專利名稱：作為甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1抑制劑的雜環(huán)取代的苯基甲酮衍生物的制作方法
專利說明作為甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1抑制劑的雜環(huán)取代的苯基甲酮衍生物 本發(fā)明涉及通式I化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
其中 R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環(huán)烷基、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基； R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環(huán)烷基或-(CH2)x-芳基； R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；

為選自下列的芳族或部分芳族雙環(huán)狀胺，它可以含有1或2個另外的N-原子
并且其中芳族或部分芳族雙環(huán)狀胺的另外的N-環(huán)原子中的一個可以是其氧化形式
R3至R10為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環(huán)狀酰胺、-C(O)-環(huán)狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環(huán)烷基、-O-(CH2)x-雜環(huán)烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基； 基團e)中R’和R”’可以與-(CH2)4-一起形成六元環(huán)；或者 R、R’、R”和R”’彼此獨立為氫或低級烷基； 且R1、R1’、R1”和R3至R10中所定義的所有的芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列的基團取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基； n、m、o、p、q、r、s和t為1或2； x為0、1或2； y為1或2。
本發(fā)明化合物為具有下列結(jié)構(gòu)的化合物

其中各基團的定義如上所述。
本發(fā)明也涉及制備這些化合物的方法，涉及含有它們的藥用組合物以及它們在治療神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神疾病中的用途。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通式I化合物為甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1(GlyT-1)的良好的抑制劑，并且它們對甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白2(GlyT-2)抑制劑具有良好的選擇性。
精神分裂癥為一種漸進性和破壞性神經(jīng)疾病，其特征在于發(fā)作性陽性癥狀，例如妄想、幻覺、思維異常和精神?。怀掷m(xù)的陰性癥狀，例如表情僵硬、注意力受損和社交畏縮；和認知障礙(Lewand DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28325-33)。數(shù)十年的研究集中在“多巴胺能機能亢進”的假說，它使得治療方法主要包括多巴胺系統(tǒng)的阻斷(Vandenberg RJ和AubreyKR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)507-518；Nakazato A和Okuyama S，等，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98)。該藥理學方法對于消除陰性和認知癥狀的效果并不好，然而這些癥狀卻是功能性結(jié)果的最好的前兆(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(suppl.28)44-51)。
精神分裂癥的補償模型是根據(jù)阻斷谷氨酸鹽系統(tǒng)而引起的擬精神病樣作用于六十年代中期提出，所述阻斷是由類似苯環(huán)利定(PCP)及相關(guān)藥物(氯胺酮)的化合物所引起的，這些化合物為非競爭性NMDA受體拮抗劑。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-誘導(dǎo)的擬精神病樣作用體現(xiàn)出陽性和陰性癥狀以及認知障礙，與患者的精神分裂癥非常相似(Javitt DC等，1999，BioL Psychiatry，45668-679及其相關(guān)文獻)。另外，表達水平減少的NMDAR1亞基的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出來的行為異常與在藥理學上誘導(dǎo)的精神分裂癥模型中觀察到的那些行為異常相似，這支持了其中NMDA受體活性的降低導(dǎo)致精神分裂癥樣行為的模型(Mohn AR等，1999，Cell，98427-236)。
谷氨酸鹽神經(jīng)傳遞(特別是NMDA受體活性)在突觸可塑性、學習和記憶中起到了關(guān)鍵性作用，例如NMDA受體似乎是作為控制突觸可塑性和記憶形成閾值的分級開關(guān)(Hebb DO，1949，The organization of behavior，Wiley，NY；Bliss TV and Collingridge GL，1993，Nature，36131-39)。過度表達NMDA NR2B亞基的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示其突觸可塑性提高并且學習和記憶能力超群(Tang JP等，1999，Nature401-63-69)。
因此，如果谷氨酸鹽匱乏與精神分裂癥的病理生理學有關(guān)，則增加谷氨酸鹽的傳遞(特別是通過NMDA受體的激活)預(yù)期可以產(chǎn)生抗精神病作用和增強記憶作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中至少具有兩種重要功能。它作為抑制性氨基酸，與士的寧敏感性甘氨酸受體結(jié)合，它與谷氨酸鹽一起作為N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體功能的必需的共激動劑，也影響興奮活性。盡管谷氨酸鹽以活性依賴模式自突觸末端釋放，但是甘氨酸卻明顯以更恒定的水平存在，似乎能夠調(diào)節(jié)/控制受體對谷氨酸鹽產(chǎn)生響應(yīng)。
控制神經(jīng)遞質(zhì)突觸濃度最有效的方法之一是在突觸部位影響其再攝取。通過清除細胞外神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白可以控制其細胞外生存期，從而調(diào)節(jié)突觸傳遞的數(shù)量(Gainetdinov RR et al，2002，Trends inPharm.Sci.，23(8)367-373)。
構(gòu)成神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白鈉和氯家族部分的甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白在突觸后甘氨酸能作用的末端中起到了重要作用，通過將甘氨酸再攝取進突觸前神經(jīng)末稍和周邊微細神經(jīng)膠質(zhì)維持較低的細胞外甘氨酸濃度。
兩種不同的甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白基因已經(jīng)自哺乳動物腦克隆出來(GlyT-1和GlyT-2)，它們能夠產(chǎn)生兩種具有～50％氨基酸序列同源性的轉(zhuǎn)運蛋白。GlyT-1具有四種同種型，源自不同的剪接和不同的啟動子應(yīng)用(1a、1b、1c和1d)。這些同種型中只有兩種在嚙齒動物腦中被發(fā)現(xiàn)(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的異質(zhì)性。兩種GlyT-2異型(2a和2b)已經(jīng)在嚙齒動物腦中被鑒別。已知GlyT-1位于CNS中和外周組織中，而GlyT-2只存在于CNS中。GlyT-1廣泛分布于神經(jīng)膠質(zhì)，不僅存在于士的寧敏感性甘氨酸受體的相應(yīng)區(qū)域，也存在于這些區(qū)域之外，因而推斷它參與了NMDA受體功能的調(diào)節(jié)(Lopez-Corcuera B等，2001，Mol.Mem.Biol.，1813-20)。所以，提高NMDA受體活性的一種方法是通過抑制GlyT-1轉(zhuǎn)運蛋白而在突觸NMDA受體的局部微環(huán)境中提高甘氨酸的濃度(Bergereon R.等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734；Chen L等，2003，J.Neurophysiol.，89(2)691-703)。
甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑適用于治療神經(jīng)和神經(jīng)精神疾病。包括的主要疾病為精神病、精神分裂癥(Armer RE and Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572)、精神病性情緒異常例如嚴重的主要抑郁癥、與精神病有關(guān)的情緒異常(例如與雙相障礙有關(guān)的急性躁狂癥或抑郁癥)和與精神分裂癥有關(guān)的情緒異常(Pralong ET等，2002，Prog.Neurobiol.，67173-202)、孤獨癥(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.105525-535)、認知障礙(例如癡呆，包括年齡化癡呆和阿爾茨海默型老齡癡呆)、哺乳動物包括人類的記憶障礙、注意力缺陷和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572)。
因此，通過抑制GlyT-1而增加NMDA受體的激活可以產(chǎn)生治療下列疾病的藥物精神病、精神分裂癥、癡呆及其它其中認知過程受到損害的疾病，例如注意力缺陷或阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明目的為通式I化合物本身、式I化合物及其藥學上可接受的鹽在生產(chǎn)通過抑制Glyt-1用于治療與NMDA受體的激活有關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的生產(chǎn)、本發(fā)明化合物用作藥物及其產(chǎn)品、式I化合物在控制或預(yù)防下列疾病中的用途例如精神病、記憶和學習障礙、精神分裂癥、癡呆及其它認知過程受損的疾病，例如注意力缺陷或阿爾茨海默氏病。
使用本發(fā)明化合物的優(yōu)選的適應(yīng)癥為精神分裂癥、認知障礙和阿爾茨海默氏病。
另外，本發(fā)明包括所有的外消旋混合物、所有的其相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或光學異構(gòu)體。
本文所用術(shù)語“低級烷基”代表具有1-6個碳原子的飽和的直鏈-或支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基為具有1-4個碳原子的基團。
本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”代表含有3-6個碳原子的飽和的碳環(huán)。
本文所用術(shù)語“雜環(huán)烷基”代表如上文所定義的含有3-6個碳原子并且其中至少一個碳原子被選自N、O或S的雜原子所代替的飽和的碳環(huán)。此類基團的實例為四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環(huán)丁烷3-基、[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基等。
術(shù)語“被鹵素取代的烷基”代表例如下列基團CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH(CF3)CH2CH3、C[(CH3)2]-CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。優(yōu)選CH2CF3、CF3或CH(CH3)CF3。
術(shù)語“低級烷氧基”代表如上所述的含有1-6個碳原子的飽和的直鏈-或支鏈基團，該基團通過氧連接。
術(shù)語“芳基”代表一元或二元芳族碳環(huán)，例如苯基、芐基或萘基。
術(shù)語“環(huán)狀酰胺”代表如上文所定義的雜環(huán)烷基并且其中N-原子與權(quán)利要求1所定義的芳族或部分芳族雙環(huán)狀基團相連或與苯環(huán)相連，例如哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二-氧代-硫代嗎啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑烷、氮雜環(huán)丁烷等。此類基團可以被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、羥基、苯基、低級烷基、低級烷氧基或＝O。
術(shù)語“5元雜芳基或6元雜芳基”代表例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、異_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。
術(shù)語“藥學上可接受的酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸形成的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等。
最優(yōu)選的式I化合物為式IA化合物。特別優(yōu)選的式IA化合物為其中R1為OR1’且R1’如上所定義的那些化合物。
下列為涉及上述基團的特定化合物(5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮， rac-(5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， (5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮， [5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， (5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， (5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， (5-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， (2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， 4-異丙氧基-N-甲基-3-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-苯磺酰胺， (5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， (5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮， (5-氯-6-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， (2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-(5-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， [[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， [[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻唑-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， (5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， (5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮 (5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮， (5-氟-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， (5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮， (5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮， (5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-環(huán)丁基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮， (2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， (2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， (2-環(huán)丙基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， (2-環(huán)丁基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[(1R，5S)-5-(3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-3-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-苯基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， [5-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-(2-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-(3，5-二氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡唑-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， rac-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， rac-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， rac-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-氯-6-(3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮， rac-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， ((1S，4S)-5-氯-6-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， (5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， (5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮， (2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮， [5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮， [5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮， [5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，或 [5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮。
優(yōu)選的式IA化合物也為那些其中R1為未取代的或取代的苯基的化合物，例如下列化合物 (5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-甲酮， (5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(3′-氟-4-甲磺酰基-聯(lián)苯-2-基)-甲酮， (5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(4′-氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-甲酮，或 (4′-氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮。
也優(yōu)選下列式IB化合物 (2-環(huán)丁基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮， (2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮， (4′-氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮， (3′，4′-二氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮， [3-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，或 [2-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
也優(yōu)選下列式IC化合物 (2-環(huán)丁基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮， (4′-氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮， (3′，4′-二氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮， [5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮， [5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮， [6-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮。
特定的式ID化合物為下列化合物 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮， (2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮， (4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮， (2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-(2-甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，或 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮。
特定的式IE化合物為下列化合物 1-(4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲腈， 1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲酸甲酯， 1-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯甲?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，或 (4-溴-2，3-二氫-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
特定的式IF化合物為下列化合物 (5-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， 1-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲?；鵠-1H-吲哚-6-甲腈， (6-氯-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或 (4-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
特定的式IG化合物為下列化合物 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-硝基-吲唑-1-基)-甲酮， (5-氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或 (5，7-二氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
特定的式IH化合物為下列化合物 (5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
本發(fā)明的式I化合物及其藥學上可接受的鹽可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法制備，例如根據(jù)下述方法制備，該方法包括 a)使下式化合物
它選自下列化合物
與下式化合物在活化試劑(例如TBTU)存在下反應(yīng)
得到下式化合物
它包括下列結(jié)構(gòu)的化合物
其中各基團如上所定義， 或者 b)使下式化合物

或
其中hal為鹵素，例如Br或Cl， 與下式化合物在堿(例如氫化鈉)存在下反應(yīng)
得到下式化合物

或
其中各取代基如上文所定義，并且 如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學上可接受的酸加成鹽。
式I化合物可以根據(jù)上述方法的變通方法和下列流程1-2制備。原料可以購自商業(yè)，也可以是化學文獻中已知的，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法制備。
采用下列縮寫 TBTU＝(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓) 流程1 式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG和IH化合物的制備

其中各取代基如上文所定義， 在TBTU和堿(例如N-乙基二異丙基胺)存在下，采用式III化合物處理式Ⅱ化合物(IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG和IIH)，得到式I化合物(IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG和IH)。
流程2 通式I中R和R’為氫的式IA、IB、IC和ID化合物的制備
其中各取代基如上文所定義， 在氫化鈉存在下，采用式V化合物處理式Ⅳ化合物(A、B、C和D)，得到式I化合物(A、B、C和D)。
式III的酸可以根據(jù)流程3-7中所示的多種途徑制備。
流程3
其中X＝鹵素 例如，其中R1’為低級烷基、被鹵素取代的低級烷基或-(CH2)x-環(huán)烷基的式IIIa化合物可以如下制備任選在銅鹽(如Cu(I)Br)和堿(例如三乙胺)存在下，在升高的溫度下，使式VI的鹵素化合物與式R1’OH的醇反應(yīng)(流程3)。
流程4
或者，其中R1’為低級烷基、被鹵素取代的低級烷基或-(CH2)x-環(huán)烷基的式IIIa化合物可以如下制備于Mitsunobu反應(yīng)條件下，在膦(如三苯膦或二苯基-2-吡啶基膦)和偶氮二羧酸二烷基酯(如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)存在下，使式VII的羥基化合物與式R1’OH的醇反應(yīng)，得到式VIII中間體化合物，隨后在堿水溶液(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰存在下水解(流程4)。
流程5
其中X＝鹵素 其中R1’為低級烷基、被鹵素取代的低級烷基或-(CH2)x-環(huán)烷基的式IIIb化合物可以如下制備任選在堿(例如碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉)存在下，于升高的溫度下，使式VI的鹵素化合物與式R1’SH的硫醇反應(yīng)(流程5)。
