專利名稱：作為激酶活性調(diào)節(jié)劑的1,3-二芳基取代的脲的制作方法
本申請要求于2005年1月14日提交的美國臨時申請?zhí)?0/643,886和于2005年11月2日提交的美國臨時申請?zhí)?0/732,999的優(yōu)先權(quán)。這些申請的每個都通過引用而結(jié)合在此。
本發(fā)明提供某些取代的脲和相關(guān)化合物、包含這些化合物的組合物，和它們的使用方法。
蛋白激酶，人類酶的最大家族，包含遠遠超過500個蛋白。激酶在血管生成中扮演關(guān)鍵角色。血管生成，從先前存在的血管生成新血管，在許多病理環(huán)境，包括癌癥、慢性發(fā)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和黃斑變性中扮演重要角色。抗血管生成的治療表示一種治療實體瘤及其它與失調(diào)的(dysregulated)血管形成有關(guān)的疾病的有潛力的重要途徑。
血管生成的過程是復(fù)雜的，需要多樣的血管生成調(diào)節(jié)劑的協(xié)調(diào)作用和不同細胞類型的參與。已經(jīng)確定了重要的血管生成調(diào)節(jié)劑，包括VEGF、FGF和血管生成素(angiopoietin)1和2(Ang1和Ang2)，所述的EGF、FGF和血管生成素1和2(Ang1和Ang2)結(jié)合至它們在內(nèi)皮細胞上表達的同族受體(分別地，VEGFRs、FGFRs和Tie1和Tie2)上；以及血小板-衍生的生長因子(PDGF)，所述的血小板-衍生的生長因子(PDGF)結(jié)合至其在產(chǎn)生VEGF的基質(zhì)細胞上表達的受體(PDGFRα)上，或其在周細胞和平滑肌細胞上表達的受體(PDGFRβ)上。最近的研究表明ephrin家族和它們的受體Eph家族中的幾個成員也是血管生成的調(diào)節(jié)劑。VEGFRs、FGFRs、Tie1、]Tie2、PDGFRs和Eph受體全部屬于受體蛋白酪氨酸激酶(RTK)超家族。由于這些RTKs的在血管生成中扮演著重要角色，它們的調(diào)節(jié)作用對于治療癌癥及其它疾病方面將是藥理學(xué)上理想的。
本發(fā)明提供至少一種選自式1的化合物中的化學(xué)個體
(式1) 及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥、和混合物， 其中 R表示0至2個取代基，所述的取代基獨立地選自羥基、硝基、氰基、任選取代的氨基、氨基羰基、鹵素、羧基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、硫烷基(sulfanyl)、亞磺?；?、磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基； R7和R8，與它們連接的碳一起，形成用基團-(Z1)mR1取代的稠合的5-至7-元雜芳基環(huán)，其中稠合的5-至7-元雜芳基環(huán)任選被進一步取代，并且 其中 R1為任選取代的雜芳基； Z1為-CR5R6-，其中R5和R6各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基和鹵素；并且 m選自0、1和2； R2為任選取代的芳基；并且 R3和R4各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， 條件是 式1的化合物不選自5-(苯基氨基甲?；被?-3-(2-(4-吡啶基)乙基)吲哚；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲；和1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲。
本發(fā)明也提供一種藥物組合物，包含至少一種本文中所述的化學(xué)個體，以及至少一種選自載體、輔劑和賦形劑的藥用媒介物(vehicle)。本發(fā)明也提供一種包裝的藥物組合物，其包含在容器中的本發(fā)明中所述的藥物組合物；使用組合物治療患有應(yīng)答一種或多種酪氨酸激酶的激酶活性調(diào)節(jié)的疾病或病癥的患者的說明書。
本發(fā)明也提供一種用于治療患有應(yīng)答激酶活性調(diào)節(jié)的疾病或病癥的患者的方法，該方法包括對患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體或本發(fā)明所述的藥物組合物。
本發(fā)明也提供一種用于治療患有女性生殖疾病或病癥的女性患者的方法，包含向女性患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體或本發(fā)明所述的藥物組合物。
本發(fā)明也提供一種調(diào)節(jié)EphB4激酶活性的方法，該方法包括使表達EphB4的細胞與至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體接觸，所述化學(xué)個體的量足以體外可檢測地抑制EphB4激酶活性。
本發(fā)明也提供一種調(diào)節(jié)VEGFR2激酶活性的方法，該方法包括使表達VEGFR2的細胞與至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體接觸，所述化學(xué)個體的量足以體外可檢測地抑制VEGFR2激酶活性。
本發(fā)明也提供一種調(diào)節(jié)PDGFRβ激酶活性的方法，該方法包括使表達PDGFRβ的細胞與至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體接觸，所述化學(xué)個體的量足以體外可檢測地抑制PDGFRβ激酶活性。
本發(fā)明也提供一種調(diào)節(jié)c-Kit激酶活性的方法，該方法包括使表達c-Kit的細胞與至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體接觸，所述化學(xué)個體的量足以體外可檢測地抑制c-Kit激酶活性。
本發(fā)明也提供一種調(diào)節(jié)至少一種選自VEGFR2、EphB4、PDGFRβ和c-Kit中的激酶的活性的方法，該方法包括使表達至少一種選自VEGFR2、EphB4、PDGFRβ和c-Kit中的激酶的細胞與足以體外可檢測地抑制至少一種選自VEGFR2、EphB4、PDGFRβ和c-Kit中的激酶的活性的量的至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體接觸。
本發(fā)明也提供至少一種化學(xué)個體在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療患有應(yīng)答至少一種選自VEGFR2、EphB4、PDGFRβ和c-Kit中的激酶的抑制作用的疾病的患者，其中至少一種化學(xué)個體為本發(fā)明所述的化學(xué)個體。
本發(fā)明也提供一種用于制造治療患有應(yīng)答至少一種選自VEGFR2、EphB4、PDGFRβ和c-Kit中的激酶的抑制作用的疾病的患者的藥物的方法，該方法包括在所述的藥物中包括至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體。
如在本說明書所用的，下列詞和詞組通常意欲具有下述的意義，除了在使用它們的上下文中另有指示的情況。下列縮略語和術(shù)語在全文中具有所示的含義 如在本說明書所用的，下列詞和詞組通常意欲具有下述的意義，除了在使用它們的上下文中另有指示的情況。
式1包括其所有的子式。例如式1包括式1至5的化合物。
如本發(fā)明所用的，當(dāng)化學(xué)式中任何的變量出現(xiàn)多于一次時，其在各次出現(xiàn)的定義與其所有其它次的定義是獨立的。根據(jù)“一(a)”和“該(the)”專利中的通常意義，例如，所指“一種”激酶或“該”激酶包含一或多種的激酶在內(nèi)。
不是在二個字母或符號之間的破折號(“-”)用來指示取代基的連接點。例如，-CONH2通過碳原子連接。
“任選的”或“任選地”表示后來描述的事件或情形可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且表示該說明包括其中事件或情形發(fā)生的情況，和其中事件或情形不發(fā)生的情況。例如，“任選取代的烷基”同時包含如下述所定義的“烷基”和“取代的烷基”。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，有關(guān)于任何包含一個或多個取代基的基團，這些基團不意欲引入任何的立體上不實用、合成上不可行和/或內(nèi)在不穩(wěn)定的取代或取代模式。
