥基-異黃酮)、櫻黃素(4’，5-二羥基-7-甲氧基-異黃酮)、鷹嘴豆黃素A(5，7-二羥基-4’-甲氧基-異黃酮)或染料木黃酮(4’，5，7-三羥基-異黃酮)，其中后者受到了特別關(guān)注，這是由于它例如在骨骼健康領(lǐng)域中有價(jià)值的藥理學(xué)活性，更具體地，特別關(guān)注后者在治療骨質(zhì)疏松癥和相關(guān)疾病中的用途。
用于制備本發(fā)明的羥基化異黃酮的方法是公知的，在例如WO02/085881和WO 2004/009576的現(xiàn)有技術(shù)中進(jìn)行了描述。在這些專利申請中，描述了一種由1，2-二苯基-乙酮與混合的甲酸酸酐進(jìn)行反應(yīng)制造羥基化異黃酮的方法。
另一方面，通過芳基化合物與芳基乙腈進(jìn)行?；饔弥苽?，2-二芳基乙酮的Hoesch反應(yīng)(Chem.Ber.48，1122(1915))是歷史悠久且為人們所已知的。通常，該反應(yīng)在酸性催化劑(具體為氫氯酸和/或Lewis酸(例如ZnCl2、FeCl3或AlCl3))的存在下，在乙醚中進(jìn)行，然而其產(chǎn)率僅為中等(約50-60％)。1927年，J.Houben和W.Fischer在Ber.60，1763頁中記載了，唯有二乙基醚是被用在上述反應(yīng)中的良溶劑。他們指出在上述反應(yīng)中，除了大多數(shù)醚以外，乙酸甲基酯(乙酸甲酯)在一些程度上也被用在溶劑，但僅僅得到非常不純的產(chǎn)物?，F(xiàn)在申請人已發(fā)現(xiàn)這種已經(jīng)流行了接近八十年的觀點(diǎn)是一種偏見。
中國專利No.CN 1048716 C描述了一種在無水氯化鋅的存在下，在1，2-二氯乙烷和乙二醇二甲基醚中，由間苯二酚和苯基乙腈制備2，4-二羥基苯基-芐基-甲酮的方法，該方法避免使用乙醚作為溶劑。
WO 03/053900描述了一種使用單或多亞烷基二醇的二烷基醚或具有至少兩個(gè)氧原子的環(huán)醚作為溶劑，通過將芳基乙腈與芳族化合物進(jìn)行反應(yīng)，并，并對經(jīng)分離的酮亞胺中間體進(jìn)行水解，來制備1，2-二芳基-乙酮的方法。得到至多84％的產(chǎn)率。
本發(fā)明人的目的在于找到并開發(fā)一種制造1，2-二苯基乙酮和相應(yīng)的羥基化異黃酮的方法，該方法可以以經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的方式以商業(yè)規(guī)模制造上述化合物，并且避免現(xiàn)有方法中例如使用醚或二醇的缺陷。
該目的已經(jīng)通過如下方法來實(shí)現(xiàn)，在Hoesch反應(yīng)中，使用低級烷酸的低級烷基酯，例如，C1-5烷酸C1-5烷基酯，優(yōu)選乙酸甲酯和乙酸乙酯，作為溶劑?？紤]到上述指出存在的偏見，該項(xiàng)成就是令人驚訝且非顯而易見的。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及一種制造具有如下通式的羥基化異黃酮的方法，
其中，R1是氫或羥基，且 R2是羥基或C1-6烷氧基， 在Hoesch反應(yīng)中，使用C1-5烷酸C1-5烷基酯作為溶劑，使具有下式的苯酚
與具有下式的苯基乙腈進(jìn)行反應(yīng)，
生成具有下式的1，2-二苯基-乙酮，
并進(jìn)一步將1，2-二苯基-乙酮轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種制備式IV的1，2-二苯基-乙酮的方法，如上所述，在Hoesch反應(yīng)中，使用C1-5烷酸C1-5烷基酯作為溶劑，使式II的苯酚與式III的苯基乙腈進(jìn)行反應(yīng)。
C1-5烷酸的例子是甲酸、乙酸、丙酸和異丙酸。C1-5烷基酯的例子是甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯和叔丁酯。本發(fā)明的優(yōu)選溶劑是乙酸甲酯和乙酸乙酯。