流程6
其中X＝鹵素 其中R1為含有氮原子的雜環(huán)烷基的式IIIc化合物可以如下制備任選在堿(例如碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉)存在下，于升高的溫度下，使式VI的鹵素化合物與式

的胺反應(yīng)(流程6)。
流程7
式IIId化合物可以如下制備在Stille反應(yīng)條件下，在鈀催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在下，使式IX的鹵素化合物與芳基三丁基錫反應(yīng)，得到式X中間體化合物，隨后在堿水溶液(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)存在下水解(流程7)。
式VI、VII和IX的鹵素-取代的和羥基-取代的原料(如流程3-7所示)可以得自商業(yè)，也可以是化學文獻中已知的，或者可以采用本領(lǐng)域中已知的方法制備。
其中R3和R4為H的式IVa的雙-鹵代化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域中熟知的方法制備。
流程8
例如，式IVA、IVB、IVC和IVD化合物可以通過使式XIA、XIB、XIC和XID的鄰-二甲基化化合物分別與N-鹵代-琥珀酰亞胺(如N-溴-琥珀酰亞胺)反應(yīng)進行制備(流程8)。
流程9
或者，式IVA、IVB、IVC和IVD化合物可以通過使式XII(XIIA、XIIB、XIIC和XIID)的鄰-二羥基甲基化化合物與氯化試劑(如亞硫酰氯)反應(yīng)進行制備(流程9)。
流程8和9中所示的式XI(A、B、C和D)和XII(A、B、C和D)的鄰-二甲基化和-二羥基甲基化的化合物可以得自商業(yè)，也可以是化學文獻中已知的，或者可以采用本領(lǐng)域中已知的方法制備。
式V的酰胺化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法制備。
流程10
例如，式V化合物可以通過使式III的酸化合物與活化試劑(例如草酰氯)反應(yīng)并隨后用氫氧化銨處理進行制備(流程10)。
流程11 其中R和R’為氫的式IIA、IIB、IIC和IID化合物的制備
例如，式IIA、IIB、IIC和IID化合物可以在還原試劑(如硼烷THF復(fù)合物)存在下使式XIII(A、B、C和D)的鄰苯二甲酰亞胺化合物反應(yīng)制備(流程11)。
式XIII(A、B、C和D)(如流程11所示)的鄰苯二甲酰亞胺化合物可以得自商業(yè)，也可以是化學文獻中已知的，或者可以采用本領(lǐng)域中已知的方法制備。
流程12 式IIA、IIB、IIC和IID化合物的制備
或者，式IIA、IIB、IIC和IID化合物可以如下制備在三苯基甲胺和堿(如二異丙基乙胺)存在下，使式IV的二-鹵代化合物(A、B、C和D)反應(yīng)，得到與式XIV中間體化合物(A、B、C和D)，然后在酸(如三氟乙酸)存在下去保護(流程12)。
在通式II化合物的R3、R4或R5中含有反應(yīng)性官能團(例如鹵素取代基或硫醚取代基)的情況下，在式II化合物(A、B、C、D)或其中氮原子被保護(即Boc或三苯甲基)的式II化合物或式I化合物上可以進行另外的反應(yīng)以便于修飾取代基R3至R6。此類反應(yīng)的實例包括官能團相互轉(zhuǎn)換(例如氧化態(tài)的改變，例如硫醚轉(zhuǎn)化為砜取代基)、有機金屬(鈀、銅)催化劑介導(dǎo)的偶合反應(yīng)(例如Stille、Suzuki或Buchwald偶合反應(yīng)，當存在反應(yīng)性鹵素取代基的情況下)。此類反應(yīng)可以采用本領(lǐng)域所熟知的各種方法進行，具體的實例可以參考下面的實施例。當此類反應(yīng)在其中氮原子被保護(即Boc或三苯甲基)的式Ⅱ化合物上進行時，隨后可以在酸性介質(zhì)(即HCl或三氟乙酸)中將保護基團除去。
另外，芳族或部分芳族雙環(huán)狀胺的氧化物形式

可以如下制備在二氯甲烷中，采用3-氯代過苯甲酸氧化式I化合物，將混合物于室溫下攪拌約72小時。
化合物的分離和純化 如果需要，本文中所述的化合物和中間體的分離和純化可以通過任何適當?shù)姆蛛x或純化方法進行，例如，過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜、薄層色譜、厚層色譜、制備性低壓或高壓液相色譜或者這些方法的組合。適當?shù)姆蛛x和純化方法的具體描述可以參考下面的制備和實施例。然而，當然也可以采用其它相當?shù)姆蛛x或純化方法。式I手性化合物的外消旋化合物可以采用手性HPLC分離。
通過采用至少一種化學計算當量的適當?shù)膲A(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等)處理，式I的堿性化合物的酸加成鹽可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價值的藥理學性質(zhì)。尤其是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物為甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白I(GlyT-1)的良好的抑制劑。
所述化合物通過下文中給出的實驗進行了研究。
溶液和材料 DMEM完全培養(yǎng)基營養(yǎng)混合物F-12(Gibco Life-technologies)、5％胎牛血清(FBS)(Gibco life technologies)、1％青霉素/鏈霉素(Gibco lifetechnologies)、0.6mg/ml潮霉素(Gibco life technologies)和1mM谷氨酰胺(Gibco life technologies)。
攝取緩沖液(UB)150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4和10mM(+)D-葡萄糖。
采用mGlyT1b cDNA穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)細胞。
甘氨酸攝入抑制分析(mGlyT-1b) 第1天，將采用mGlyT-lb cDNA轉(zhuǎn)染的哺乳動物細胞(Flp-inTM-CHO)以40,000個細胞/孔的密度接種于96孔培養(yǎng)板中，所述孔中含有不含潮霉素的完全F-12培養(yǎng)基。第2天，抽吸培養(yǎng)基，將細胞用攝取緩沖液(UB)洗滌2次。然后，將細胞分別與下列成分一起于22℃培養(yǎng)20分鐘(i)無潛在競爭劑，(ii)10mM非放射性甘氨酸，(iii)一定濃度的潛在抑制劑。潛在抑制劑的濃度范圍用于得到用于計算產(chǎn)生50％作用的抑制劑的濃度(例如IC50，競爭抑制甘氨酸攝取達50％的抑制劑的濃度)數(shù)據(jù)。然后立即加入含[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。將該板在溫和振搖下培養(yǎng)，通過抽吸混合物中止反應(yīng)，用冰冷的UB洗滌3次。用閃爍液將細胞裂解，振搖3小時，采用閃爍計數(shù)器計數(shù)細胞的放射性。
最優(yōu)選的化合物對GlyT-1的IC50(μM)＜0.05。
式I化合物和式I化合物的藥學上可接受的鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。所述藥物制劑可以口服給藥，例如以片劑、包衣片劑、糖丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸液的形式。然而，給藥也可以通過直腸(如以栓劑的形式)、胃腸外(例如以注射液)進行。
式I化合物可以與藥學上惰性的無機或有機載體一起加工成藥物制劑產(chǎn)品?？梢圆捎萌樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如，此類載體用于片劑、包衣片劑、糖丸、硬明膠膠囊。用于軟明膠膠囊的適當?shù)妮d體為例如植物油、石蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊中通常不需要載體。用于溶液劑和糖漿劑產(chǎn)品的適當?shù)妮d體為例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適當?shù)妮d體為例如天然或硬化油、石蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們也可以含有其它具有治療價值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及在治療上為惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的目的，還包括它們的生產(chǎn)方法，它包括將一種或多種式I化合物和/或藥學上可接受的酸加成鹽和(如果需要的話)一種或多種其它具有治療價值的物質(zhì)以及一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋倫給藥的形式。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥為包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的那些適應(yīng)癥，例如治療或預(yù)防精神分裂癥、認知障礙和阿爾茨海默氏病。
劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變動，當然，在每一個特殊病例中它必須根據(jù)個體的需要進行調(diào)整。當口服給藥時，成人劑量的范圍為每日約0.01mg至約1000mg的通式I化合物或其相應(yīng)量的藥學上可接受的鹽。日劑量可以以單劑量給藥或分劑量給藥，另外，需要時，也可以超過劑量的上限。
片劑制劑(濕法制粒) 生產(chǎn)方法 1.將項目1、2、3和4混和并用純水制粒。
2.將顆粒于50℃干燥。
3.使顆粒通過適當?shù)姆鬯樵O(shè)備。
4.加入項目5并混和3分鐘，在適當?shù)膲浩瑱C上壓制成形。
膠囊制劑 生產(chǎn)方法 1.將項目1、2和3在適當?shù)幕旌蠙C中混和30分鐘。
2.加入項目4和5并混和3分鐘。
3.填充入適當?shù)哪z囊中。
下列實施例用于闡明本發(fā)明，但并非用于限定其范圍。在實施例中采用下列縮寫 n-Boc-哌嗪1-哌嗪甲酸叔丁酯， Oxone_(過氧化單硫酸鉀)2KHSO5·KHSO4·K2SO4， TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓。
中間體的制備 實施例A1 6-氯-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺
向25.4mmol 5-氨基-6-氯代異吲哚-1，3-二酮(得自商業(yè)，CAS5566-48-3)中加入127mmol硼烷-THF復(fù)合物，將得到的混合物于80℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過滴加50ml甲醇淬滅。于室溫下攪拌30分鐘后，加入50ml濃鹽酸，將得到的混合物于80℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物通過加入濃氫氧化鈉溶液堿化。過濾收集得到的結(jié)晶，按順序用水、少量的丙酮和少量的乙醚洗滌，然后真空干燥得到目標化合物，為灰白色固體。MS(m/e)171.1({37Cl}M+H+，40％)，169.2({35Cl}M+H+，100％)。
實施例A2 3-溴-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶 a)5-溴-2，3-二溴甲基-吡啶
將2.8mmol 5-溴-2，3-二甲基-吡啶(CAS27063-90-7)、5.61mmol N-溴琥珀酰亞胺和0.06mmol AIBN在5ml四氯甲烷中的混合物回流4小時。然后將混合物冷卻至室溫，過濾并將濾液真空濃縮得到目標化合物，為黃色油狀物，它無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。
b)3-溴-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
將0.87mmol 5-溴-2，3-二溴甲基-吡啶、1.1mmol三苯甲胺和2.61mmol DIPEA在3ml DMF中的混合物于60℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)。將殘留物溶于水并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/二氯甲烷)得到目標化合物，為淺棕色固體。MS(m/e)243.4(三苯甲基離子，100％) (c)3-溴-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
向0℃的0.18mmol 3-溴-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶的0.5ml氯仿和0.5ml甲醇的溶液中滴加1ml三氟乙酸。于0℃攪拌5分鐘、室溫下攪拌30分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶于水/乙醚，加入1ml 1N HCl。水相用乙醚萃取(2次)，然后用5N NaOH堿化，用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到目標化合物，為淺黃色固體。MS(m/e)199.0(M+，100％)。
實施例A3 5-氯-6-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚-鹽酸鹽 (a)5-氯-6-碘-異吲哚-1，3-二酮
于10℃，向攪拌的96.1mmol 5-氨基-6-氯代異吲哚-1，3-二酮(得自商業(yè)，CAS5566-48-3)的170ml水懸浮液中滴加11ml濃硫酸的50ml水溶液。將混合物冷卻至5℃后，滴加120mmol亞硝酸鈉的40ml水溶液，于0℃繼續(xù)攪拌90分鐘。然后，于40分鐘內(nèi)滴加327mmol碘化鉀的80ml水溶液，同時保持反應(yīng)溫度在0-5℃之間。然后將反應(yīng)混合物溫熱至室溫，隨后于35℃加熱45分鐘，于60℃加熱30分鐘，然后再冷卻至室溫，用四氫呋喃/乙酸乙酯(1/2)稀釋。分離各相，有機相按順序用硫代亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘留物再懸浮于300ml二氯甲烷中，于室溫下攪拌10分鐘，過濾收集得到的結(jié)晶得到目標化合物，為淺棕色固體。MS(m/e)308.9({37Cl}M+，35％)，306.9({35Cl}M+，100％)。
(b)5-氯-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A1相似的方法，自5-氯-6-碘-異吲哚-1，3-二酮和硼烷-THF復(fù)合物制備。灰白色固體。MS(m/e)MS(m/e)282.0({37Cl}M+H+，35％)，279.9({35Cl}M+H+，100％)。
(c)5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的10.4mmol 5-氯-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚的30ml二氯甲烷懸浮液中加入12.5ml(Boc)2O，將混合物于室溫下攪拌16小時。將得到的溶液真空濃縮，殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為灰白色固體。MS(m/e)326.0({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，35％)，324.0({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(d)5-氯-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
Lit.J.Am.Chem.Soc.1996，118(30)，7215-7218。向攪拌的2.63mmol5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯的20ml甲苯懸浮液中加入0.24mmol 2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、0.08mmol三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物和3.68mmol叔丁醇鈉，將混合物于110℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色油狀物。MS(m/e)325.2({37Cl}M+H+，35％)，323.2({35Cl}M+H+，100％)。
(e)5-氯-6-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚-鹽酸鹽
向攪拌的0.12mmol 5-氯-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯的1ml二氧六環(huán)的懸浮液中加入1.86mmol鹽酸溶液(4M的二氧六環(huán)液)，將混合物于90℃攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮得到目標化合物，為棕色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。MS(m/e)325.2({37Cl}M+H+，35％)，323.2({35Cl}M+H+，100％)。
實施例A4 5-氯-6-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
Lit.Tetrahedron Lett.1999，40，2719-2722。向攪拌的1.58mmol 5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))的3ml N-甲基吡咯烷酮的懸浮液中加入0.05mmol三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物和0.32mmol三苯膦，將混合物于50℃攪拌10分鐘。然后加入0.16mmol碘化銅(I)，將混合物于50℃再攪拌10分鐘。最后，加入3.48mmol四甲基錫，將反應(yīng)混合物于80℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌兩次。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色固體。MS(m/e)214.1({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，35％)，212.0({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備。灰色固體。MS(m/e)170.1({37Cl}M+H+，35％)，168.3({35Cl}M+H+，100％)。
實施例A5 5-氯-6-乙硫基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-氯-6-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
Lit.Org.Lett.2002，4(20)，3517-3520。向攪拌的0.66mmol 5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))的5ml異丙醇的懸浮液中加入1.32mmol乙二醇、0.07mmol碘化銅(I)、1.32mmol碳酸銫、0.13mmol1，20-菲咯啉和3.29mmol乙硫醇，將反應(yīng)混合物于120℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體。MS(m/e)260.0({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，42％)，258.1({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-乙硫基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)相似方法，自5-氯-6-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備?；野咨腆w。MS(m/e)216.2({37Cl}M+H+，42％)，214.2({35Cl}M+H+，100％)。
實施例A6 5-氯-6-甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
Lit.Org.Lett.2002，4(6)，973-976。向攪拌的1.84mmol 5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))的7ml甲醇懸浮液中加入0.18mmol碘化銅(I)、3.69mmol碳酸銫和0.37mmol 1，20-菲咯啉，將反應(yīng)混合物于140℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物為淺紅色固體。MS(m/e)230.2({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，42％)，228.2({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備?；野咨腆w。MS(m/e)186.1({37Cl}M+H+，30％)，184.1({35Cl}M+H+，100％)。
實施例A7 5-氯-6-乙磺?；?2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-氯-6-乙磺酰基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的0.61mmol 5-氯-6-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A5(a))的5ml二氯甲烷溶液中加入1.51mmol 3-氯代過氧苯甲酸，將反應(yīng)混合物于50℃攪拌90分鐘。將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，按順序用碳酸鈉水溶液和水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為黃色油狀物，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。MS(m/e)292.0 ({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，44％)，290.0({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-乙磺?；?2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-乙磺?；?1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備。灰色固體。MS(m/e)248.1({37Cl}M+H+，30％)，246.2({35Cl}M+H+，100％)。
實施例A8 2-氯-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶 (a)2-氯-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
根據(jù)實施例A2(b)的相似方法，自6-氯-2，3-二氯甲基-吡啶(CAS220001-94-5)和三苯甲胺制備。淺黃色泡沫狀物。MS(m/e)397.0([MH+，100％)。
(b)2-氯-6，7-二氧-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自2-氯-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶和三氟乙酸制備。淺棕色固體。MS(m/e)154.9([M+，100％)。
實施例A9 2，3-二氫-1H-異吲哚-4-甲腈 (a)2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-甲腈
根據(jù)實施例A2(b)的相似方法，自2，3-二溴甲基-芐腈(CAS66126-18-9)和三苯甲胺制備。黃色泡沫狀物。
(b)2，3-二氫-1H-異吲哚-4-甲腈
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-甲腈和三氟乙酸制備。淺棕色固體。
實施例A10 5-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)5-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS201940-08-1)和吡咯烷制備。橙色固體。MS(m/e)289.2(M+H+，100％)。
(b)5-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備。棕色油狀物。MS(m/e)189.6(M+H+，100％)。
實施例A11 5-乙硫基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
Lit.Tetrahedron 2004，60，7397-7403。向攪拌的1.34mmol 5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS201940-08-1)的2ml二氧六環(huán)的懸浮液中加入0.03mmol 1，1′-二(二異丙基膦基)二茂鐵、0.03mmol乙酸鈀、1.61mmol叔丁醇鈉和2.68mmol乙硫醇，將混合物于100℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，乙酸乙酯/四氫呋喃稀釋，鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為棕色油狀物，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。
(b)5-乙硫基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備。淺棕色固體。MS(m/e)216.3([M+H+，100％)。
實施例A12 5-氯-6-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)1，2-二溴甲基-4-氯-5-氟-苯
根據(jù)實施例A2(a)的相似方法，自1-氯-2-氟-4，5-二甲基-苯(CAS116850-30-7)和NBS制備。棕色油狀物。
(b)5-氯-6-氟-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A2(b)的相似方法，自1，2-二溴甲基-4-氯-5-氟-苯和三苯甲胺制備。棕色油狀物。
(c)5-氯-6-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-氟-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚和三氟乙酸制備。淺棕色固體。
實施例A13 6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶 (a)4，5-二氯甲基-2-三氟甲基-吡啶
于室溫下，向2.5mmol(5-羥基甲基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-甲醇(CAS765298-25-7)的3ml二氯甲烷懸浮液中滴加12.5mmol亞硫酰氯。1小時后，將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)。殘留物溶于二氯甲烷，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為淺黃色油狀物(66％收率)。MS(m/e)243.0(M-H，100％。
(b)6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
根據(jù)實施例A2(b)的相似方法，自4，5-二氯甲基-2-三氟甲基-吡啶和三苯甲胺制備。白色固體。
(c)6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶和三氟乙酸制備。灰白色固體。
實施例A14 2-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶 (a)6-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二甲酯