“烷基”包含具有所指示數(shù)目的碳原子，通常1到20個碳原子，例如1到8個碳原子，例如1至6個碳原子的直鏈和支鏈。例如C1-C6烷基同時包含1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亞烷基為烷基的另一子集，是指與烷基相同但具有二個連接點的殘基。亞烷基通常將具有從2至20個碳原子，例如2至8個碳原子，例如從2至6個碳原子。例如，C0亞烷基指示一共價鍵，并且C1亞烷基為亞甲基。當(dāng)命名具有特定數(shù)目的碳的烷基殘基時，意欲包含所有具有該數(shù)目的碳的幾何組合；因此，例如，“丁基”表示包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基?！暗图壨榛笔侵妇哂幸坏剿膫€碳原子的烷基。
“烯基”是指通過從母烯的單一碳原子除去一個氫原子而衍生的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈或直鏈烷基。該基團可于關(guān)于雙鍵的順式或反式構(gòu)型。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基類例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基類例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基；等。在某些實施方案中，烯基具有2至20個碳原子，并且在其它實施方案中，2至6個碳原子。
“炔基”是指通過從母炔的單一碳原子除去一個氫原子而衍生的具有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和支鏈或直鏈烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基類例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基類例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等。在某些實施方案中，炔基具有從2至20個碳原子，并且在其它實施方案中，從3至6個碳原子。
“環(huán)烷基”指示非芳香族碳環(huán)，通常具有從3至7個環(huán)碳原子。該環(huán)可以為飽和的或具有一或多個碳-碳雙鍵。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基、以及橋聯(lián)和籠形(caged)飽和環(huán)基例團如降冰片烷。
“烷氧基”表示一種通過氧橋聯(lián)連接的所指示碳原子數(shù)的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常將具有通過氧原子橋連接的1至6個碳原子?！暗图壨檠趸笔侵妇哂幸坏剿膫€碳的烷氧基。
“單-和二-烷基羧酰胺”包含式-(C＝O)NRaRb的基團，其中Ra和Rb獨立地選自氫和所指示碳原子數(shù)的烷基，條件是Ra和Rb不都為氫。
“?；笔侵富鶊F(烷基)-C(O)-；(環(huán)烷基)-C(O)-；(芳基)-C(O)-；(雜芳基)-C(O)-；和(雜環(huán)烷基)-C(O)-，其中該基團通過羰基官能團連接到母結(jié)構(gòu)，并且其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基如本發(fā)明所述。?；哂兴甘镜奶荚訑?shù)，其中酮基的碳包括在所指示的碳原子中。例如C2?；鶠榫哂惺紺H3(C＝O)-的酰基。
“烷氧羰基”表示通過羰基碳連接的式(烷氧基)(C＝O)-的基團，其中烷氧基具有所指示的碳原子數(shù)。因此，C1-C6烷氧羰基為通過其氧連接到羰基接頭的具有1至6個碳原子的烷氧基。
“氨基”表示-NH2基。
“單-和二-(烷基)氨基”包含仲和叔烷基氨基，其中烷基如上述所定義和具有所指示的碳原子數(shù)。烷氨基的連接點在氮上。單-和二-烷氨基的實例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“氨基(烷基)”表示連接到具有所指示的碳數(shù)的烷基的氨基。同樣地，“羥烷基”為連接到烷基的羥基。
術(shù)語“氨基羰基”是指基團-CONRbRc，其中 Rb選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；并且 Rc獨立地選自氫和任選取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc與它們連接的氮一起，形成任選取代的5-至7-元含氮雜環(huán)烷基，所述的5-至7-元含氮雜環(huán)烷基在雜環(huán)烷基環(huán)中任選包括1或2個選自O(shè)、N和S的額外的雜原子； 其中每個取代的基團獨立地用一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立選自C1-C4烷基，芳基，雜芳基，芳基-C1-C4烷基-，雜芳基-C1-C4烷基-，C1-C4鹵代烷基-，-OC1-C4烷基，-OC1-C4烷基苯基，-C1-C4烷基-OH，-OC1-C4鹵代烷基，鹵素，-OH，-NH2，-C1-C4烷基-NH2，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)，-NH(C1-C4烷基苯基)，氰基，硝基，氧代(作為環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或者雜芳基的取代基)，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(苯基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基苯基，-C(O)C1-C4鹵代烷基，-OC(O)C1-C4烷基，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2(苯基)，-SO2(C1-C4鹵代烷基)，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2NH(苯基)，-NHSO2(C1-C4烷基)，-NHSO2(苯基)，和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
“芳基”包含 6-元碳環(huán)芳香族環(huán)，例如，苯； 雙環(huán)體系，其中至少一個環(huán)為碳環(huán)和芳香族，例如，萘、二氫化茚和四氫化萘；并且 三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)為碳環(huán)和芳香族，例如，芴。
芳基包括稠合至包含1或多個選自N、O和S的雜原子的5-至7-元雜環(huán)烷基環(huán)的6-元碳環(huán)芳香族環(huán)。例如，芳基包括用-O(C1-C2烷基)O-取代的苯基(例如，用亞甲二氧基或亞乙二氧基取代的苯基)。對于該稠合雙環(huán)體系，其中這些環(huán)只有一個為碳環(huán)芳香族環(huán)，連接點可于碳環(huán)芳香族環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)。從取代的苯衍生物衍生的且在環(huán)原子上具有自由價的二價基團命名為取代的亞苯基。通過從具有自由價的碳原子移去一個氫原子而衍生自其名字結(jié)束于“-基”的單價多環(huán)烴基的二價基通過將“亞(idene)”加至對應(yīng)單價基的名字中來命名，例如，具有二個連接點的萘基稱為亞萘基。然而，芳基以任何方式不包含或涵蓋雜芳基，其分開地定義于下。因此，如本發(fā)明所定義的，如果一或多個的碳環(huán)芳香族環(huán)與雜環(huán)烷基芳香族環(huán)稠合，所產(chǎn)生的環(huán)系為雜芳基而不是芳基。
術(shù)語“芳氧基”是指-O-芳基。