在式III的苯基乙腈中存在的C1-6烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本發(fā)明中所用的術(shù)語“羥基化異黃酮”包括以植物的成分形式(可能以苷的形式)天然存在的化合物，或者合成制備的化合物。本發(fā)明的優(yōu)選羥基化異黃酮是具有藥理學(xué)活性的那些，它們是食品或動(dòng)物飼料的一部分，且它們是并可以用作藥物或者食品、動(dòng)物飼料的添加劑。
在Hoesch反應(yīng)中使用的起始化合物，即，式II的苯酚和式III的苯基乙腈，是公知的，并且/或者可通過現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法容易地得到。
本發(fā)明中的Hoesch反應(yīng)的第一反應(yīng)步驟對水敏感。產(chǎn)率隨著反應(yīng)混合物中水濃度的增加而降低。因此，用于該步驟的原料的水含量應(yīng)盡可能的低。然而，對原料的水含量沒有絕對的數(shù)字進(jìn)行限制。優(yōu)選使用的原料(例如，間苯三酚)是無水形式的。烷酸酯溶劑(例如乙酸乙酯和乙酸甲酯)的水含量優(yōu)選低于0.1％。
苯酚和苯基乙腈的反應(yīng)可以以等摩爾量進(jìn)行。然而，優(yōu)選使用過量的腈。已經(jīng)證明了，在對羥基苯基乙腈和間苯三酚的情況下，過量10％最佳。
將通常為氣態(tài)氯化氫或Lewis酸的酸性催化劑加入反應(yīng)物的溶劑混合物中。在氣態(tài)氯化氫的情況下，有利地將反應(yīng)混合物冷卻至0-10℃，優(yōu)選至5℃或更低，然后引入氯化氫。
盡管反應(yīng)中所使用的溶劑量不重要，但是有利的是盡可能的少用。溶劑的用量僅僅使反應(yīng)混合物可以攪拌所得到的結(jié)果最佳。在間苯三酚的情況下，對于約2.2摩爾間苯三酚溶劑為約1升。除了溶劑成本更低以外，采用最低量的溶劑進(jìn)行操作的結(jié)果是反應(yīng)更快、酮亞胺的產(chǎn)率更高、氣態(tài)氫氯酸的用量更低、從而所需中和試劑的量更低。
現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)使用高度過量的氣態(tài)氫氯酸并對中間體酮亞胺進(jìn)行分離，但是本方法僅使用2-4當(dāng)量的氣態(tài)氫氯酸就足夠了，并且在水解前未分離中間體(“一步過程”(through process))就得到最優(yōu)結(jié)果。
酮亞胺鹽(即，鹽酸鹽)的水解通過添加水和堿以將氫氯酸中和至pH為4來實(shí)現(xiàn)。在較高pH下，副反應(yīng)增加，并伴隨著所得反應(yīng)產(chǎn)物中雜質(zhì)的增加而。水性堿溶液的濃度不重要。優(yōu)選使用20-35％(w/w)的氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨。更有利的是，蒸餾出溶劑，然后加入乙醇作為溶液助劑，并將反應(yīng)混合物加熱至回流。在上述條件下，在烷酸酯中微溶的酮亞胺鹽逐漸溶解并水解生成1，2-二苯基-乙酮。乙醇被蒸餾出，從而降低乙酮的溶解性，使乙酮以高純度從被冷卻的溶液中進(jìn)行結(jié)晶，如果需要的話，使其通過例如重結(jié)晶的傳統(tǒng)方法進(jìn)一步純化至超過98％。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，式IV的1，2-二苯基-乙酮被轉(zhuǎn)化成式I的羥基化異黃酮。如WO 02/085881所述(該專利文獻(xiàn)的內(nèi)容插入本說明書中)，該步驟可通過本領(lǐng)域已知的方法來實(shí)現(xiàn)，例如與具有下式的甲酸/磺酸酸酐鹽進(jìn)行反應(yīng)。

其中，n是1-4的整數(shù)，且 X是金屬陽離子或銨陽離子、胺鹽、雜環(huán)堿的鹽、季銨鹽或膦鹽，包括其多聚或聚合物鍵合形式 或者，如WO 2004/009576(該專利文獻(xiàn)的內(nèi)容插入本說明書中)所述，式IV的1，2-二苯基-乙酮通過與具有下式的混合甲酸酸酐(優(yōu)選甲酸/丙酸酸酐和甲酸/異丁酸酸酐)進(jìn)行反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化成式I的羥基化異黃酮。