將245mmol高碘酸和1.1mmol三氯化釕水合物在40ml乙腈和40ml四氯化碳中的混合物于室溫下攪拌10分鐘。2.5小時內(nèi)分次滴加17mmol的2-三氟甲基-喹啉(CAS1701-38-8)。偶爾用冰浴冷卻，使得溫度保持在45℃以下。加入完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯萃取3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物溶于65ml N，N-二甲基甲酰胺。加入48mmol碳酸銫，然后加入97mmol碘甲烷。于室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。濃縮后獲得的粗品化合物經(jīng)色譜純化(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷1∶4)得到目標化合物，為黃色液體。收率37％.MS(m/e)264.0(MH+，44％)。
(b)(3-羥基甲基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇
將6mmol 6-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二甲酯的10ml甲醇溶液冷卻至0℃。加入12mmol硼氫化鈉和6mmol氯化鈣，將得到的混合物于室溫下攪拌過夜。再次冷卻至0℃后，將反應(yīng)混合物通過加入5ml 3M鹽酸水溶液中和。濃縮混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。粗品化合物經(jīng)色譜純化(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷1∶1)得到目標化合物，為黃色油狀物。收率72％.MS(m/e)208.1(MH+，100％)。
(c)2-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
將7mmol(3-羥基甲基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇的20ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃。加入0.15mmol 4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶和15mmol甲磺酰氯，然后小心地加入28mmol三乙胺。于0℃攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，干燥并濃縮。粗品甲磺酸鹽溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，用21mmol DIPEA和9mmol三苯甲胺處理，于60℃放置過夜。將得到的混合物濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。粗品化合物經(jīng)色譜純化(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷1∶4)得到目標化合物，為粘性黃色油狀物。收率37％。
(d)2-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自2-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶和三氟乙酸制備。淺黃色固體。MS(m/e)189.3([M+H+，100％)。
實施例A15 6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺 (a)4-氟-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸
向攪拌的2.34mmol 1-氟-4，5-二甲基-2-三氟甲基-苯(CAS116850-000)的14ml冰乙酸溶液中滴加2.5ml濃硫酸。然后，以小份量加入16.4mmol氧化鉻(VI)，同時該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻。撤除冰浴，于室溫下繼續(xù)攪拌16小時。然后將反應(yīng)混合物倒入水中，混合物用四氫呋喃萃取2次。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為灰色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。MS(m/e)250.9([M-H]-，100％)。
(b)5-氨基-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮
向攪拌的2.14mmol 4-氟-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸的7ml N-甲基吡咯烷酮溶液中加入4.28mmol脲，將混合物于140℃攪拌2小時，然后于160℃攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，順序用水和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物用乙醚/戊烷(1/1)研磨得到目標化合物，為黃色固體。MS(m/e)229.1([M-H]-，100％)。
(c)6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺
根據(jù)實施例A1的相似方法，自5-氨基-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮和硼烷四氫呋喃復(fù)合物制備。黃色固體。MS(m/e)203.3([M+H+，100％)。
實施例A16 3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶 (a)(3-羥基甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇
于室溫下，向9.06mmol 3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮(CAS765298-32-6)的40ml乙醇溶液中分次滴加19.9mmol硼氫化鈉。30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入2N HCl調(diào)節(jié)pH為1，，真空除去溶劑。殘留物溶于水，將混合物用1N NaOH中和，然后用NaCl飽和。水相用二氯甲烷萃取6次。合并的萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到目標化合物，為黃色油狀物(92％收率)。MS(m/e)230.1(M+Na，100％)。
(b)2，3-二氯甲基-5-三氟甲基-吡啶
根據(jù)實施例A13(a)的相似方法，自(3-羥基甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇和亞硫酰氯制備。紅色油狀物。MS(m/e)243.1([M-H+，100％)。
(c)3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
根據(jù)實施例A2(b)的相似方法，自2，3-二氯甲基-5-三氟甲基-吡啶和三苯甲胺制備。白色固體。MS(m/e)431.3([MH+，100％)。
(d)3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)189.4([M+H+，100％)。
實施例A17 4-氟-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)3-氟-N，N-二異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
于0℃，向15.9mmol 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸的含有2滴DMF的20ml甲苯懸浮液中加入79.7mmol亞硫酰氯。將混合物于85℃加熱5小時。真空中小心地除去溶劑。將無色液體溶于25ml二氯甲烷并冷卻至0℃。滴加63.8mmol二異丙胺。使混合物溫熱至室溫。1小時后，真空除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯并用水洗滌2次。洗滌液用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為淺黃色固體(85％收率)。MS(m/e)291.9(M+，100％)。
(b)3-氟-2-甲酰基-N，N-二異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
將含有20ml乙醚的干燥的200ml圓底燒瓶冷卻至-75℃，然后順序加入22.15mmol二異丙胺、22.15mmol 1.6M正丁基鋰的己烷液和14.77mmol 3-氟-N，N-二異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺的20ml乙醚液。將混合物于-75℃攪拌2小時。滴加2.9ml DMF。將反應(yīng)物再攪拌1小時后，將混合物溫熱并于室溫下攪拌30分鐘。將混合物用100ml 10％檸檬酸淬滅，用乙醚萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為淺黃色固體(90％收率)。MS(m/e)320.1(M+H+，100％)。
(c)4-氟-6-三氟甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮
向5.39mmol 3-氟-2-甲酰基-N，N-二異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺的17ml乙醇溶液中分次滴加5.39mmol硼氫化鈉。用水浴將溫度保持在30℃。然后將混合物于室溫下攪拌50分鐘，然后在冰-水浴中冷卻。通過加入HCl 2N破壞過量的硼氫化鈉。真空除去乙醇。殘留物溶于25ml HCl 6N并于120℃回流2小時。將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機目經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(71％收率)。MS(m/e)220.2(M+，100％)。
(d)(2-氟-6-羥基甲基-4-三氟甲基-苯基)-甲醇
根據(jù)實施例A16(a)的相似方法，自4-氟-6-三氟甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮和硼氫化鈉制備。無色油狀物。MS(m/e)225.1([M+H+，100％)。
(e)4-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A14(c)的相似方法，自(2-氟-6-羥基甲基-4-三氟甲基-苯基)-甲醇制備。黃色油狀物。
(f)4-氟-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自4-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)2061([M+H+，100％)。
實施例A18 5-三氟甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)N，N-二異丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺
根據(jù)實施例A17(a)的相似方法，自4-(三氟甲氧基)-苯甲酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)290.2([M+H]+，100％)。
(b)2-甲?；?N，N-二異丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺
根據(jù)實施例A17(b)的相似方法，自N，N-二異丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺制備。黃色油狀物。MS(m/e)318.1([M+H]+，100％)。
(c)5-三氟甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮
根據(jù)實施例A17(c)的相似方法，自2-甲?；?N，N-二異丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺制備。白色針狀結(jié)晶。MS(m/e)219.1([M+H]+，100％)。
(d)(2-羥基甲基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
根據(jù)實施例A16(a)的相似方法，自5-三氟甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮制備。無色油狀物。
(e)5-三氟甲氧基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A14(c)的相似方法，自(2-羥基甲基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇制備。淺紅色油狀物。
(f)5-三氟甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-三氟甲氧基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚制備。深棕色油狀物。
實施例A19 5-二氟甲氧基-2，3-二氫-1H-異二氫吲哚三氟乙酸 (a)5-二氟甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
將0.68mmol 5-羥基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS226070-47-9)、0.68mmol碳酸鉀和0.68mmol氯代二氟乙酸乙酯在1.5mlDMF中的混合物于65℃攪拌過夜。然后將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯)得到目標化合物，為白色固體(40％收率)。
(b)5-二氟甲氧基-2，3-二氫-1H-異二氫吲哚三氟乙酸
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-二氟甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但采用三氟乙酸代替鹽酸。深棕色油狀物。
實施例A20 2-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶 (a)6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺
根據(jù)實施例A17(a)的相似方法，自6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(CAS855916-28-8)制備。黃色油狀物。MS(m/e)289.1([M+H]+，100％) (b)3-甲?；?6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺
根據(jù)實施例A17(b)的相似方法，自6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺制備。黃色油狀物。MS(m/e)316.9([M+H]+，100％)。
(c)2-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮
根據(jù)實施例A17(c)的相似方法，自3-甲酰基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺制備。白色固體。MS(m/e)218.1([M+H]+，100％)。
(d)(3-羥基甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇
根據(jù)實施例A16(a)的相似方法，自2-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮制備。白色固體。MS(m/e)222.1([M+H]+，100％)。
(e)2，3-二氯甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶
根據(jù)實施例A13(a)的相似方法，自(3-羥基甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇制備。無色油狀物。MS(m/e)257.0([M+H]+，100％)。
(f)2-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
根據(jù)實施例A2(b)的相似方法，自2，3-二氯甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶制備。淺黃色固體。MS(m/e)445.1([M+H]+，100％)。
(g)2-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自2-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶制備。淺黃色油狀物。MS(m/e)202.8([M+H]+，100％)。
實施例A21 Rac-5-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-比咯并[3，4-b]吡啶 (a)3-乙?；?5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺
根據(jù)實施例A17(b)的相似方法，自5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺(CAS765298-31-5)制備，但用N-甲氧基-N-甲基乙酰胺代替二甲基甲酰胺。橙色固體。MS(m/e)317.1([M+H]+，100％)。
(b)rac-5-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮
根據(jù)實施例A17(c)的相似方法，自3-乙?；?5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺制備。白色固體。MS(m/e)217.1([M+H]+，100％)。
(c)rac-1-(2-羥基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇
根據(jù)實施例A16(a)的相似方法，自rac-5-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮制備。無色油狀物。MS(m/e)222.2([M+H]+，100％)。
(d)rac-5-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
根據(jù)實施例A14(c)的相似方法，自rac-1-(2-羥基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇制備。黃色油狀物。
(e)rac-5-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自rac-5-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶制備。黃色油狀物。MS(m/e)203.3([M+H]+，100％)。
實施例A22 6-氯-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶 (a)6-氯-N，N-二異丙基-煙酰胺
根據(jù)實施例A17(a)的相似方法，自2-氯吡啶-5-甲酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)241.3([M+H]+，100％)。
(b)6-氯-4-甲?；?N，N-二異丙基-煙酰胺
根據(jù)實施例A17(b)的相似方法，自N，N-二異丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺制備。黃色油狀物。MS(m/e)269.2([M+H]+，100％)。
(c)6-氯-1H-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-酮
根據(jù)實施例A17(c)的相似方法，自6-氯-4-甲?；?N，N-二異丙基-煙酰胺制備。白色固體。
(d)(6-氯-4-羥基甲基-吡啶-3-基)-甲醇
根據(jù)實施例A16(a)的相似方法，自6-氯-1H-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-酮制備。白色固體。MS(m/e)172.0([M-H]，100％)。
(e)6-氯-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
根據(jù)實施例A14(c)的相似方法，自(6-氯-4-羥基甲基-吡啶-3-基)-甲醇制備。白色泡沫狀物。
(f)6-氯-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自6-氯-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶制備。白色固體。MS(m/e)155.1([M+H]+，100％)。
實施例A23 5-(4-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2］二氫雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
將5.03mmol 5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS201940-08-1)、16.6mmol碳酸鉀、5.5mmol雙戊酰二硼和0.15mmol 1，1-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物在15ml脫氣DMF中的混合物于70℃攪拌6小時。真空除去溶劑。殘留物在30ml二氯甲烷中攪拌。將混合物過濾，濾液真空濃縮。粗品油狀物在50g Flashpack柱上純化(洗脫劑庚烷/AcOEt)，得到目標化合物，為白色固體(63％收率)。MS(m/e)346.1([M+H]+，100％)。
(b)5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
將3.2mmol 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯、15.9mmol碳酸鉀、3.8mmol 2-碘-4-甲基-噻唑(CAS34203-25-3)和0.1mmol四三苯膦在11ml脫氣DMF中的混合物于90℃攪拌43小時。真空除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯?；旌衔镉盟礈?次。水層用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。粗品油狀物在50g Flashpack柱上純化(洗脫劑庚烷/AcOEt)，得到目標化合物，為白色固體(36％收率)。MS(m/e)316.1(M+，100％)。
(c)5-(4-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但用三氟乙酸代替鹽酸。褐色固體。MS(m/e)217.1([M+H]+，100％)。
實施例A24 5-(2-甲基-吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
將1.4mmol 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯、4.8mmol氟化鉀、1.4mmol 4-氯-2-甲基吡啶(購自商業(yè))和0.03mmol三(三-叔-丁基膦)鈀在5ml脫氣二氧六環(huán)中的混合物于100℃攪拌1.5小時。真空除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯?；旌衔镉盟礈?次。水層用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。粗品油狀物在20g Flashpack柱上純化(洗脫劑庚烷/AcOEt)，得到目標化合物，為黃色油狀物(69％收率)。MS(m/e)311.2([M+H]+，100％)。
(b)5-(2-甲基-吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但用三氟乙酸代替鹽酸。褐色固體。MS(m/e)211.0([M+H]+，100％)。
實施例A25 5-(5-甲基-噻吩-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A23(b)的相似方法，自5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和4-溴-2-甲基噻吩(購自商業(yè))制備。淺黃色固體。MS(m/e)315.2([M]+，100％)。
(b)5-(5-甲基-噻吩-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但用三氟乙酸代替鹽酸。淺黃色固體。MS(m/e)216.1([M+H]+，100％)。
實施例A26 5-(5-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)5-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A23(b)的相似方法，自5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和2-碘-5-甲基-噻唑(CAS847547-16-4)制備。黃色固體。MS(m/e)317.0([M]+，100％)。
(b)5-(5-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但用三氟乙酸代替鹽酸。褐色膠狀物。MS(m/e)217.0([M+H]+，100％)。
實施例A27 5-噻唑-2-基-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)5-噻唑-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A23(b)的相似方法，自5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和2-碘-噻唑(CAS3034-54-6)制備。黃色油狀物。MS(m/e)303.1([M+H]+，100％)。
(b)5-噻唑-2-基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-噻唑-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但用三氟乙酸代替鹽酸。黃色膠狀物。MS(m/e)202.8([M+H]+，100％)。
實施例A28 2-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶 a)3-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亞基]-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將13.5mmol N-BOC-3-吡咯烷酮和13.5mmol N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛的50ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液于60℃放置過夜。反應(yīng)混合物通過加入50ml水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次。萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮得到粗品目標化合物，為黃色油狀物。收率＝90％。MS(m/e)241.4([M+H]+，100％)。
b)2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
將182mg的鈉溶于50ml乙醇中制備新鮮的乙醇鈉溶液。向該溶液中加入7.9mmol 3-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亞基]-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和7.9mmol三氟乙脒，將混合物回流過夜。將得到的溶液濃縮，水解并用乙酸乙酯萃取3次。色譜純化(硅膠；乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，收率44％。MS(m/e)290.3([M+H]+，40％)。
c)2-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟乙酸鹽