術(shù)語“鹵基”包括氟基、氯基、溴基和碘基，并且術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
“鹵代烷基”是指如上述所定義的烷基，其具有規(guī)定數(shù)目的碳原子，用1或多個鹵素原子，通常最多至可允許數(shù)目的鹵素原子取代。鹵代烷基的實例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“雜芳基”包含 5-至7-元芳香族單環(huán)，其包含一或多個例如1至4個，或在某些實施方案中，1至3個選自N、O和S的雜原子，且其余環(huán)原子為碳；并且 雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，其包含一或多個，例如1至4個，或在某些實施方案中，1至3個選自N、O和S的雜原子，且其余環(huán)原子為碳，并且其中至少一個雜原子存在于芳香族環(huán)中。
雜芳基包括5-至7-元雜環(huán)烷基、稠合至5-至7-元環(huán)烷基的芳香族環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)。例如，雜芳基包括用-O(C1-C2烷基)O-取代的吡啶基(例如，用亞甲二氧基或亞乙二氧基取代的吡啶基)。對于該稠合雙環(huán)雜芳基環(huán)體系，連接點可在任一環(huán)上。當(dāng)雜芳基中的S和O原子的總數(shù)超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。在某些實施方案中，雜芳基中的S和O原子的總數(shù)不多于2。在某些實施方案中，芳香族雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不多于1。雜芳基的實例包括但不限于，(在從優(yōu)先指定為1的連接位置編號時)，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、噠嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氫異喹啉。通過從具有自由價的碳原子移去一個氫原子而衍生自其名字結(jié)束于“-基”的單價雜芳基的二價基通過將“亞”加至對應(yīng)當(dāng)單價基名字中來命名，例如，具有二個連接點的吡啶基稱為亞吡啶基。如本發(fā)明所定義的，雜芳基不包含或涵蓋芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基。
取代的雜芳基也包括經(jīng)一或多個氧化物(-O-)取代基取代的環(huán)體系，例如吡啶基N-氧化物。
在術(shù)語“雜芳基烷基”中，雜芳基和烷基如本發(fā)明所定義，并且連接點在烷基上。此術(shù)語包含但不限于吡啶基甲基、噻吩基甲基和(吡咯基)1-乙基。
“雜環(huán)烷基”表示單非芳香族環(huán)，通常具有3至7個環(huán)原子，除了1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的外，還包含至少2個碳原子，以及包含至少一個前述雜原子的組合。該環(huán)可以是飽和的或具有一或多個碳-碳雙鍵。適合的雜環(huán)烷基包括，例如(在從優(yōu)先指定為1的連接位置編號時)，2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。也考慮嗎啉基，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(其中氧優(yōu)先指定為1編號)。取代的雜環(huán)烷基也包括用一或多個氧代(＝O)或氧化物(-O-)取代基取代的環(huán)體系，例如哌啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫嗎啉基和1，1-二氧代-1-硫嗎啉基。
“雜環(huán)烷基”也包括雙環(huán)體系，其中一個非芳香族環(huán)，通常具有3至7個環(huán)原子，除了1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的外，還包含至少2個碳原子，以及包含至少一個前述雜原子的組合；并且其它環(huán)，通常具有3至7個環(huán)原子，任選地包含1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子且不是芳香族的。
如使用在本發(fā)明，“調(diào)節(jié)”是指相對于化合物的不存在時的激酶活性，直接或間接應(yīng)答式1化合物的存在的激酶活性的改變。改變可以為活性的增加或活性的減少，并且可以是由于化合物與激酶的直接相互作用，或由于化合物與一或多種其它因子的相互作用，所述其它因子又對激酶活性產(chǎn)生作用。例如，化合物的存在可以例如通過直接結(jié)合至激酶，通過引起(直接地或間接地)另一種因子以增加或減少激酶活性，或通過(直接地或間接地)增加或減少存在于細胞或有機體中的激酶的量，而增加或減少激酶活性。
術(shù)語“硫烷基”包括這些基團-S-(任選取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任選取代的芳基)、-S-(任選取代的雜芳基)和-S-(任選取代的雜環(huán)烷基)。因此，硫烷基包括C1-C6烷硫基。
術(shù)語“亞磺酰基”包括這些基團-S(O)-(任選取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-任選取代的芳基)、-S(O)-任選取代的雜芳基)、-S(O)-(任選取代的雜環(huán)烷基)；和-S(O)-(任選取代的氨基)。
術(shù)語“磺?；卑ㄟ@些基團-S(O2)-(任選取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-任選取代的芳基)、-S(O2)-任選取代的雜芳基)、-S(O2)-(任選取代的雜環(huán)烷基)、-S(O2)-(任選取代的烷氧基)、-S(O2)-任選取代的芳氧基)、-S(O2)-任選取代的雜芳氧基)、-S(O2)-(任選取代的雜環(huán)氧基)；和-S(O2)-(任選取代的氨基)。
術(shù)語“取代的”，如本發(fā)明中所使用的，表示在所指定的原子或基團上任何一個或多個氫被選自所指定的基團取代，條件是不超過所指定原子的正常價數(shù)。當(dāng)取代基為氧代(也就是，＝O)時，則原子上的2個氫被取代。取代基和/或變量的組合只有當(dāng)如果這些組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物或有用的合成中間產(chǎn)物時才是允許的。穩(wěn)定化合物或穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的意思是暗含化合物足夠堅固而能在從反應(yīng)混合物的分離、并且隨后配制成具有至少實際利用性的試劑中保存下來。除非另有指明，取代基被命名于核心結(jié)構(gòu)中。例如，應(yīng)了解當(dāng)(環(huán)烷基)烷基被列為可能的取代基時，此取代基連接至核心結(jié)構(gòu)的點在烷基部分。