其中， R3是C2-20-烷基、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷氧基-甲基、羰基-C2-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、基團(tuán)-CH2-(OCH2CH2)m-O-C1-6-烷基、基團(tuán)-CH(R4)＝CR5R6、-CH＝CH-COOH、C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、二(C1-6-烷基)氨基甲基、二芳基氨基甲基、基團(tuán)-(CH2)n-COOR7、基團(tuán)-(CH2)m-COOCHO、-CH＝CH-COOCHO、C1-6-烷氧基、芳氧基或甲酰氧基； R4-R7，彼此相互獨(dú)立，是氫、C1-6-烷基或芳基； m是1-4的整數(shù)；和 n是1-8的整數(shù)。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例更詳細(xì)地描述。
實(shí)施例1 在裝有磁力攪拌器、滴管、蒸餾柱、氬氣氣化裝置、溫度計(jì)和恒溫器的500ml雙壁反應(yīng)器中，將39g間苯三酚(99％，0.3摩爾)和45g對羥基苯基乙腈(99.4％，0.33摩爾)在室溫下溶于130g乙酸乙酯中。使該溶液冷卻至5℃。將42g氣態(tài)氯化氫(1.14摩爾，3.8當(dāng)量)在5-10℃下60分鐘內(nèi)引入。攪拌18小時(shí)后，將混合物倒入300g冰/水中，并通過添加95g28％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH為4.0。
將溶液加熱至約75℃，并在120分鐘內(nèi)蒸餾出約130g乙酸乙酯。因?yàn)闇囟纫呀?jīng)升至101℃，所以使混合物冷卻至80℃，并將100g工業(yè)乙醇加入所得懸浮液中。將混合物在回流下攪拌5小時(shí)。4小時(shí)后，得到深黃色溶液。在1小時(shí)內(nèi)蒸餾出乙醇。在冷卻至20℃并靜置過夜后，乙酰間苯三酚(phloroacetophenone)結(jié)晶。過濾、采用80ml水洗滌并在80℃/1mbar(0.1kPa)下干燥4小時(shí)，得到51.7g產(chǎn)率為64％的黃色產(chǎn)物(由HPLC測定純度為97％)。
實(shí)施例2 將102kg乙酸甲酯、32.6kg間苯三酚(無水)和37.8kg對羥基苯基乙腈裝入攪拌著的內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中。將37.5kg氯化氫氣體在10℃下5.5小時(shí)內(nèi)通過滴管引入。在添加氯化氫過程中，晶體開始沉淀，得到黃色至橙色的懸浮液。為了中和，使反應(yīng)混合物冷卻至5℃。加入32kg乙酸甲酯、330kg水和103kg氫氧化鈉水溶液(28％w/w)。然后，蒸餾出乙酸甲酯。此后，使反應(yīng)混合物冷卻。70℃下，加入165kg乙醇，并將反應(yīng)混合物加熱至回流。在上述條件下，氯化亞銨(iminium chloride)逐步溶解并水解。5小時(shí)后，蒸餾出乙醇，以降低乙酰間苯三酚的溶解性。反應(yīng)混合物冷卻至20℃，濾出晶體。濾餅采用2×30kg的去離子水∶乙醇(9∶1)進(jìn)行洗滌。晶體在90℃下干燥8小時(shí)。
基于間苯三酚，乙酰間苯三酚的產(chǎn)率為78.6％(純度98.7％)。
實(shí)施例3 在裝有磁力攪拌器、滴管、蒸餾柱、氬氣氣化裝置、溫度計(jì)和恒溫器的250ml反應(yīng)器中，在氬氣氛、12-15℃的溫度下，將6.9g(87.5mmol)乙酰氯滴加到被攪拌的懸浮液中，該懸浮液是26.3g丙酮中含有6.1g(88.4mmol)甲酸鈉和4.6g(17.5mmol)乙酰間苯三酚。將混合物在23-25℃下攪拌2小時(shí)。在18-20℃下，將2.66g(26.25mmol)三乙胺加入懸浮液中。將反應(yīng)混合物在21-22℃下攪拌2小時(shí)，然后在30-32℃下加熱1小時(shí)。為了促進(jìn)水解，將11.6g 38％的硫酸在室溫下滴加到懸浮液中。將溶液在室溫下攪拌約16小時(shí)。然后，將混合物加熱至約60℃，以除去約30g的餾出液，隨后添加14g乙醇以替代損失的溶劑。將混合物在約70℃下再加熱3小時(shí)。累積的餾出液主要由丙酮和少量的乙醇組成。