將3.4mmol 2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯溶于20ml二氯甲烷和3g三氟乙酸的混和液中。將混合物于45℃放置3小時并濃縮得到目標化合物，為蠟狀固體。收率＝100％。MS(m/e)190.3([M+H]+，100％)。
實施例A29 4-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚 a)二甲基-[(E)-2-(2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-胺
將17mmol 2-甲基-3-硝基三氟甲苯和43mmol N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于120℃放置過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮得到目標化合物。收率＝83％。MS(m/e)261.1([M+H]+，90％)。
b)4-三氟甲基-1H-吲哚
將7.7mmol二甲基-[(E)-2-(2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-胺溶于20ml甲醇中。加入200mg鈀炭5％，將反應(yīng)混合物于室溫、大氣壓下氫化。當氫不再被吸收時(約3小時)，過濾反應(yīng)混合物，濃縮并溶于乙醚。有機相用2 M鹽酸和鹽水洗滌并濃縮得到目標化合物，為淡黃色固體。收率＝58％。MS(m/e)184.9([M+H]+，100％)。
c)4-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚
將4.4mmol 4-三氟甲基-1H-吲哚溶于8ml乙酸中。一次性加入8.8mmol氰基硼氫化鈉，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3.5小時。加入20ml水。將反應(yīng)混合物用40％氫氧化鈉水溶液處理直到呈堿性。乙酸乙酯萃取得到粗品目標化合物，為淡黃色蠟狀固體。收率＝76％。MS(m/e)188.4([M+H]+，97％)。
實施例A30 2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲腈
該化合物根據(jù)實施例A29c)的相似方法制備，采用4-氰基吲哚為原料。收率＝15％。MS(m/e)144.1([M]+，53％)。
實施例A31 rac-5-氯-3-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚
該化合物根據(jù)實施例A29c)的相似方法制備，采用4-甲基吲哚為原料。收率＝49％。MS(m/e)133.1([M]+，80％)。
實施例A32 2-(2，3-二氫-1H-吲哚-4-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺
該化合物根據(jù)實施例A29c)的相似方法制備，采用2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺為原料。收率＝36％。MS(m/e)221.1([M+H]+，100％)。
實施例A33 4-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚
該化合物根據(jù)實施例A29c)的相似方法制備，采用4-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚(CA＝[68935-48-8])為原料。收率＝42％。MS(m/e)184.1([M+H]+，100％)。
實施例A34 (2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)-甲醇
該化合物根據(jù)實施例A29c)的相似方法制備，采用4-甲?；?吲哚為原料。收率＝81％。MS(m/e)150.3([M+H]+，100％)。
實施例A35 5-乙硫基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)4-碘-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸
根據(jù)實施例A15(a)的相似方法，自1-碘-4，5-二甲基-2-三氟甲基-苯(CAS165323-73-9)和氧化鉻(VI)制備?；疑腆w。MS(m/e)359.0([M-H]-，100％)。
(b)5-碘-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮
根據(jù)實施例A15(b)的相似方法，自4-碘-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸和脲制備。褐色固體。MS(m/e)339.9([M-H]-，100％)。
(c)5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A1的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮和硼烷四氫呋喃復(fù)合物制備。褐色固體。MS(m/e)314.0([M+H+，100％)。
(d)5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(c)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚和二碳酸二叔丁酯制備。白色固體。MS(m/e)358.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(e)5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A5(a)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和乙硫醇制備。白色固體。MS(m/e)292.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(f)5-乙硫基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。黃色固體。MS(m/e)284.3([M+H]+，100％)。
實施例A36 5-氟-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)4-氟-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸二甲酯
向7.93mmol 4-氟-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸(實施例A15(a))的20ml甲醇溶液中加入1.19mmol濃硫酸，將混合物回流加熱2天。將混合物冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，順序用0.5Maq.氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌。分離有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為黃色固體(54％收率)。EI-MS(m/e)280.1(M+，5％)，249.1([M-MeO]+，100％)。
(b)(4-氟-2-羥基甲基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇
5分鐘內(nèi)，向23.6mmol LiAlH4的10ml THF液中滴加3.93mmol 4-氟-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸二甲酯的5ml THF溶液。將混合物于室溫下攪拌2小時，然后于50℃加熱20分鐘。反應(yīng)混合物通過滴加8ml乙酸乙酯淬滅，于50℃再攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫，通過滴加5 MHCl水溶液將pH調(diào)節(jié)至1。然后將混合物在乙酸乙酯和鹽水分配，分離有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑甲醇/二氯甲烷)，得到目標化合物，為無色油狀物(57％收率)。MS(m/e)283.1([M+OAc)]-，100％)，223.1([M-H]-，20％)。
(c)5-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚
于0℃，向1.56mmol(4-氟-2-羥基甲基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇和0.08mmol DMAP在5ml二氯甲的混合物中滴加3.28mmol甲磺酰氯和6.25mmol三乙胺。將混合物于0℃攪拌1小時，然后加熱，用水淬滅。將混合物用二氯甲烷萃取，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物溶于DMF，然后順序加入4.68mmol N，N-二異丙基乙胺和2.03mmol三苯甲胺。將混合物于60℃加熱1天，然后于80℃再加熱1天。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，為白色無定形固體(23％收率)。EI-MS(m/e)370.1([M-Ph]+，100％)。
(d)5-氟-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
于0℃，向0.33mmol 5-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚在1.5ml甲醇和1.5ml氯仿中的混合物中滴加1.63mmol三氟乙酸，然后將混合物于室溫下攪拌3小時，真空濃縮得到目標化合物，為黃色固體(100％收率)。EI-MS(m/e)206.1([M+H]+，100％)。
實施例A37 5-氯-6-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-氯-6-哌啶-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和哌啶制備。黃色固體。MS(m/e)339.1({37Cl}M+H+，29％)，337.1({35Cl}M+H+，100％)。
(b)5-氯-6-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-哌啶-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)239.2({37Cl}M+H+，35％)，237.1({35Cl}M+H+，100％)。
實施例A38 5-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A1的相似方法，自5-碘-異吲哚-1，3-二酮(CAS98556-60-6)和硼烷四氫呋喃復(fù)合物制備。褐色固體。MS(m/e)246.1([M+H+，100％)。
(b)5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(c)的相似方法，自5-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚和二碳酸二叔丁酯制備。白色固體。MS(m/e)290.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-(2-甲氧基-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和2-甲氧基乙醇制備。白色固體。MS(m/e)237.9([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(d)5-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(2-甲氧基-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。白色固體。MS(m/e)194.3([M+H]+，100％)。
實施例A39 1-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 (a)5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
Lit.J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729。向攪拌的0.58mmol 5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))的4ml二氧六環(huán)懸浮液中加入0.12mmol碘化銅(I)、1.74mmol碳酸鉀、0.17mmol反式-1，2-二氨基環(huán)己烷和2.90mmol 2-吡咯烷酮，將反應(yīng)混合物于140℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，過濾，濾液真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體。MS(m/e)247.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)1-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備?；野咨腆w。MS(m/e)203.4([M+H]+，100％)。
實施例A40 5-異丙氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-異丙氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和2-丙醇制備。白色固體。MS(m/e)222.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-異丙氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-異丙氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)178.3([M+H]+，100％)。
實施例A41 5-乙氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-乙氫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和乙醇制備。淺棕色固體。MS(m/e)208.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-乙氫基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-乙氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)164.4([M+H]+，100％)。
實施例A42 5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和4，4-二氟哌啶鹽酸鹽制備。黃色固體。MS(m/e)339.1([M+H]+，100％)。
(b)5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。淺黃色固體。MS(m/e)239.3([M+H]+，100％)。
實施例A43 5-乙氧基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A35(d))和乙硫醇制備。白色固體。MS(m/e)276.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-乙氫基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。白色固體。MS(m/e)232.1([M+H]+，100％)。
實施例A44 5-氯-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和嗎啉制備。黃色固體。MS(m/e)341.3({37Cl}M+H+，20％)，339.1({35Cl}M+H+，100％)。
(b)5-氯-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備?；野咨腆w。MS(m/e)241.4({37Cl}M+H+，52％)，239.3({35Cl}M+H+，100％)。
實施例A45 5-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-三氟甲基-6-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的0.61mmol 5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A35(d))的3ml二氧六環(huán)溶液中加入0.04mmol乙酸鈀(II)和0.18mmol三苯基胂，將混合物于室溫下攪拌10分鐘。然后加入0.91mmol乙烯基三丁基錫烷，將混合物于100℃加熱16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色固體(93％收率)。MS(m/e)258.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-乙基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的0.54mmol 5-三氟甲基-6-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯的50ml甲醇溶液中加入50mg 10％鈀炭，將混合物在氫氣壓(0.6bar正壓)下攪拌72小時。然后過濾反應(yīng)混合物，濾液真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(20％收率)。MS(m/e)260.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-乙基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。白色固體。MS(m/e)216.4([M+H]+，100％)。
實施例A46 5-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A35(d))和嗎啉制備。白色固體。MS(m/e)373.0([M+H]+，100％)。
(b)5-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備?；野咨腆w。MS(m/e)273.0([M+H]+，100％)。
實施例A47 1-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-乙酮
向攪拌的0.72mmol 5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))的3ml二氧六環(huán)溶液中加入0.05mmol乙酸鈀(II)和0.22mmol三苯基胂，將混合物于室溫下攪拌10分鐘。然后加入1.01mmol 1-乙氧基乙烯基三丁基錫烷，將混合物于100℃加熱16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，真空濃縮濾液。將殘留物再懸浮于THF中，加入25％鹽酸水溶液，將混合物于室溫下攪拌3小時。然后將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離各相。水相通過加入30％NaOH水溶液堿化至pH14，然后用乙酸乙酯萃取。然后將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為棕色固體(95％收率)。MS(m/e)162.6([M+H]+，100％)。
實施例A48 1-(6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-乙酮
根據(jù)實施例A47的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A35(d))和1-乙氧基乙烯基三丁基錫烷制備。白色固體。MS(m/e)230.3([M+H]+，100％)。
實施例A49 5-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的6.32mmol 5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))的20ml DMF溶液中加入12.6mmol三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷、3.79mmol三苯基胂、0.76mmol二(三苯膦)氯化鈀(II)、50.5mmol氯化鋰和0.63mmol 2，6-二叔-丁基-對-甲酚，將混合物于100℃加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色固體(74％收率)。MS(m/e)246.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的7.27mmol 5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯的60ml甲醇溶液中加入1.60g 10％鈀炭和72.7mmol甲酸銨，將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并真空濃縮濾液。殘留物溶于THF中，鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(92％收率)。MS(m/e)248.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。白色固體。MS(m/e)204.3([M+H]+，100％)。
實施例A50 5-(四氫-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A49(a)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例35(d))和三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷制備。黃色固體。MS(m/e)314.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-(四氫-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A49(b)的相似方法，自5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸銨制備。灰白色固體。MS(m/e)3 16.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-(四氫-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(四氫-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。黃色固體。MS(m/e)272.3([M+H]+，100％)。
實施例A51 5-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和四氫-2H-1，4-噻嗪1，1-二氧化物制備。褐色固體。MS(m/e)353.0([M+H]+，100％)。
(b)5-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代嗎啉-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸。褐色固體。MS(m/e)253.1([M+H]+，100％)。
實施例A52 5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和3，3-二氟哌啶鹽酸鹽制備。粉紅色固體。MS(m/e)339.1([M+H]+，100％)。
(b)5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)239.3([M+H]+，100％)。
實施例A53 1-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-4-苯基-哌啶-4-醇鹽酸鹽 (a)5-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和4-羥基-4-苯基哌啶制備。黃色固體。MS(m/e)395.1([M+H]+，100％)。
(b)1-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-4-苯基-哌啶-4-醇鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備?；野咨腆w。MS(m/e)295.4([M+H]+，100％)。
實施例A54 5-甲基-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-甲基-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的0.38mmol 5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A44(a))的3ml二氧六環(huán)溶液中加入0.02mmol二(三-叔-丁基膦)鈀(0)、0.84mmol氟化銫和0.77mmol四甲基錫烷，將混合物于80℃加熱5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為淺黃色固體(43％收率)。MS(m/e)219.4([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-甲基-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-甲基-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)219.3([M+H]+，100％)。
實施例A55 5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A45(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和乙烯基三丁基錫烷制備。無色油狀物。MS(m/e)190.4([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-甲?；?1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的3.79mmol 5-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯在25mlTHF和5ml水中的溶液加入11.4mmol高碘酸鈉和0.08mmol四氧化鋨溶液(2.5％的tBuOH溶液)，將混合物于室溫下攪拌2小時，然后將其溶于乙酸乙酯，順序用水和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(62％收率)。MS(m/e)192.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-(2，2-二氟-乙烯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
于0℃，向4.69mmol三苯膦的5ml DMF溶液中滴加4.69mmol二溴二氟甲烷的1ml DMF溶液，將混合物于室溫下攪拌30分鐘。然后于0℃加入2.35mmol 5-甲酰基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯，再以小份量加入4.69mmol鋅粉。將混合物于室溫下攪拌16小時，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(31％收率)。MS(m/e)226.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(d)5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的0.71mmol 5-(2，2-二氟-乙烯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯的5ml DMSO和0.25ml水的溶液中加入4.98mmol氟化鉀，將混合物于120℃加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，然后溶于THF，順序用水和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(48％收率)。MS(m/e)246.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(e)5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。灰白色固體。MS(m/e)202.4([M+H]+，100％)。