術(shù)語“取代的”烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基，除非另外明白地定義，分別是指其中一或多個(例如最多5個，例如最多3個)氫原子被獨立地選自下列的取代基所取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基 -Ra、-ORb、-SRb、胍，其中一或多個的胍氫被低級-烷基取代的胍、-NRbRc、鹵素、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基的取代基)、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Rb選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；并且 Rc獨立地選自氫和任選取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc，和它們所連接的氮一起，形成任選取代的雜環(huán)烷基；并且 其中任選取代的基團各自為未取代或獨立地用一或多個，例如一、二或三個取代基所取代，所述的取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術(shù)語“取代的酰基”是指基團(取代的烷基)-C(O)-；(取代的環(huán)烷基)-C(O)-；(取代的芳基)-C(O)-；(取代的雜芳基)-C(O)-；和(取代的雜環(huán)烷基)-C(O)-，其中該基團通過羰基官能團連接至母結(jié)構(gòu)，并且其中取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基個別是指其中一或多個(例如最多5個，例如，最多3個)氫原子被獨立地選自下列的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基 -Ra、-ORb、-SRb、胍、其中一或多個的胍氫被低級-烷基取代的胍、-NRbRc、鹵素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Rb選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；并且 Rc獨立地選自氫和任選取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc，和它們所連接的氮一起，形成任選取代的雜環(huán)烷基；并且 其中任選取代的基團各自為未取代或獨立地用一或多個，例如一、二或三個取代基所取代的，所述的取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術(shù)語“取代的烷氧基”是指烷氧基，其中烷基部分為取代的(也就是，-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”是指其中一或多個(例如最多5個，例如，最多3個)氫原子被獨立地選自下列的取代基取代的烷基 -Ra、-ORb、-SRb、胍、其中一或多個的胍氫被低級-烷基取代的胍、-NRbRc、鹵素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Rb選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；并且 Rc獨立地選自氫和任選取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc，和它們所連接的氮一起，形成任選取代的雜環(huán)烷基；并且 其中任選取代的基團各自為未取代或獨立地用一或多個，例如一、二或三個取代基所取代的，所述的取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基、-C1-C4鹵代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。在一些實施方案中，取代的烷氧基為“多烷氧基”或-O-(任選取代的亞烷基)-(任選取代的烷氧基)，且包括基團例如-OCH2CH2OCH3，和乙二醇醚例如聚乙二醇的殘基，和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x為2-20，例如2-10并且例如2-5的整數(shù)。另一種取代的烷氧基為羥基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y為1-10，例如1-4的整數(shù)。
術(shù)語“取代的烷氧羰基”是指基團(取代的烷基)-O-C(O)-，其中該基團通過羰基官能團連接到母結(jié)構(gòu)，并且其中取代的烷基是指其中一或多個(例如最多5個，例如最多3個)氫原子被獨立地選自下列的取代基取代的烷基 -Ra、-ORb、-SRb、胍、其中一或多個的胍氫被低級-烷基取代的胍、-NRbRc、鹵素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Rb選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；并且 Rc獨立地選自氫和任選取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc，和它們所連接的氮一起，形成任選取代的雜環(huán)烷基；并且 其中任選取代的基團各自為未取代或獨立地用一或多個，例如一、二或三個取代基所取代的，所述的取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術(shù)語“取代的氨基”是指基團-NHRd或-NRdRe，其中Rd為選自羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的?；?、氨基羰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的烷氧羰基、亞磺?；突酋；?，并且其中Re選自任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基，并且其中取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基個別是指其中一或多個(例如最多5個，例如最多3個)氫原子被獨立地選自下列的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基 -Ra、-ORb、-SRb、胍、其中一或多個的胍氫被低級-烷基取代的胍、-NRbRc、鹵素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基取代； Rb選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；并且 Rc獨立地選自氫和任選取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc，和它們所連接的氮一起，形成任選取代的雜環(huán)烷基；并且 其中任選取代的基團各自為未取代的或獨立地用一或多個，例如一、二或三個取代基所取代的，所述的取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)；并且 其中任選取代的酰基、任選取代的烷氧羰基、亞磺?；突酋；绫景l(fā)明所定義。
術(shù)語“取代的胺”也指各自如上所述的基團-NHRd和NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可以通過用例如過氧化氫或間-氯過氧苯甲酸處理對應(yīng)氨基而制備。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉進行N-氧化的反應(yīng)條件。
式1的化合物包括但不限于式1的化合物的光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物及它的其它混合物。此外，式1的化合物包括具有碳-碳雙鍵的化合物的Z-和E-形式(或順式-和反式-形式)。在這些情形中，單一對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，也就是，光學(xué)活性形式，可通過不對稱合成或通過外消旋物的拆分而獲得。外消旋物的拆分可通過例如常規(guī)方法例如在拆分劑存在下的結(jié)晶，或色譜法，使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱完成。在式1化合物以各種互變異構(gòu)體形式存在的情況下，本發(fā)明的化學(xué)個體包括化合物的所有互變異構(gòu)體形式。
本發(fā)明的化學(xué)個體包括但不限于式1化合物及其全部藥用形式。本發(fā)明所述的化合物的藥用形式包括藥用鹽、溶劑化物、晶形(包括多晶型物和包合物)、螯合物、非共價配合物、前藥及其混合物。在某些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為藥用鹽的形式。因此，術(shù)語“一種化學(xué)個體”和“多種化學(xué)個體”也包含藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物。