蒸餾以后，將62g水在30分鐘內(nèi)加入在反應(yīng)器中剩余的混合物中，然后將所得漿液冷卻至30℃，再攪拌1小時(shí)，然后過濾。將收集到的固體物料在35℃下采用7g水、并在25℃下采用8.8g乙醇/水(1∶1)進(jìn)行洗滌，得到5.0g潮濕的、淺褐色固體，將所得固體在100℃/1mbar(0.1kPa)下干燥2小時(shí)，得到4.41g灰白色固體狀染料木黃酮。經(jīng)計(jì)算染料木黃酮的產(chǎn)率為91.7％，w/w(純度98.4％)。
實(shí)施例4 在裝有攪拌器、滴管、蒸餾柱、氬氣氣化裝置、溫度計(jì)和恒溫器的500ml雙壁反應(yīng)器中，在氬氣氛下，21-23℃的溫度下，將46.3g(0.5mol)丙酰氯滴加到攪拌的懸浮液中，該懸浮液是150g丙酮中含有35.7g(0.505mol)甲酸鈉和26.3g(0.1mol)乙酰間苯三酚。將混合物在23-25℃下攪拌1小時(shí)，然后加熱至30-32℃，攪拌2小時(shí)，最后冷卻至20℃。在20℃下，將15.2g(0.15mol)三乙胺加入懸浮液中。將反應(yīng)混合物在20-22℃下攪拌1小時(shí)，然而在30-32℃下加熱1.5小時(shí)。為了促進(jìn)水解，將66g 38％的硫酸在室溫下滴加到懸浮液中。將溶液在室溫下攪拌約16小時(shí)。然后，將混合物加熱至約60℃，以除去約156g的餾出液，隨后添加80g乙醇以替代損失的溶劑。將混合物在約70℃下再加熱3小時(shí)。累積的餾出液主要由丙酮和少量的乙醇組成。
蒸餾以后，將350g水在30分鐘內(nèi)加入在反應(yīng)器中剩余的混合物中，然后將所得漿液冷卻至30℃，再攪拌1小時(shí)，然后過濾。將收集到的固體物料在25℃下采用40g水、并在5℃下采用50g乙醇/水(1∶1)洗滌兩次，得到34.4g潮濕的、淺褐色固體，將所得固體在100℃/1mbar(0.1kPa)下干燥2小時(shí)，得到26.0g灰白色固體狀染料木黃酮。經(jīng)計(jì)算染料木黃酮的產(chǎn)率為94.8％，w/w(純度98.5％)。
實(shí)施例5 在裝有攪拌器、滴管、蒸餾柱、氬氣氣化裝置、溫度計(jì)和恒溫器的500ml雙壁反應(yīng)器中，在氬氣氛下，21-23℃的溫度下，將54.4g(0.5mol)異丁酰氯滴加到攪拌懸浮液中，該懸浮液是在150g丙酮中含有35.7g(0.505mol)甲酸鈉和26.3g(0.1mol)乙酰間苯三酚。將混合物在23-25℃下攪拌1小時(shí)，然后加熱至30-32℃，攪拌2小時(shí)，最后冷卻至18-20℃。在18-20℃下，將15.2g(0.15mol)三乙胺加入懸浮液中。將反應(yīng)混合物在21-22℃下攪拌1小時(shí)，然而在30-32℃下加熱1.5小時(shí)。為了促進(jìn)水解，將50g 50％的硫酸在室溫下滴加到懸浮液中。然后，將混合物加熱至約60℃，以除去約148g的餾出液，隨后添加120g乙醇以替代損失的溶劑。將混合物在約70℃下再加熱3小時(shí)。累積的餾出液主要由丙酮和少量的乙醇組成。
蒸餾以后，將350g水在30分鐘內(nèi)加入在反應(yīng)器中剩余的混合物中，然后將所得漿液冷卻至30℃，再攪拌1小時(shí)，然后過濾。將收集到的固體物料在35℃下采用40g水、并在5℃下采用50g乙醇/水(1∶1)洗滌兩次，得到31.6g潮濕的、淺褐色固體，將所得固體在100℃/1mbar(0.1kPa)下干燥2小時(shí)，得到24.5g灰白色固體狀染料木黃酮。經(jīng)計(jì)算染料木黃酮的產(chǎn)率為90.2％，w/w(純度99.7％)。
實(shí)施例6 將229.7g(1.5mol)在658ml二甲基甲酰胺中的三氧化硫-二甲基甲酰胺配合物在1小時(shí)內(nèi)加入103.5g(1.5mol)在0℃下、658ml二甲基甲酰胺中的無水甲酸鈉中，將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，以形成甲酰硫酸鈉。