實施例A56 5-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽制備。橙色油狀物。MS(m/e)305.4([M+H]+，100％)。
(b)5-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色泡沫狀物。MS(m/e)205.1([M+H]+，100％)。
實施例A57 5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽 (a)5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和4-甲氧基-哌啶三氟乙酸鹽制備。黃色油狀物。MS(m/e)333.3([M+H]+，100％)。
(b)5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)233.3([M+H]+，100％)。
實施例A58 (1S，4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)(1S，4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷三氟乙酸鹽制備。橙色油狀物。MS(m/e)317.3([M+H]+，100％)。
(b)(1S，4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自(1S，4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。橙色油狀物。MS(m/e)217.4([M+H]+，100％)。
實施例A59 8-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷三氟乙酸鹽 (a)5-(3-氫雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。黃色油狀物。MS(m/e)331.4([M+H]+，100％)。
(b)8-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-(3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)231.1([M+H]+，100％)。
實施例A60 5-環(huán)丙基-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-環(huán)丙基-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A44(a))和三丁基環(huán)丙基錫烷制備。黃色固體。MS(m/e)345.4([M+H]+，100％)。
(b)5-環(huán)丙基-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-環(huán)丙基-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。褐色固體。MS(m/e)245.4([M+H]+，100％)。
實施例A61 5-環(huán)丙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-氯-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A49(a)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷制備。黃色固體。MS(m/e)282.3({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，49％)，280.3({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-環(huán)丙基-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三丁基環(huán)丙基錫烷制備。黃色油狀物。MS(m/e)286.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-環(huán)丙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A49(b)的相似方法，自5-環(huán)丙基-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸銨制備。無色油狀物。MS(m/e)288.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(d)5-環(huán)丙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-環(huán)丙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。褐色固體。MS(m/e)244.4([M+H]+，100％)。
實施例A62 4-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-吡喃-4-醇 (a)2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A3(b)的相似方法，自2-芐基-5-溴-異吲哚-1，3-二酮(CAS82104-06-1)和硼烷四氫呋喃復(fù)合物制備。白色固體。MS(m/e)290.0({81Br}[M+H]+，100％)，288.1({79Br}[M+H]+，100％)。
(b)4-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-吡喃-4-醇
于-78℃，向攪拌的1.54mmol 2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚的3mlTHF懸浮液中滴加3.85mmol丁基鋰溶液(1.6M的己烷溶液)，于-78℃繼續(xù)攪拌1小時。向得到的黃色溶液中滴加3.08mmol四氫-4H-吡喃-4-酮的0.7ml THF溶液，將混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后使其溫熱至室溫。反應(yīng)通過加入1Maq HCl淬滅，乙酸乙酯稀釋，然后通過加入2MaqNaOH堿化。分離各相，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色固體(25％收率)。MS(m/e)310.3([M+H]+，100％)。
(c)4-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-吡喃-4-醇
向攪拌的0.39mmol 4-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-吡喃-4-醇的20ml甲醇溶液中加入40mg 10％鈀炭，將混合物于氫氣壓下攪拌3小時。過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮濾液，得到目標化合物，為黃色固體(100％收率)。MS(m/e)220.3([M+H]+，100％)。
實施例A63 5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A61(a))和四甲基錫烷制備。白色固體。MS(m/e)260.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A49(b)的相似方法，自5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸銨制備。黃色固體。MS(m/e)262.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)218.4([M+H]+，100％)。
實施例A64 3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-甲基-四氫-呋喃-3-醇 (a)3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-甲基-四氫-呋喃-3-醇
根據(jù)實施例A62(b)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和2-甲基四氫呋喃-3-酮制備。棕色油狀物。MS(m/e)310.4([M+H]+，100％)。
(b)3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-甲基-四氫-呋喃-3-醇
根據(jù)實施例A62(c)的相似方法，自3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-甲基-四氫-呋喃-3-醇和氫制備。黃色油狀物。MS(m/e)220.3([M+H]+，100％)。
實施例A65 5-(2-甲基-四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)2-芐基-5-(2-甲基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
于0℃，向0.65mmol 3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-甲基-四氫-呋喃-3-醇(實施例A64(a))和1.81mmol三乙胺的2ml二氯甲烷溶液中滴加0.84甲磺酰氯的0.3ml二氯甲烷溶液。將混合物于室溫下攪拌2小時，然后再次冷卻至0℃。加入1.94mmol DBU，將混合物于室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為無色油狀物(33％收率)。MS(m/e)292.1([M+H]+，100％)。
(b)5-(2-甲基-四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A62(c)的相似方法，自2-芐基-5-(2-甲基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚和氫制備。黃色油狀物。MS(m/e)204.1([M+H]+，100％)。
實施例A66 3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-呋喃-3-醇 (a)3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-呋喃-3-醇
根據(jù)實施例A62(b)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和四氫呋喃-3-酮制備。棕色油狀物。MS(m/e)296.4([M+H]+，100％)。
(b)3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-呋喃-3-醇
根據(jù)實施例A62(c)的相似方法，自3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-呋喃-3-醇和氫制備。棕色油狀物。MS(m/e)206.1([M+H]+，100％)。
實施例A67 5-(四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)2-芐基-5-(2，5-二氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A65(a)的相似方法，自3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-呋喃-3-醇(實施例A66(a))和甲磺酰氯、三乙胺和DBU制備。褐色固體。MS(m/e)278.0([M+H]+，100％)。
(b)5-(四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A62(c)的相似方法，自2-芐基-5-(2，5-二氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚和氫制備。棕色油狀物。MS(m/e)190.4([M+H]+，100％)。
實施例A68 5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的0.81mmol 5-氯-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A61(a))的40ml甲醇溶液中加入0.41mmol氧化鉑(IV)，將混合物在氫氣壓下攪拌16小時。過濾反應(yīng)混合，濾液真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(38％收率)。MS(m/e)284.3({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，49％)，282.3({35Cl)[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)240.2({37Cl}[M+H]+，39％)，238.1({35Cl}[M+H]+，100％)。
實施例A69 5-乙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A61(a))和乙烯基三丁基錫烷制備。白色固體。MS(m/e)272.4([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-乙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A49(b)的相似方法，自5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸銨制備。黃色油狀物。MS(m/e)276.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-乙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-乙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)232.1([M+H]+，100％)。
實施例A70 (2S，6R)-4-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-醇 (a)(2S，6R)-4-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-醇
根據(jù)實施例A62(b)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和(2R，6S)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-酮制備。褐色固體。MS(m/e)338.4([M+H]+，100％)。
(b)(2S，6R)-4-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-醇
根據(jù)實施例A62(c)的相似方法，自(2S，6R)-4-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-醇和氫制備。棕色油狀物。MS(m/e)248.3([M+H]+，100％)。
實施例A71 5-((2S，6R)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)2-芐基-5-((2S，6R)-2，6-二甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A65(a)的相似方法，自(2S，6R)-4-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-醇(實施例A70(a))和甲磺酰氯、三乙胺和DBU制備。棕色油狀物。MS(m/e)320.3([M+H]+，100％)。
(b)5-((2S，6R)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A62(c)的相似方法，自2-芐基-5-(2S，6R)-2，6-二甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚和氫制備。棕色油狀物。MS(m/e)232.1([M+H]+，100％)。
實施例A72 5-[1，4]二氧六環(huán)-2-基-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)2-芐基-5-(5，6-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A49(a)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和三丁基-(5，6-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-錫烷制備。淺棕色固體。MS(m/e)294.4([M+H]+，100％)。
(b)5-[1，4]二氧六環(huán)-2-基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A49(b)的相似方法，自2-芐基-5-(5，6-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚和甲酸銨制備。紫色固體。MS(m/e)206.3([M+H]+，100％)。
實施例A73 5-(四氫-吡喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向17.1mmol 5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A10(a))的50ml DMF溶液中加入19.3mmol聯(lián)硼酸頻哪醇酯、56.0mmol乙酸鉀和0.57mmol 1，1-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物。將混合物于70℃攪拌17小時。真空除去溶劑，將殘留物在50ml二氯甲烷中攪拌。將混合物過濾，濾液真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(收率76％)。
(b)5-(5，6-二氫-4H-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
向攪拌的1.59mmol 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和1.44mmol 5-溴-3，4-二氫-2H-吡喃(CAS26274-19-1)的9ml乙醇和21ml甲苯的溶液中加入0.08mmol 1，1-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物。將混合物于80℃加熱，然后滴加10ml的2M碳酸鈉水溶液。于80℃再攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物用50ml水稀釋，用3×50ml乙酸乙酯萃取。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色油狀物(40％收率)。MS(m/e)246.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)rac-5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A49(b)的相似方法，自5-(5，6-二氫-4H-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸銨制備。淺黃色油狀物。MS(m/e)248.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(d)rac-5-(四氫-吡喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A3(e)的相似方法，自rac-5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)204.3([M+H]+，100％)。
實施例A74 5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和2，2，2-三氟乙醇制備。黃色固體。MS(m/e)262.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)218.4([M+H]+，100％)。
實施例A75 5-(四氫-吡喃-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)2-芐基-5-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A49(a)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和三丁基-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-錫烷制備。橙色油狀物。MS(m/e)292.1([M+H]+，100％)。
(b)5-(四氫-吡喃-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A49(b)的相似方法，自2-芐基-5-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚和甲酸銨制備。淺棕色固體。MS(m/e)204.4([M+H]+，100％)。
實施例A76 5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-氯-6-(2，5-二氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A49(a)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和三丁基-(2，5-二氫-呋喃-3-基)-錫烷制備?；野咨腆w。MS(m/e)268.3([{37Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，32％)，266.1([{35Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A68(a)的相似方法，自5-氯-6-(2，5-二氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和氧化鉑(IV)制備?；野咨腆w。MS(m/e)270.3([{37Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，38％)，268.3([{35Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)226.2([{37Cl}M+H]+，33％)，224.2([{35Cl}M+H]+，100％)。
實施例A77 8-(6-氯-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷三氟乙酸鹽 (a)5-氯-6-(3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1，3二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽制備。黃色固體。MS(m/e)367.1([{37Cl}M+H]+，35％)，365.1([{35Cl)M+H]+，100％)。
(b)8-(6-氯-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3，2，1]辛烷三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)267.1([{37Cl}M+H]+，43％)，265.1([{35Cl}M+H]+，100％)。
實施例A78 5-氯-6-(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-氯-6-(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基-1。3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷三氟乙酸鹽制備。淺黃色固體。MS(m/e)353.1([{37Cl}M+H]+，36％)，351.1([{35Cl}M+H]+，100％)。
(b)5-氯-6-(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2-2.1]庚-5-基-2，3-二2氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)253.1([{37Cl}M+H]+，26％)，251.1([{35Cl}M+H]+，100％)。
實施例A79 5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)1-氟-2-碘-4，5-二甲基-苯
于0℃，向攪拌的50.8mmol 2-氟-4，5-二甲基-苯基胺(購自商業(yè)，CAS117832-17-4)的70ml水懸浮液中滴加5ml濃硫酸的15ml水溶液。然后滴加66.0mmol亞硝酸鈉的15ml水溶液，繼續(xù)于0℃攪拌60分鐘。然后在30分鐘內(nèi)加入173mmol碘化鉀的50ml水溶液，同時保持反應(yīng)溫度在0-5℃之間。將反應(yīng)混合物溫熱至室溫，攪拌3小時，然后采用硫代亞硫酸鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯稀釋。分離各相，有機相用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮得到目標化合物，為棕色固體(69％收率)。MS(m/e)251([M+H]+，100％)。
(b)4-氟-5-碘-鄰苯二甲酸
于0℃向攪拌的34.7mmol 1-氟-2-碘-4，5-二甲基-苯的200ml乙酸溶液中滴加40ml濃硫酸。然后以小份量加入277mmol氧化鉻(VI)。然后將反應(yīng)混合物小心地溫熱至40℃，當放熱反應(yīng)開始時，溫度升高至95℃。當初期的放熱結(jié)束時，將反應(yīng)混合物于60℃攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯、四氫呋喃和鹽水稀釋。分離各相，有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為棕色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(60％收率)。MS(m/e)309.0([M-H]-，100％)。
(c)4-氟-5-碘-鄰苯二甲酸二甲酯
向攪拌的19.4mmol 4-氟-5-碘-鄰苯二甲酸的60ml DMF溶液中加入58.1mmol碳酸鉀。然后將混合物溫熱至35℃，滴加38.7mmol碘甲烷。將混合物于35℃加熱2小時，然后于60℃加熱4小時，再真空濃縮。將殘留物再懸浮于乙酸乙酯和水中，分離各相。有機相順序用0.5M氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷)得到目標化合物，為橙色油狀物(53％收率)。EI-MS(m/e)338.0(M+，50％)，307.0([M-OMe]+，100％)。
(d)5-氟-2-羥基甲基-4-碘-苯基)-甲醇
向9.38mmol 4-氟-5-碘-鄰苯二甲酸二甲酯的25ml無水乙醇溶液中加入9.38mmol氯化鈣。再以小份量加入18.8mmol硼氫化鈉，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時，然后回流2小時，于室溫下放置過夜?；旌衔锿ㄟ^加入20ml 1M鹽酸水溶液淬滅，用水和乙酸乙酯稀釋。分離各相，有機相用二氯甲烷萃取4次。合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為黃色油狀物(98％收率)。MS(m/e)283.1([M+H]+，100％)。
(e)甲烷磺酸4-氟-5-碘-2-甲磺?；趸谆?芐基酯
于0℃向8.86mmol(5-氟-2-羥基甲基-4-碘-苯基)-甲醇的30ml二氯甲烷懸浮液中滴加22.2mmol三乙胺和19.5mmol甲磺酰氯。將混合物于0℃攪拌1小時，然后于室溫下攪拌5小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取4次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為黃色油狀物(67％收率)，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。
(f)2-二苯甲基-5-氟-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚
于0℃向5.93mmol甲烷磺酸4-氟-5-碘-2-甲磺酰基氧基甲基-芐基酯和14.8mmol N，N-二異丙基乙基胺在7ml DMF中的混合物滴加6.53mmol二苯甲胺的5ml DMF溶液。將混合物于60℃加熱16小時，然后冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。有機相順序用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，為淺黃色固體(55％收率)。
(g)2-二苯甲基-5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A49(a)的相似方法，自2-二苯甲基-5-氟-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚和三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷制備。黃色固體。MS(m/e)386.1([M+H]+，100％)。
(h)2-二苯甲基-5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A68(a)的相似方法，自2-二苯甲基-5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚制備。白色固體。MS(m/e)388.1([M+H]+，100％)。
(i)5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
向攪拌的0.12mmol 2-二苯甲基-5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚的4ml甲醇溶液中加入4mg 10％鈀炭，將混合物在氫氣壓下攪拌16小時。然后過濾反應(yīng)混合物，濾液真空濃縮得到目標化合物，為黃色固體(100％收率)。MS(m/e)222.1([M+H]+，100％)。
實施例A80 5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和四氫-4H-吡喃-4-醇制備。白色固體。MS(m/e)264.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)220.3([M+H]+，100％)。
實施例A81 5-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚 (a)3-(二2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-氧雜環(huán)丁烷-3-醇
根據(jù)實施例A62(b)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和氧雜環(huán)丁烷-3-酮(CAS6704-31-0)制備。褐色固體。MS(m/e)282.4([M+H]+，100％)。
(b)3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-氧雜環(huán)丁烷-3-醇
根據(jù)實施例A62(c)的相似方法，自3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-氧雜環(huán)丁烷-3-醇和氫制備。褐色固體。MS(m/e)192.3([M+H]+，100％)。
(c)5-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚
于60℃向0.58mmol 3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-氧雜環(huán)丁烷-3-醇的2ml乙腈和2ml硝基甲烷溶液中加入1.15mmol二乙基氨基三氟化硫，30分鐘內(nèi)將混合物溫熱至0℃。將反應(yīng)混合物再冷卻至-60℃，通過加入5ml飽和的碳酸鈉水溶液淬滅。將混合物溫熱至室溫，用THF和乙酸乙酯稀釋，然后順序用水和鹽水洗滌。分離有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為棕色油狀物(67％收率)。MS(m/e)194.3([M+H]+，100％)。
實施例A82 5-環(huán)丙基甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-環(huán)丙基甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和環(huán)丙基甲醇制備?；野咨腆w。MS(m/e)234.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-環(huán)丙基甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-環(huán)丙基甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)190.4([M+H]+，100％)。
實施例A83 5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和3，3，3-三氟丙醇制備?；野咨腆w。MS(m/e)276.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)232.1([M+H]+，100％)。
實施例A84 5-氟-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-氟-異吲哚-1，3-二酮
將144mmol 4-氟鄰苯二甲酸酐和1.16mol甲酰胺的混合物于200℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，過濾收集得到的結(jié)晶并真空干燥，得到目標化合物，為黃色固體(100％收率)。MS(m/e)164.4([M-H]-，100％)。
(b)5-氟-6-硝基-異吲哚-1，3-二酮
于0℃向753mmol發(fā)煙硝酸中加入150ml 20％發(fā)煙硫酸。然后分次加入150.6mmol 5-氟-異吲哚-1，3-二酮，將得到的懸浮液溫熱至室溫4小時，然后于室溫下再攪拌16小時，最后于50℃加熱3小時。將反應(yīng)混合物倒入冰中，過濾得到的混合物，將濾餅真空干燥得到目標化合物，為黃色固體(68％收率)。MS(m/e)209.1([M-H]-，100％)。
(c)5-氨基-6-氟-異吲哚-1，3-二酮
向99.9mmol 5-氟-6-硝基-異吲哚-1，3-二酮的400ml濃鹽酸懸浮液中加入350mmol氯化錫(II)脫水物，將得到的混合物于60℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，然后攪拌下加入28％氫氧化鈉水溶液直到形成懸浮液。過濾收集結(jié)晶，真空干燥得到目標化合物，為黃色固體(80％收率)。MS(m/e)179.1([M-H]-，100％)。
(d)5-氟-6-碘-異吲哚-1，3-二酮
向99.9mmol碘化銅(I)的無水乙腈中加入112mmol亞硝酸叔-丁基酯，將得到的懸浮液于65℃加熱。然后分次加入66.6mmol 5-氨基-6-氟-異吲哚-1，3-二酮，將反應(yīng)混合物于65℃攪拌2小時，然后使其冷卻至室溫。將混合物倒入冰冷的1M鹽酸水溶液中，然后真空除去乙腈。將水性殘留物于0℃攪拌20分鐘，過濾收集得到的固體，真空干燥得到目標化合物，為棕色固體(87％收率)。MS(m/e)290.0([M-H]-，100％)。
(e)5-氟-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A1的相似方法，自5-氟-6-碘-異吲哚-1，3-二酮和硼烷四氫呋喃復(fù)合物制備。黃色油狀物。MS(m/e)264.0([M+H+，100％)。
(f)5-氟-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(c)的相似方法，自5-氟-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚和二碳酸二叔丁酯制備。淺黃色固體。MS(m/e)308.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(g)5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A3(d)的相似方法，自5-氟-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和嗎啉制備。黃色固體。MS(m/e)323.4([M+H]+，100％)。
(h)5-氟-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)223.4(M+H]+，100％)。
實施例A85 5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽 (a)5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和四氫-4H-吡喃-4-醇制備?；野咨腆w。MS(m/e)300.1([{37Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，36％)，298.3 ([{35Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。256.3([{37Cl}M+H]+，50％)，254.3([{35Cl}M+H]+，100％)。
實施例A86 5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽RO5083128-001 (a)5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自5-氟-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A84(f)和四氫-4H-吡喃-4-醇制備。黃色固體。MS(m/e)282.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。238.1([M+H]+，100％)。
實施例B1 2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸 (a)2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸
于0℃，向99mmol 2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(購自Aldrich)的400ml甲醇溶液中加入296mmol oxone_，將混合物于室溫下攪拌3.5小時。濾出沉淀，濾液減壓濃縮。殘留物用400ml乙酸乙酯萃取3次，合并的有機相用300m1 N HCl和300ml飽和的NaCl水溶液洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)得到目標化合物，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。
(b)2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯甲酸
將2.13mmol 2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br在5ml三乙胺和25ml異丙醇中的混合物在密封的試管中于120℃加熱16小時。真空除去揮發(fā)物，殘留物溶于70ml 1N HCl中。用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有機部分，蒸發(fā)得到殘留物，將其經(jīng)反相制備HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫。將產(chǎn)物部分蒸發(fā)得到目標化合物。MS(m/e)257.0([M-H]-，100％)。
實施例B2 Rac-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
根據(jù)實施例B1(b)的相似方法，自2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1(a))和rac-1，1，1-三氟-丙-2-醇制備。粗品產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC純化得到目標化合物，為白色固體。MS(m/e)311.3([M-H]-，100％)。
實施例B3 5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸 (a)rac-5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
將21.7mmol 2-羥基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(WO 2002074774)、32.5mmol三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙基酯[212556-43-9]和43.4mmol碳酸鉀在87ml DMF中的混合物于80℃攪拌48小時。冷卻至室溫后，將混合物真空濃縮，再懸浮于水中，攪拌1小時。過濾得到目標化合物。
(b)5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
目標化合物通過手性HPLC分離rac-5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯得到(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流速35 ml min-1，220nm，保留時間86min.)。
(c)5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
向0.604mmol 5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的1.97ml乙醇溶液中加入1.21mmol 2N NaOH水溶液，將反應(yīng)混合物于80℃攪拌0.5小時。然后真空除去溶劑，殘留物溶于水，通過加入2N HCl酸化，過濾得到目標化合物，為白色固體(88％)。MS(m/e)311.0([M-H]-，100％)。
實施例B4 2-異丙硫基-5-甲磺?；?苯甲酸 a)2-氟-5-甲硫基-苯甲酸
目標化合物根據(jù)下列文獻中描述的方法制備Journal ofOrganometallic Chemistry 1991，419(1-2)，1-8。
b)2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸
于0℃向2.68mmol 2-氟-5-甲硫基-苯甲酸的5ml甲醇溶液中加入8.05mmol oxone_，將混合物于室溫下攪拌72小時。濾出沉淀物，濾液減壓濃縮。殘留物用水處理，用400ml二氯甲烷萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)得到目標化合物，為白色結(jié)晶固體(收率79％)。MS(m/e)217.2(M-H+，100％)。
c)2-異丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸的6ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入15.2mol碳酸銫和10.1mmol 2-丙硫醇，將混合物于90℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過加入鹽酸酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為淡黃色液體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(收率99％)。EI-MS(m/e)274.1(M+，35％)，232.1([M-C3H6]+，30％，214.1(M-C3H6-H2O)+，100％)。
實施例B5 5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸 (a)5-甲磺?；?2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
目標化合物通過采用手性HPLC分離rac-5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(實施例B3(a))獲得(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流速35ml min-1，220nm，保留時間74min.)。
(b)5-甲磺?；?2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
根據(jù)實施例B3(c)的相似方法，自5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯制備。MS(m/e)311.0([M-H]-，100％)。
實施例B6 2-乙硫基-5-甲磺?；?苯甲酸
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸銫和9.25mmol乙硫醇，將混合物于90℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過加入鹽酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為白色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(收率99％)。MS(m/e)259.0([M-H]-，100％)。
實施例B7 5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸銫和9.16mmol 2，2，2-三氟-乙硫醇，將混合物于90℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過加入鹽酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為紅棕色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(收率99％)。MS(m/e)312.9([M-H]-，100％)。
實施例B8 2-異丁硫基-5-甲磺?；?苯甲酸
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸銫和9.97mmol 2-甲基-1-丙硫醇，將混合物于90℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過加入鹽酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為白色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(收率99％)。MS(m/e)287.0([M-H]-，100％)。
實施例B9 5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸銫和10.0mmol甲烷硫醇鈉，將混合物于90℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過加入鹽酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為無色油狀物，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(收率99％)。MS(m/e)244.9([M-H]-，100％)。
實施例B10 5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸
根據(jù)實施例B1(b)的相似方法，自2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B1(a))和2，2，2-三氟-乙醇制備。粗品產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC純化得到目標化合物，為白色固體。MS(m/e)297.0([M-H]-，100％)。
實施例B11 2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸
根據(jù)實施例B1(b)的相似方法，自2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B1(a))和異丁醇制備。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到目標化合物，為白色固體。MS(m/e)271.1([M-H]-，100％)。
實施例B12 5-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-苯甲酸
將4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1(a))在8ml嗎啉中的混合物于110℃加熱15小時。將所有的揮發(fā)物蒸發(fā)后，將殘留物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液順序用1N HCl和飽和的鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為淡黃色無定形固體(58％)。MS(m/e)284.1([M-H]-，100％)。
實施例B13 2-甲氧基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸 (a) 5-氯代磺?；?2-羥基-苯甲酸
于0℃向3.26mol氯代磺酸中以小份量加入652mmol水楊酸，然后將混合物于室溫下攪拌1小時，然后于50℃攪拌1小時，最后于70℃攪拌1小時。然后將混合物在攪拌下滴加至1000ml冰-水中，繼續(xù)攪拌30分鐘。隨后過濾收集白色結(jié)晶，用水洗滌3次，然后于45℃真空干燥16小時，得到目標化合物。MS(m/e)236.8([{37Cl}M-H]-，33％)，235.0([{37Cl}M-H]-，100％)。
(b)2-羥基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸
于室溫下，向63mmol 5-氯代磺酰基-2-羥基-苯甲酸的120ml二氯甲烷溶液中滴加317mmol甲基胺(8M的乙醇溶液)，將混合物于室溫下攪拌1小時。然后真空濃縮混合物。殘留物懸浮于1M NaOH水溶液中，用乙醚萃取2次。順序用5M HCl水溶液酸化，用氯化鈉飽和，用THF萃取3次。合并的THF萃取液用飽和的NaCl水溶液洗滌2次，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)得到目標化合物。MS(m/e)249.0(M+NH4+，100％)，231.9(M+H+，63％)。
(c)2-羥基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸甲酯
向77mmol 2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸的300ml THF溶液中加入85mmol CDI，將混合物于70℃加熱1小時。然后加入770mmol甲醇，將混合物于70℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷/二氯甲烷45∶45∶10)，得到目標化合物。MS(m/e)244.1([M-H]-，100％)。
d)2-甲氧基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸甲酯
向2.04mmol 2-羥基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸甲酯、2.2mmol甲醇和2.34mmol三苯膦的10ml THF中加入2.24mmol偶氮二甲酸二叔丁酯，將混合物于室溫下攪拌2小時。然后真空濃縮混合物。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物。
e)2-甲氧基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸
根據(jù)實施例B3(c)的相似方法，自2-甲氧基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸甲酯制備。MS(m/e)244.1([M-H]-，100％)。
實施例B14 2-乙氧基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸
根據(jù)實施例B13(d-e)的相似方法，自2-羥基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸甲酯和乙醇制備。MS(m/e)257.9([M-H]-，100％)。
實施例B15 5-甲基氨磺?；?2-三氟甲氧基-苯甲酸
(a)5-氯代磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸 將2-三氟甲氧基苯甲酸[1979-29-9](1.0g)以每次小份量于0℃加至氯代磺酸(3.2ml)中。加入完成后，將反應(yīng)混合物于70℃攪拌4小時，然后于室溫下放置過夜，于75℃再加熱3小時。然后，將反應(yīng)物緩慢倒入冰中，過濾沉淀物，用水洗滌，干燥得到目標化合物，為白色固體(1.2 g)。MS(m/e)303.3(M-H，100％)。
(b)5-甲基氨磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸 向5-氯代磺?；?2-三氟甲氧基-苯甲酸(0.15g)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入甲胺的甲醇溶液(8M，0.31ml)，將反應(yīng)混合物攪拌2分鐘，沉淀完成。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘留物溶于1N NaOH(2ml)中，用乙醚萃取。順序用3N鹽酸溶液(2ml)酸化，溶液用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為白色固體(0.12g)。MS(m/e)298.0(M-H，100％)。
實施例B16 2-異丙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
根據(jù)實施例B13(d-e)的相似方法，自2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和2-丙醇制備。MS(m/e)272.2([M-H]-，100％)。
實施例B17 5-甲基氨磺?；?2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸 (a) 5-甲基氨磺?；?2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯
向3.3mmol 2-羥基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸甲酯(實施例B13c))和3.3mmol碳酸鉀的50ml丙酮溶液中滴加4.9mmol 2，2，2-三氟-乙基三氟甲磺酸酯，將混合物于60℃加熱16小時。然后真空濃縮混合物。殘留物懸浮于二氯甲烷中并過濾。濾液真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷3∶7)，得到目標化合物。MS(m/e)328.0(M+H+，100％)。
(b)5-甲基氨磺?；?2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸
向2.3mmol 5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯的10mlTHF溶液中加入20mmol 2M NaOH水溶液，將混合物于50℃加熱2小時。然后將混合物冷卻至室溫，用乙醚萃取2次。水相用10％aq檸檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。用乙醚研磨后真空蒸發(fā)得到目標化合物。MS(m/e)312.0([M-H]-，100％)。
實施例B18 Rac-5-甲基氨磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸 (a) rac-5-甲基氨磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
向4.1mmol 2-羥基-5-甲基氨磺?；?苯甲酸甲酯和4.1mmol碳酸鉀的5ml DMF溶液中滴加6.1mmol三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙基酯，將混合物于90℃加熱16小時。然后將混合物冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)后經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷)，得到目標化合物。MS(m/e)359.2(M+NH4+，80％)，342.0(M+H+，100％)。