“藥用鹽”包括但不限于與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽和類似的鹽；和與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸酯、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和烷酸鹽例如乙酸鹽，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4和類似的鹽。同樣地，藥用陽離子包括(但是不限于)鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
此外，如果式1的化合物以酸加成鹽獲得，游離堿可通過堿化該酸鹽的溶液而獲得。相反地，如果產(chǎn)物是游離堿，加成鹽，特別是藥用加成鹽，可以根據(jù)用于從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)步驟，通過將游離堿溶解在適當(dāng)有機溶劑中并且用酸處理該溶液而制得。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解各種可用來制備非毒性的藥用加成鹽的合成方法。
如上所示，前藥也落在化學(xué)個體的范圍內(nèi)，例如式1化合物的酯或酰胺衍生物。術(shù)語“前藥”包括當(dāng)給藥予患者時，例如在前藥的陳代謝過程后變成式1化合物的任何化合物。前藥的實例包括但不限于乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽等，以及式1化合物中的官能團(例如醇或氨基)的類似衍生物。
術(shù)語“溶劑化物”是指通過溶劑和化合物的相互作用而形成的化學(xué)個體。適當(dāng)?shù)娜軇┗餅樗幱萌軇┗?，例如水合物，包括單水合物和半水合物?br> 術(shù)語“螯合物”是指通過化合物在二(或更多)個點配位至金屬離子而形成的化學(xué)個體。
術(shù)語“非共價配合物”是指通過化合物和另一種分子的相互作用而形成的化學(xué)個體，其中在化合物和分子之間不形成共價鍵。例如，配位可通過范德華相互作用、氫鍵鍵合和靜電相互作用(也被稱為離子鍵合)發(fā)生。
術(shù)語“活性劑”用來指示具有生物活性的化學(xué)個體。在某些實施方案中，“活性劑”為一種具有醫(yī)藥效用的化合物。例如活性劑可以為抗癌治療劑。
本發(fā)明的化學(xué)個體的術(shù)語“治療有效量”表示當(dāng)對人或非人類患者給藥時治療疾病有效的量，例如，治療有效量可以是足以治療應(yīng)答激酶抑制作用的疾病或病癥的量。治療有效量可以在實驗上例如通過分析化學(xué)個體的血液濃度，或理論上通過計算生物利用度確定。
“顯著的”表示在統(tǒng)計顯著性的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)測試?yán)缢故蟃檢驗中，其中p＜0.05為統(tǒng)計上顯著的任何可檢測改變。
“患者”是指動物，例如哺乳動物，例如人，其已經(jīng)是或?qū)橹委?、觀察或?qū)嶒灥膶ο?。本發(fā)明的方法可使用于人類治療和獸醫(yī)應(yīng)用中。在一些實施方案中，患者為哺乳動物，并且在一些實施方案中，患者為人。
“血管生成激酶”表示參與血管生成的激酶，而且包括但不限于選自EphB4、VEGFR2和PDGFRβ的激酶。
“致癌性激酶”表示在導(dǎo)致細胞轉(zhuǎn)化的細胞信號途徑中具有直接作用的激酶。當(dāng)過表達或異常表達時，這些激酶可具有致癌性活性。致癌性激酶包括但不限于c-Kit。
“治療”表示患者疾病的任何治療，包括 a)預(yù)防疾病，也就是說，使疾病臨床癥狀不發(fā)展； b)抑制疾??； c)減慢或阻止(arresting)臨床癥狀的發(fā)展；并且 d)減輕疾病，即，使臨床癥狀的退化。
“應(yīng)答激酶調(diào)節(jié)的疾病或病癥”是指至少部分地依賴一種或多種蛋白激酶活性的病理癥狀，所述蛋白激酶例如血管生成激酶和/或致癌性激酶。激酶直接地或間接地參加包括細胞增殖、分化和侵入的多種細胞活性的信號傳導(dǎo)途徑。應(yīng)答激酶調(diào)節(jié)的疾病包括但不限于腫瘤生長、支持實體瘤生長的血管生成，和其特征在于過度局部血管形成的疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性和炎癥。
“血管生成的改變”是指脈管系統(tǒng)的血管網(wǎng)絡(luò)或性質(zhì)的改變。血管生成的改變可通過許多參數(shù)測量和，例如，可以通過新生血管結(jié)構(gòu)的延遲出現(xiàn)、新生血管結(jié)構(gòu)的減慢發(fā)展、新生血管結(jié)構(gòu)的減少發(fā)生、血管浸透性的改變、血流的改變、血管生成依賴性疾病效果的減慢或降低的嚴(yán)重性、阻止的血管生長或先前血管生長的退化來評估。
本發(fā)明提供選自下式1的化合物的至少一種化學(xué)個體
(式1) 及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物， 其中 R表示0至2個取代基，所述的取代基獨立地選自羥基、硝基、氰基、任選取代的氨基、氨基羰基、鹵素、羧基、任選取代的?；⑷芜x取代的烷氧羰基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、硫烷基、亞磺?；⒒酋；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基； R7和R8，與它們連接的碳一起，形成用基團-(Z1)mR1取代的稠合5-至7-元雜芳基環(huán)，其中稠合5-至7-元雜芳基環(huán)任選被進一步取代，并且其中 R1為任選取代的雜芳基； Z1為-CR5R6-，其中R5和R6各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基和鹵素；并且 m選自0、1和2； R2為任選取代的芳基；并且 R3和R4各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， 條件是 式1的化合物不是選自5-(苯基氨基甲酰基氨基)-3-(2-(4-吡啶基)乙基)吲哚；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲；和1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲。
在某些實施方案中，R表示1或2個獨立地選自鹵素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
在某些實施方案中，R表示1或2個獨立地選自鹵素、甲基和甲氧基的取代基。
在某些實施方案中，R表示選自鹵素、甲基和甲氧基的取代基。
在某些實施方案中，R不存在。
在某些實施方案中，R7和R8，與它們連接的碳一起，形成用基團-(Z1)mR1取代的稠合5-元雜芳基環(huán)，其中雜芳基環(huán)包含至少一個氮和在環(huán)中任選包括選自N、O和S中的一個或多個另外的雜原子。
在某些實施方案中，R7和R8，與它們連接的碳一起，形成選自各自用基團-(Z1)mR1取代的吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基和吡咯基的稠合環(huán)。在某些實施方案中，R7和R8，與它們連接的碳一起，形成選自各自用基團-(Z1)mR1取代的吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基和吡咯基的稠合環(huán)。
在某些實施方案中，R7和R8，與它們所連接的碳一起，形成選自各自用基團-(Z1)mR1取代的1H-吡咯基和1H-吡唑基的稠合雜芳基環(huán)。
在某些實施方案中，R5和R6中的至少一個為氫。在某些實施方案中，R5和R6都為氫。
在某些實施方案中，m為1，并且R5和R6中的至少一個為為氫。在某些實施方案中，R5和R6都為氫。
在某些實施方案中，m為0。
在某些實施方案中，R1選自吡啶基和取代的吡啶基，其中取代的吡啶基選自單-、二-和三-取代的吡啶基，并且其中在取代的吡啶基上的取代基獨立地選自羥基、硝基、氰基、任選取代的氨基、氨基羰基、鹵素、羧基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C8烷氧基、硫烷基、亞磺?；?、磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基。