將99.6g(375mmol)無水乙酰間苯三酚加到159.8g(1.5mol)在950ml二甲基甲酰胺中的無水碳酸鈉中，將所得黃色懸浮液在25℃、氬氣下攪拌3小時(shí)，然后冷卻至0℃。將上述甲酰硫酸鈉溶液在2分鐘內(nèi)加到該懸浮液中，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌18小時(shí)，加熱至80℃，并在該溫度下保持30分鐘。將732ml硫酸(36％)在40分鐘內(nèi)加到熱混合物中。在停止放出氣體后，在80℃、15mbar下蒸餾出2.44升水-二甲基甲酰胺。在70℃下，將3.99升熱水(50℃)在1.5小時(shí)內(nèi)加到稠懸浮液中。將白色懸浮液攪拌并冷卻至20℃過夜，然后過濾。將濾餅采用272ml水洗滌三次，然后在60℃、12mbar下干燥過夜，得到101.9g淺褐色固體狀染料木黃酮。經(jīng)計(jì)算的產(chǎn)率為95％(純度93％，w/w，經(jīng)HPLC測定)。
權(quán)利要求
1.一種用于制造具有如下通式的羥基化異黃酮的方法，
其中，R1是氫或羥基，
R2是羥基或C1-6烷氧基，
其特征在于，在Hoesch反應(yīng)中，使用C1-5烷酸C1-5烷基酯作為溶劑，使具有下式的苯酚
與具有下式的苯基乙腈進(jìn)行反應(yīng)，
生成具有下式的1，2-二苯基乙酮，
并進(jìn)一步將1，2-二苯基-乙酮轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述用于制備式I化合物的方法，其中，R1和R2是羥基。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中，在Hoesch反應(yīng)中乙酸甲酯被用作溶劑。
4.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中，在Hoesch反應(yīng)中乙酸乙酯被用作溶劑。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在Hoesch反應(yīng)中的酸性催化劑為氣態(tài)氯化氫。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，中間體酮亞胺鹽原位水解，而未被分離出去。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，式IV的1，2-二苯基-乙酮的轉(zhuǎn)化采用甲酸的混合酸酐來實(shí)現(xiàn)。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，甲酸的混合酸酐是甲酸和丙酸的混合酸酐。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，甲酸的混合酸酐是甲酸和異丁酸的混合酸酐。
10.一種用于制備具有如下通式的1，2-二苯基-乙酮的方法
其中，R1是氫或羥基，
R2是羥基或C1-6烷氧基，
其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1使式II的苯酚與式III的苯基乙腈進(jìn)行反應(yīng)。
11.如權(quán)利要求9所述用于制備1，2-二苯基-乙酮的方法，其中，R1和R2是羥基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制造羥基化異黃酮的方法，在Hoesch反應(yīng)中，使用烷酸烷基酯作為溶劑，使苯酚與苯基乙腈進(jìn)行反應(yīng)，生成1，2-二苯基乙酮，并通過已知方法將乙酮轉(zhuǎn)化成異黃酮。
文檔編號C07D311/36GK101160300SQ200680012919
公開日2008年4月9日 申請日期2006年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月18日
發(fā)明者奧古斯特·古蒂瑪恩, 約亨·斯坦葛爾 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司