(b) rac-5-甲基氨磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
向1.6mmol rac-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的10ml THF溶液中加入20mmol 2M aq NaOH，將混合物于50℃加熱2小時。然后將混合物冷卻至室溫，用乙醚萃取2次。水相用10％aq檸檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)后用乙醚和己烷研磨得到目標化合物。MS(m/e)326.2([M-H]-，100％)。
實施例B19 4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-甲酸 (a)2-氨基-5-甲磺?；?苯甲酸
將4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1a))，步驟1)、0.39mmol銅粉和10ml 25％氫氧化銨的混合物于125-130℃攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫并過濾。固體用甲醇洗滌。濾液真空濃縮。殘留物用1N HCl酸化至pH＝2。將得到的固體用水洗滌并干燥(HV，50℃，1小時)，得到目標化合物。MS(m/e)214.1(M-H，100％)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸
向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺?；?苯甲酸在1.7ml硫酸和1.7Ml水的混合物中的懸浮液滴加3.92mmol亞硝酸鈉的1.7Ml水溶液，滴加的速度應(yīng)控制在保持溫度不超過3℃。將混合物于0℃攪拌1小時。于0℃滴加3.0mmol KI的1.7Ml水溶液。將該棕色懸浮液溫熱至室溫并攪拌30分鐘。通過加入數(shù)滴亞硫酸氫鈉溶液破壞過量的碘。過濾固體，用水洗滌并干燥(HV，50℃，1小時)，得到目標化合物。MS(m/e)325.0(M-H，100％)。
(c)2-碘-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯
向30.7mmol 2-碘-5-甲磺?；?苯甲酸的250ml THF溶液中加入33.7mmol CDI，將混合物于70℃加熱1小時。然后加入甲醇(12.4ml)，將混合物于70℃再加熱1小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經(jīng)SiO2色譜純化(乙酸乙酯/二氯甲烷4∶1)得到目標化合物(86％)，為白色結(jié)晶固體。
(d)4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-甲酸甲酯
將3.53mmol 2-碘-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯、3.88mmol苯基三-正丁基錫、0.25mmol三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、0.35mmol三苯基胂和1.62mmol碘化銅在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于90℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經(jīng)SiO2色譜純化(乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)得到目標化合物(99％)，為灰白色結(jié)晶固體。MS(m/e)291.0(MH+，100％)。
(e)4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-甲酸
向3.44mmol 4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-甲酸甲酯的5ml THF溶液中加入37.9mmol 5M aq.NaOH溶液，將混合物于60℃加熱16小時。然后將混合物冷卻至室溫，用濃鹽酸酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)得到目標化合物(95％)，為灰白色結(jié)晶固體。MS(m/e)275.1(M-H，100％)。
實施例B20 2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯甲酰胺
根據(jù)實施例A17(a)的相似方法，自2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1)和氫氧化銨制備。MS(m/e)258.1([M+H+，100％)。
實施例B21 Rac-5-乙磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸 (a)2-氟-5-亞磺基-苯甲酸
將264mmol 5-氯代磺酰基-2-氟-苯甲酸(CAS37098-75-2)分次加至1.98mol亞硫酸鈉的1L水中。通過加入適當量的20％NaOH將反應(yīng)混合物保持在堿性條件下，于室溫下攪拌45分鐘。然后用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻，通過加20％H2SO4溶液酸化直到pH為2。蒸發(fā)水，加入600ml甲醇。將混合物攪拌過夜并過濾。濾液蒸發(fā)并干燥，得到目標化合物，為白色固體(72％)。MS(m/e)203.0([M-H，100％)。
(b)5-乙磺?；?2-氟-苯甲酸乙酯
向24mmol 2-氟-5-亞磺基-苯甲酸的200ml DMF溶液中加入73mmol碳酸鉀和86mmol乙基碘。然后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌50小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于100ml水。水相用2×50ml的乙酸乙酯萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑。殘留物經(jīng)SiO2色譜純化(乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)，得到目標化合物(51％)，為無色油狀物。MS(m/e)261.1([M+H]+，100％)。
(c)5-乙磺?；?2-氟-苯甲酸
根據(jù)實施例B3(c)的相似方法，自5-乙磺?；?2-氟-苯甲酸乙酯制備，但用氫氧化鋰代替氫氧化鈉。白色固體。MS(m/e)232.1(M+，100％)。
(d)rac-5-乙磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
根據(jù)實施例B4(c)的相似方法，自5-乙磺?；?2-氟-苯甲酸和rac-1，1，1-三氟-丙-2-醇(購自商業(yè))制備。白色固體。MS(m/e)325.1([M-H]，100％)。
實施例B22 rac-5-甲磺酰基-2-(1-三氟甲基-丙氧基)-苯甲酸
根據(jù)實施例B4(c)的相似方法，自2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B4(b))和rac-1，1，1-三氟-丁-2-醇(CAS431-36-7)制備。白色固體。MS(m/e)325.0([M-H]，100％)。
實施例B23 2-((S)-仲丁氧基)-5-甲磺?；?苯甲酸
根據(jù)實施例B4(c)的相似方法，自2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B4(b))和S-(+)-2-丁醇制備。白色固體。MS(m/e)271.1([M-H]，100％)。
實施例B24 2-((R)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸
根據(jù)實施例B4(c)的相似方法，自2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B4(b))和R-(-)-2-丁醇制備。白色固體。MS(m/e)271.1([M-H]，100％)。
實施例B25 4′-氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-甲酸
將6.1mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B19(b))、12.2mmol 4-氟苯硼酸、18.4mmol碳酸鈉和0.3mmol乙酸鈀(II)在30ml水中的混合物于室溫下攪拌48小時。將混合物過濾，濾液用HCl 37％酸化。將混合物于室溫下攪拌30分鐘。過濾固體，用水洗滌并干燥得到目標化合物(92％)。黃色固體。MS(m/e)293.2([M-H]，100％)。
實施例B26 3′-氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-甲酸
根據(jù)實施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B19(b))和3-氟苯硼酸制備。黃色固體。MS(m/e)293.2([M-H]，100％)。
實施例B27 2′-氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-甲酸
根據(jù)實施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B19(b))和2-氟苯硼酸制備。淺棕色固體。
實施例B28 4′-氯-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-甲酸
根據(jù)實施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B19(b))和4-氯-苯硼酸制備。淺棕色固體。MS(m/e)309.1([M-H]，100％)。
實施例B29 3′，4′-二氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-甲酸
根據(jù)實施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺?；?苯甲酸(實施例B19(b))和3，4-二氟-苯硼酸制備。淺棕色固體。MS(m/e)311.1([M-H]，100％)。
實施例B30 3′，5′-二氟-4-甲磺酰基-聯(lián)苯-2-甲酸
根據(jù)實施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B19(b))和3，5-二氟-苯硼酸制備。淺棕色固體。MS(m/e)311.1([M-H]，100％)。
實施例B31 5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯甲酸 a)5-甲磺?；?2-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯
根據(jù)實施例B19(d)的相似方法，自2-碘-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯(實施例B19(c))和4-三丁基錫烷-吡啶(購自商業(yè))制備。淺黃色固體。MS(m/e)291.9([M+H]+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯甲酸
根據(jù)實施例B3(c)的相似方法，自5-甲磺?；?2-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯制備。淺黃色固體。MS(m/e)276.1([M-H]，100％)。
實施例B32 5-甲磺?；?2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸 a)5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯
向玻璃試管中順序加入0.29mmol 2-碘-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯(實施例B19(c))、0.35mmol 4-甲基吡唑、0.59mmol碳酸鉀、0.06mmol CuI和0.12mmol反式-1，2-二氨基環(huán)己烷的0.4ml二氧六環(huán)溶液(脫氣)。向試管中吹入氬氣并用瓶蓋密封。將反應(yīng)混合物于120℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入二氯甲烷和水。水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗品化合物經(jīng)10g Flashpack柱純化。庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到目標化合物(57％)，為淺黃色油狀物。MS(m/e)295.0([M+H]+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸
根據(jù)實施例B3(c)的相似方法，自5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯制備。白色固體。MS(m/e)279.1([M-H]，100％)。
實施例B33 5-甲磺?；?2-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酸
根據(jù)實施例B49(b)的相似方法，自2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺?；?苯甲酸(CAS847547-05-1)制備。無色油狀物。MS(m/e)283.2([M-H]，100％)。
實施例C1 (4-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯基]-甲酮 (a)1，2-二溴甲基-3-碘-苯
根據(jù)實施例A2(a)的相似方法，自1-碘-2，3-二甲基-苯(購自商業(yè))和NBS制備。棕色油狀物。
(b)4-碘-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A2(b)的相似方法，自1，2-二溴甲基-3-碘-苯和三苯甲胺制備。白色固體。
(c)4-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A2(c)的相似方法，自4-碘-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚和三氟乙酸制備。淺黃色固體。
(d)(4-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯基]-甲酮
根據(jù)實施例1的相似方法，自4-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚和5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(實施例B3)制備。灰白色固體。MS(m/e)540.0(MH+，100％)。
實施例C2 (5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮 (a)4-碘-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸
根據(jù)實施例A15(a)的相似方法，自1-碘-4，5-二甲基-2-三氟甲基-苯(CAS165323-73-9)和氧化鉻(VI)制備。灰色固體。MS(m/e)359.0([M-H]-，100％)。
(b)5-碘-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮
根據(jù)實施例A15(b)的相似方法，自4-碘-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸和脲制備。淺棕色固體。MS(m/e)339.9([M-H]-，100％)。
(c)5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚
根據(jù)實施例A1的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮和硼烷四氫呋喃復(fù)合物制備。褐色固體。MS(m/e)313.9([M+H+，100％)。
(d)(5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
根據(jù)實施例1的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚和5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(實施例B3)制備。黃色泡沫狀物。MS(m/e)607.0(M+，100％)。
實施例C3 (5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯基]-甲酮
根據(jù)實施例1的相似方法，自5-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A38(a))和5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(實施例B3)制備。灰白色固體。MS(m/e)539.1(M+，100％)。
實施例C4 (2-氯-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮 RO4988168-000
根據(jù)實施例1的相似方法，自2-氯-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(實施例A8(b))和5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(實施例B3)制備。黃色泡沫狀物。MS(m/e)451.0({37Cl}[M+H]+，41％)，449.2({35Cl}[M+H]+，100％)。
實施例1 (1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮的制備
將0.387mmol 2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1)、0.464mmol2，3-二氫-1H-異吲哚(購自商業(yè))、0.426mmol TBTU和1.935mmol DIPEA在1.4ml DMF中的混合物于室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)。將殘留物溶于水并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為淺棕色固體(88％收率)。MS(m/e)360.2[M+H]+，100％)。
與實施例1相似，下表中化合物2-91自酸衍生物和胺衍生物制備















實施例92 (4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮的制備
于室溫下，向0.61mmol氫化鈉(50％的礦物油液)在0.5ml無水DMF的懸浮液中滴加0.29mmol 2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰胺(實施例B20)的1ml無水DMF溶液。于室溫下15分鐘、50℃15分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用0.29mmol 1，2-二溴甲基-3-氟-苯(CAS62590-16-3)的1ml無水DMF溶液處理。將反應(yīng)混合物溫熱至室溫，攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(27％收率)。MS(m/e)378.3[M+H+]，100％)。
與實施例92相似，下表中化合物93-96自2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯甲酰胺(實施例B20)和相應(yīng)的1，2-二溴甲基-芳基衍生物制備

實施例97 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(4-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮
根據(jù)實施例A4(a)的相似方法，自(4-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C1)制備。淺棕色固體。MS(m/e)428.3[M+H]+，100％)。
實施例98 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(4-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自(4-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C1)制備。淺棕色固體。MS(m/e)444.4[M+H+]，100％)。
實施例99 [[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮
根據(jù)實施例A4(a)的相似方法，自(5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C2)制備。白色固體。MS(m/e)496.0[M+H]+，100％)。
實施例100 [[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮
根據(jù)實施例A6(a)的相似方法，自(5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C2)制備。白色固體。MS(m/e)512.0[M+H]+，100％)。
與實施例1相似，下表中化合物101-312自酸衍生物和胺衍生物制備










































實施例313 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-吡啶-4-基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮
根據(jù)實施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C4)和4-三丁基錫烷基吡啶制備。白色固體。MS(m/e)492.1[M+H]+，100％). 實施例314 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[2-(四氫-吡喃-4-基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲酮 (a)[2-(3，6-二氫-2H-吡喃4-基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
根據(jù)實施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C4)和三丁基-(3，6--二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷制備。白色固體。MS(m/e)497.4[M+H]+，100％)。
(b)[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[2-(四氫-吡喃-4-基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲酮
根據(jù)實施例A49(b)的相似方法，自[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮和甲酸銨制備。白色固體。MS(m/e)499.3[M+H]+，100％)。
與實施例A4(a)相似，下表中化合物315-320自(5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C3)和有機錫烷衍生物制備。


實施例321 [6-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
在玻璃試管中置入0.07mmol 6-氯-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例167)、0.07mmol 4-氟苯基硼酸、0.2mmol碳酸鈉、0.003mmol Pd(OAc)2、0.07mmol四丁基溴化銨、0.15ml水和磁力攪拌棒。容器用隔膜密封，置于微波容器中。溫度自室溫升高至150℃。一旦達到150℃，將反應(yīng)混合物于此溫度下放置5分鐘。然后將混合物冷卻至室溫，打開反應(yīng)容器，將內(nèi)容物倒入分液漏斗中。加入水和二氯甲烷，水層用二氯甲烷萃取3次。真空除去溶劑。殘留物在5.0g Flashpack柱上純化，庚烷/AcOEt洗脫得到目標化合物(50％)。白色固體。MS(m/e)509.3[M+H]+，100％)。
實施例322 [3-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
根據(jù)實施例321的相似方法，自(3-溴-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例22)和4-氟苯基硼酸制備。白色固體。MS(m/e)509.2 [M+H]+，100％)。
實施例323 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-苯基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮
在氬氣環(huán)境下，向0.19mmol(5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C3)的1ml DMF溶液中順序加入0.018mmol四(三苯膦)、0.28mmol苯基硼酸和0.56mmol碳酸鉀。將反應(yīng)混合物于120℃加熱2小時，然后冷卻至室溫并過濾。濾液蒸發(fā)至干，殘留物用飽和的氯化鈉處理。得到的混合物用二氯甲烷萃取3次。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗品化合物在10g Si-Amine柱上純化正庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到目標化合物(50％)。灰白色固體。MS(m/e)490.0[M+H]+，100％)。
與實施例323相似，下表中化合物324-346自(5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C3)和硼酸衍生物制備





與實施例B32(a)相似，下表中化合物347-352在所述配基存在下自(5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C3)和雜環(huán)衍生物制備

實施例353 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(1-氧基-3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮
向0.21mmol[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮(實施例61)的2ml二氯甲烷溶液中加入0.31mmol 3-氯代過苯甲酸。將混合物于室溫下攪拌72小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂尅Ｈ芤河蔑柡偷奶妓釟潲}溶液洗滌2次、10％碳酸鈉溶液1次以除去任何殘余的過氧化物，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。粗品固體在5g Flashpack柱上純化。庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到目標化合物(92％)。白色泡沫狀物。MS(m/e)516.1[M+NH4]+，100％)。
實施例354 6-氯-2-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯甲?；?-2，3-二氫-異吲哚-1-酮
將0.4mmol 6-氯-1-異吲哚酮(CAS58083-59-3)溶于3ml吡啶中。加入0.05mmol的4-二甲基氨基吡啶，然后于室溫下緩慢加入0.5mmol 2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯甲酰氯(根據(jù)實施例B1,自草酰氯的二氯甲烷溶液制備)的2ml二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去二氯甲烷。隨后將剩余的溶液回流3小時。將深紅色溶液用水淬滅，通過加入稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次。有機相干燥并濃縮。色譜純化(硅膠；乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，為淡黃色固體。收率＝55％。MS(m/e)408.2[M+H]+，100％)。