在某些實施方案中，在取代的吡啶基上的取代基獨立地選自羥基、硝基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、羧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6?；?、C1-C6烷氧羰基、任選取代的雜芳基和雜環(huán)烷基。
在某些實施方案中，在取代的吡啶基上的取代基獨立地選自羥基、氰基、鹵素、任選取代的C1-C2烷基、任選取代的C1-C2烷氧基和-NHR10，其中R10選自氫和任選取代的酰基。
在某些實施方案中，R1選自吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基，其中取代的吡啶-4-基選自單-、二-和三-取代的吡啶-4-基，并且其中在取代的吡啶-4-基上的取代基獨立地選自羥基、硝基、氰基、任選取代的氨基、氨基羰基、鹵素、羧基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、硫烷基、亞磺?；⒒酋；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基。
在某些實施方案中，在取代的吡啶-4-基上的取代基獨立地選自羥基、硝基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、羧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6?；1-C6烷氧羰基、任選取代的雜芳基和雜環(huán)烷基。
在某些實施方案中，在取代的吡啶-4-基上的取代基獨立地選自羥基、氰基、鹵素、任選取代的C1-C2烷基、任選取代的C1-C2烷氧基和-NHR10，其中R10選自氫和任選取代的?；?br> 在某些實施方案中，R1為吡啶-4-基。
在某些實施方案中，R2選自苯基和取代的苯基，其中取代的苯基選自單-、二-和三-取代的苯基，并且其中在取代的苯基上的取代基獨立地選自羥基、硝基、氰基、任選取代的氨基、氨基羰基、鹵素、羧基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的芳氧基、硫烷基、亞磺?；?、磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基。
在某些實施方案中，在取代的苯基上的取代基獨立地選自羥基、硝基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、羧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的苯基、任選取代的苯氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6?；?、C1-C6烷氧羰基、任選取代的雜芳基和雜環(huán)烷基。
在某些實施方案中，取代的苯基上的取代基獨立地選自羥基、氰基、鹵素、任選取代的C1-C2烷基、苯氧基和任選取代的C1-C2烷氧基。
在某些實施方案中，在取代的苯基上的取代基獨立地選自鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
在某些實施方案中，R3和R4自獨立地選自氫和甲基。
在某些實施方案中，R3和R4為氫。
本發(fā)明提供選自式2的化合物的至少一種化學(xué)個體
(式2) 及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物，其中R1、m、Z1、R、R2、R3和R4如對于式1的化合物所述，并且其中 X和Y獨立地選自CH和N；并且 R9選自氫和任選取代的烷基。
在某些實施方案中，R9選自氫和任選取代的低級烷基。在某些實施方案中，R9選自氫和低級烷基。在某些實施方案中，R9為氫。
在某些實施方案中，X和Y為N。
在某些實施方案中，Y為N，并且X為CH。
本發(fā)明提供至選自式3的化合物的少一種化學(xué)個體
(式3) 及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物， 其中R、R2、R3和R4如對于式1的化合物所述，其中X、Y和R9如對于式2的化合物所述，并且其中 R20表示0到3個取代基，所述的取代基獨立地選自羥基、硝基、氰基、任選取代的氨基、氨基羰基、鹵素、羧基、任選取代的酰基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、硫烷基、亞磺?；⒒酋；⑷芜x取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基。
在某些實施方案中，R20為任選取代的氨基。在某些實施方案中，R20為氨基。
本發(fā)明提供選自式4的化合物的至少一種化學(xué)個體
(式4) 及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物， 其中R、R2、R3和R4如對于式1的化合物所述，其中X、Y和R9如對于式2的化合物所述，并且其中R20為如對于式3的化合物所述。
還提供選自式5的化合物的至少一種化學(xué)個體
(式5) 及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物，其中R、R3和R4如對于式1的化合物所述，其中X、Y和R9如對于式2的化合物所述，其中R20為如對于式3的化合物所述；，并且其中 R21選自氫、鹵素和任選取代的低級烷基； R22選自氫、鹵素、低級烷氧基和低級烷基；并且 R23選自氫、低級烷基、任選取代的苯氧基、任選取代的低級烷氧基和鹵素。
在某些實施方案中，R21選自氫、鹵素、甲基和三氟甲基。
在某些實施方案中，R22選自氫、鹵素、甲氧基和甲基。
在某些實施方案中，R22為氫。
在某些實施方案中，R23選自氫、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和鹵素。
在某些實施方案中，R21、R22和R23中的至少一個不為氫。
還提供至少一種化學(xué)個體，其選自 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-脲； 1-(4-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2，4-二甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-乙氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 4-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-5-甲基-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺； 1-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[5-氯-2-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)-苯基]-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[5-氯-2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2，4-二甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(6-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； (4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(3-溴-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； 1-(5-乙磺酰基-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(7-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-羥基-乙酰胺； 