實施例355 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-甲酮
將0.2mmol(4-溴-2，3-二氫-吲哚-1-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例211)、0.4mmol嗎啉、0.3mmol叔-丁醇鈉、2.5mg rac.BINAP和2.0mg三-(二亞芐基丙酮)-二鈀氯仿復(fù)合物在5ml甲苯中的混合物于80℃加熱3小時。加入新配制的嗎啉(0.4mmol)，將混合物于80℃放置過夜。濃縮反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠；乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，為淡黃色固體。收率＝57％。MS(m/e)499.3[M+H]+，100％)。
實施例356 [5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮
將0.33mmol(6-氯-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例167)、0.67mmol嗎啉在2ml二甲基乙酰胺中的混合物在微波爐中于180℃加熱30分鐘。真空除去溶劑。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠；乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，為白色固體。收率＝13％。MS(m/e)500.1[M+H]+，100％)。
與實施例1相似，下表中化合物357-380自酸衍生物和胺衍生物制備





實施例381 [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[2-(3-三氟甲基-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲酮
根據(jù)實施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C4)和三丁基-[3-(三氟甲基)苯基]-錫烷制備。白色固體。MS(m/e)559.2[M+H]+，100％)。
實施例382 [2-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
根據(jù)實施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C4)和三丁基(4-氟苯基)錫烷制備。白色固體。MS(m/e509.1[M+H]+，100％)。
上述各結(jié)構(gòu)式中，“chiral”表示手性。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
其中
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環(huán)烷基、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環(huán)烷基或-(CH2)x-芳基；
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
為選自下列的芳族或部分芳族雙環(huán)狀胺，它可以含有1個或2個另外的N原子
并且其中芳族或部分芳族雙環(huán)狀胺的另外的一個N-環(huán)原子可以是其氧化物形式
R3-R10為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環(huán)狀酰胺、-C(O)-環(huán)狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環(huán)烷基、-O-(CH2)x-雜環(huán)烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基；
在基團e)中R’和R_可以與-(CH2)4-一起形成6元環(huán)；或者
R、R’、R”和R_彼此獨立為氫或低級烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R3-R10所定義的所有的芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列的基團取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t為1或2；
x為0、1或2；
y為1或2。
2.權(quán)利要求1的式IA化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
其中
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環(huán)烷基、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環(huán)烷基或-(CH2)x-芳基；
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
R3為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環(huán)狀酰胺、-C(O)-環(huán)狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環(huán)烷基、-O-(CH2)x-雜環(huán)烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基；
R、R’彼此獨立為氫或低級烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R3所定義的所有的芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基所取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
n為1或2；
x為0、1或2；
y為1或2。
3.權(quán)利要求1的式IB化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
其中
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環(huán)烷基、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環(huán)烷基或-(CH2)x-芳基；
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
并且其中雙環(huán)狀胺的另外的N-環(huán)原子可以是其氧化物形式
R4為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環(huán)狀酰胺、-C(O)-環(huán)狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環(huán)烷基、-O-(CH2)x-雜環(huán)烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基；
R、R’彼此獨立為氫或低級烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R4所定義的所有的芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
m為1或2；
x為0、1或2；
y為1或2。
4.權(quán)利要求1的式IC化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
其中
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環(huán)烷基、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環(huán)烷基或-(CH2)x-芳基；
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
并且其中雙環(huán)狀胺的另外的N-環(huán)原子可以是其氧化物形式
R5為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環(huán)狀酰胺、-C(O)-環(huán)狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環(huán)烷基、-O-(CH2)x-雜環(huán)烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基；
R、R’彼此獨立為氫或低級烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R5所定義的所有的芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
o為1或2；
x為0、1或2；
y為1或2。
5.權(quán)利要求1的式ID化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
其中
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環(huán)烷基、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環(huán)烷基或-(CH2)x-芳基；
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
并且其中雙環(huán)狀胺的另外的一個N-環(huán)原子可以是其氧化物形式
R6為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環(huán)狀酰胺、-C(O)-環(huán)狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環(huán)烷基、-O-(CH2)x-雜環(huán)烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基；
R、R’彼此獨立為氫或低級烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R3-R10所定義的所有的芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
p為1或2；
x為0、1或2；
y為1或2。
6.權(quán)利要求1的式IE化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
其中
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環(huán)烷基、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
R1’/R1”為氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環(huán)烷基或-(CH2)x-芳基；
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
R7為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環(huán)狀酰胺、-C(O)-環(huán)狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環(huán)烷基、-O-(CH2)x-雜環(huán)烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基；
基團e)中R’和R_可以與-(CH2)4-一起形成6元環(huán)；或者
R、R’、R”和R_彼此獨立為氫或低級烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R7所定義的所有的芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
q為1或2；
x為0、1或2；
y為1或2。
7.權(quán)利要求1的式IF化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
其中
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環(huán)烷基、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
R1’/R1”為氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環(huán)烷基或-(CH2)x-芳基；
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
R8為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環(huán)狀酰胺、-C(O)-環(huán)狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環(huán)烷基、-O-(CH2)x-雜環(huán)烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R8所定義的所有的芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
r為1或2；
x為0、1或2；
y為1或2。
8.權(quán)利要求1的式IG化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
其中
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環(huán)烷基、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環(huán)烷基或-(CH2)x-芳基；
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
R9為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環(huán)狀酰胺、-C(O)-環(huán)狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環(huán)烷基、-O-(CH2)x-雜環(huán)烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基；
并且其中雙環(huán)狀胺的另外的N-環(huán)原子可以是其氧化物形式
并且其中如R1、R1’、R1”和R9所定義的所有的芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
s為1或2；
x為0、1或2；
y為1或2。
9.權(quán)利要求1的式IH化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
其中
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環(huán)烷基、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環(huán)烷基或-(CH2)x-芳基；
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
R10為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環(huán)狀酰胺、-C(O)-環(huán)狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環(huán)烷基、-O-(CH2)x-雜環(huán)烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基；
并且其中雙環(huán)狀胺的另外的N-環(huán)原子可以是其氧化物形式
并且其中如R1、R1’、R1”和R10所定義的所有的芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)狀酰胺、雜環(huán)烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
t為1或2；
x為0、1或2；
y為1或2。
10.權(quán)利要求1和2的通式IA化合物，其中R1為OR1’，且R1’如權(quán)利要求1和2所定義。
11.權(quán)利要求10的通式IA化合物，其中所述化合物為
(5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮，
rac-(5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
(5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙硫基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
(5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
4-異丙氧基-N-甲基-3-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-苯磺酰胺，
(5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]甲酮，
(5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮，
(5-氯-6-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
[[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
[[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻唑-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
(5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮，
(5-氟-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮，
(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-環(huán)丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
(2-環(huán)丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
(2-環(huán)丁基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺?；?苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[(1R，5S)-5-(3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-3-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-苯基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
[5-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-(2-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-(3，5-二氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡唑-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
rac-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
rac-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
rac-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，
rac-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
((1S，4S)-5-氯-6-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
(5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，
(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
[5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮，
[5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，或
[5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮。
12.權(quán)利要求1和2的通式IA化合物，其中R1為未取代的或取代的苯基，例如下列化合物
(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-甲酮，
(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(3′-氟-4-甲磺酰基-聯(lián)苯-2-基)-甲酮，
(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(4′-氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-甲酮，或
(4′-氟-4-甲磺酰基-聯(lián)苯-2-基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮。
13.權(quán)利要求3通式IB化合物，其中所述化合物為
(2-環(huán)丁基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
(4′-氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
(3′，4′-二氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[3-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，或
[2-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
14.權(quán)利要求4的通式IC化合物，其中所述化合物為
(2-環(huán)丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
(4′-氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
(3′，4′-二氟-4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
[5-甲磺?；?2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
[6-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮。
15.權(quán)利要求5的通式ID化合物化合物，其中所述化合物為
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
(4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-基)-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-(2-甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，或
[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮。
16.權(quán)利要求6的通式IE化合物，其中所述化合物為
1-(4-甲磺?；?聯(lián)苯-2-羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲腈，
1-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，
1-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲?；?-2，3-二氫-1H！-吲哚-4-甲酸甲酯，或
(4-溴-2，3-二氫-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
17.權(quán)利要求7的通式IF化合物，其中所述化合物為
(5-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
1-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-1H-吲哚-6-甲腈，
(6-氯-吲哚-1-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
(4-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
18.權(quán)利要求8的通式IG化合物，其中所述化合物為
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-硝基-吲唑-1-基)-甲酮，
(5-氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
(5，7-二氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
19.權(quán)利要求9的通式IH化合物，其中所述化合物為
(5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
20.制備權(quán)利要求1-19所定義的式I化合物的方法，所述方法包括
a)使下式化合物
所述化合物選自下列結(jié)構(gòu)化合物
與下式化合物在活化試劑例如TBTU存在下進行反應(yīng)
得到下式化合物
所述化合物包括下列結(jié)構(gòu)的化合物
其中各基團如權(quán)利要求1所定義，
或者
b)使下式化合物
其中hal為鹵素，例如Br或Cl，
與下式化合物在堿例如氫化鈉存在下進行反應(yīng)
得到下式化合物
或
其中各取代基如權(quán)利要求1所定義，并且
如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的酸加成鹽。
21.權(quán)利要求1-19中任一項的化合物，是根據(jù)權(quán)利要求20所要求保護的方法或相當?shù)姆椒ㄖ苽涞摹?br> 22.藥物，該藥物含有權(quán)利要求1-19中任一項所要求保護的一種或多種化合物以及藥學上適當?shù)馁x形劑。
23.權(quán)利要求22的藥物，用于治療與甘氨酸攝取抑制有關(guān)的疾病。
24.權(quán)利要求23的藥物，其中所述疾病為精神病、疼痛、記憶和學習障礙、精神分裂癥、癡呆及其它認知過程受損的疾病，例如注意力缺陷或阿爾茨海默氏病。
25.權(quán)利要求1-19中任一項所要求保護的化合物在生產(chǎn)用于治療下列疾病的藥物中的用途精神病、疼痛、神經(jīng)變性性記憶和學習障礙、精神分裂癥、癡呆及其它認知過程受損的疾病，例如注意力缺陷或阿爾茨海默氏病。
26.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，在式中，(i)為選自下列的芳族或部分芳族的雙環(huán)狀胺，該環(huán)狀胺可以含有一個或多個另外的N原子。
文檔編號C07D409/04GK101119968SQ200680005069
公開日2008年2月6日 申請日期2006年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月7日
發(fā)明者S·喬里頓, R·納爾基齊昂, R·D·諾可羅司, E·皮那德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司