2-氨基-N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-脲； N-(4-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-異丁酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲基氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-羥基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； N-(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 環(huán)丙烷羧酸(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-二氟甲氧基-苯基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-3-二乙基氨基-丙酰胺； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 環(huán)丙烷羧酸(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； 環(huán)丙烷羧酸(4-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； 環(huán)丙烷羧酸(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 環(huán)丙烷羧酸(4-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2，5-二氯-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-3-二乙基氨基-丙酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(3-異丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 3-(乙?；?甲基-氨基)-N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺； N-(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺； 1-[1-(2-烯丙基氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 3-氨基-N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-[1-(2-氨基-5-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氯-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(嘧啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-[1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-[1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(4-氰基-苯基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；以及 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(6-氰基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物。
獲得本發(fā)明所述的新型化合物的方法將對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的，適當(dāng)?shù)牟襟E被描述于例如下述的反應(yīng)方案和實例中，并且描述于本發(fā)明所引用的文獻中。

參考反應(yīng)方案1步驟1，將過量的、例如約3當(dāng)量的堿例如氫化鈉加入到式101的化合物(其中Y為NH，并且X為CH或N)在惰性溶劑例如THF中的冷卻溶液中。在約0℃下攪拌所得反應(yīng)混合物約30分鐘，并且用過量，例如約1.5當(dāng)量的式R1-(Z1)m-X的化合物(其中X為離去基例如溴)處理。攪拌反應(yīng)混合物約16個小時，同時溫?zé)嶂潦覝亍a(chǎn)物，式103的化合物，分離，并且任選純化。
參考反應(yīng)方案1步驟2，將催化量的Pd/C加入到式103的化合物在極性質(zhì)子溶劑例如EtOH/EtOAc中的溶液中，并且將反應(yīng)混合物與氫氣一起放置在帕爾搖蕩機中。約3個小時后，停止H2氣體通入，且將反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾。將產(chǎn)物，式105的化合物，分離，并且任選純化。
參考反應(yīng)方案1步驟3，將約一當(dāng)量的式R2-NCO的異氰酸酯加入到式105的化合物在惰性溶劑例如CH2Cl2中的溶液。將產(chǎn)物，式107的化合物，分離，并且任選純化。
在一些實施方案中，將本發(fā)明所述的化學(xué)個體以藥物組合物或制劑給藥。因此，本發(fā)明提供藥物制劑，其包含至少一種選自式1化合物的化學(xué)個體及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物，以及至少一種選自載體、輔劑和賦形劑中的藥用媒介物。
藥用媒介物必須具有足夠地高純度和足夠地低毒性，致使它們適合于給被治療的患者給藥。媒介物可以為惰性的，或它可以具有醫(yī)療益處。與化學(xué)個體組合使用的媒介物的量系足以提供用于每單位劑量的化學(xué)個體的給藥的物質(zhì)的實際量。
示例性的藥用載體或其成分為糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油類；植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；磷酸鹽緩沖溶液；乳化劑例如吐溫；濕潤劑，例如月桂基硫酸鈉；色料；調(diào)味劑；制錠劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液。
任選的活性劑可以包含在藥物組合物中，其基本上不干擾本發(fā)明的化學(xué)個體的活性。
將治療有效量的選自式1化合物的至少一種化學(xué)個體及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物，與適當(dāng)?shù)乃幱妹浇槲锘旌?。在化學(xué)個體顯示不夠的溶解度的情況下，可使用用于增溶化合物的方法。這些方法對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的，并且包括但不限于使用共溶劑，例如二甲亞砜(DMSO)、使用表面活性劑例如吐溫，或溶解在碳酸氫鈉水溶液中。
一旦混合或加入本發(fā)明所述的化學(xué)個體，所得混合物可以為溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式依賴許多的因素，包括想要的給藥模式和化學(xué)個體在所選擇的媒介物中的溶解度。治療有效量的化學(xué)個體可以根據(jù)經(jīng)驗決定。
本發(fā)明所述的化學(xué)個體可口服、局部、腸胃外、靜脈內(nèi)、通過肌內(nèi)注射、通過吸入或噴霧、舌下、透皮、經(jīng)頰給藥、直腸、作為眼藥溶液、或通過其它方法，以劑量單位制劑給藥。
適合于口服使用的劑量制劑包括例如片劑、藥片、錠劑、水或油懸浮液、可分散性粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑。意欲口服使用的組合物可依照制造藥物組合物的領(lǐng)域已知的任何方法制備，并且這些組合物可以包含一或多種的試劑，例如甜味劑、調(diào)味劑、色料和防腐劑，以便提供醫(yī)藥上優(yōu)雅和美味的制劑。在一些實施方案中，口服制劑包含0.1至99％的至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體。在一些實施方案中，口服制劑包含至少5％(重量％)的至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體。一些實施方案包含25％到50％或5％到75％的至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體。
口服給藥的組合物也包括液體溶液劑、乳劑、懸浮液、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適合于制備這些組合物的藥用載體在本領(lǐng)域中是已知的。口服制劑可以包含防腐劑、調(diào)味劑、甜味劑，例如蔗糖或糖精、味道掩蔽劑和色料。
糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液用載體的典型成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇和水。糖漿劑和酏劑可以配制有甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。這些制劑也可以包含緩和劑。
例如，本發(fā)明所述的化學(xué)個體可以結(jié)合入口服液體制劑例如水或油懸浮液、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑劑。此外，包含這些化學(xué)個體的制劑可以作為干燥產(chǎn)物存在，用于在使用前和水或其它適當(dāng)?shù)拿浇槲锱渲?。這些液體制劑可以包含常規(guī)添加劑，例如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化可食用脂肪)、乳化劑(例如，卵磷脂、山梨醇酐單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性媒介物，其可以包括可食用油類(例如，杏仁油、分餾椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙醇))和防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，和山梨酸)。
對于懸浮液，典型懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素RC-591(AVICEL RC-591)、黃蓍膠和藻酸鈉；典型的濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；并且典型的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。
水懸浮液包含與適合于制造水性懸浮液的賦形劑摻和的一種或多種活性物質(zhì)。這些賦形劑選自懸浮劑，例如羧甲基維維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑；天然存在的磷脂，例如卵磷脂，和環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，和環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如，十七亞乙基氧基鯨蠟醇，和環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己醣醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇替換物，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己醣醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯失水山梨醇替換物。這些水性懸浮液也可以包含一或多種防腐劑，例如對-羥基苯甲酸乙酯或正丙酯。
油懸浮液可通過將活性成分懸浮于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或在礦物油例如液體石蠟中而配制。這些油懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳├缜笆龅奶鹞秳?，和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸而保存。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油型乳劑的形式。油相可以為植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或這些的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢詾樘烊淮嬖诘哪z，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己醣醇、酸酐的酯或偏酯，例如山梨醇酐單油酸酯，和該偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。
適合于通過加水制備水懸浮液的可分散粉劑和粒劑提供與分散或濕潤劑、懸浮劑和一或多種的防腐劑摻和的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶檮┖蛻腋┯缮厦嫠呀?jīng)描述的那些示例。
片劑典型地包含作為惰性稀釋劑的常規(guī)藥用輔劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑例如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑例如淀粉、藻酸和交聯(lián)羧甲纖維素；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石?？梢詫⒅鲃├缍趸栌脕砀纳品刍旌衔锏牧鲃犹匦?。為了外觀，可以加入色料，例如FD&C染料。甜味劑和調(diào)味劑例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、歐薄荷和水果調(diào)味劑，可以為可咀嚼片劑的有用輔劑。膠囊(包括時間釋放及持續(xù)釋放制劑)典型地包含一或多種上面所公開的固體稀釋劑。載體成分的選擇時通常取決于次要考慮，如味道、成本和貯存穩(wěn)定性。
這些組合物也可通過常規(guī)方法，典型地用pH值或時間-依賴性包衣材料包衣，以使化學(xué)個體在所要局部施用的附近中的胃腸道中釋放，或在各種時間釋放以延伸所要的作用釋放。這些劑量形式典型地包括但不限于一或多種乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂包衣材料、蠟和蟲膠。
用于口服使用的制劑也可以以硬明膠膠囊存在，其中活性成分和惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊存在，其中活性成分和水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
藥物組合物可以是無菌可注射水性或油質(zhì)懸浮液的形式。此懸浮液可根據(jù)已知技術(shù)，使用上面已經(jīng)描述的適當(dāng)分散或濕潤劑和懸浮液配制。無菌可注射制劑也可以為在非毒性的胃腸外可接受的媒介物中的無菌可注射的溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。其中可使用的可接受的媒介物為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，常規(guī)將無菌的不揮發(fā)油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二-甘油酸酯。此外，脂肪酸例如油酸可使用于可注射的制劑中。
本發(fā)明所述的化學(xué)個體可在無菌介質(zhì)中經(jīng)胃腸外給藥。胃腸外給藥包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)注射或灌注技術(shù)。本發(fā)明所述的化學(xué)個體，根據(jù)所用的媒介物和濃度，可以懸浮或溶解在媒介物中。有利地，輔劑例如局部麻醉藥、防腐劑和緩沖劑可溶解在媒介物中。在許多經(jīng)胃腸外給藥的組合物中，載體占總組合物的至少90重量％，在一些實施方案，用于胃腸外給藥的載體選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
本發(fā)明所述的化學(xué)個體也可以用于藥物直腸給藥的栓劑的形式給藥。這些組合物可通過將藥物與適當(dāng)非刺激性賦形劑混合而制備，所述的賦形劑在常溫是固體，但在直腸溫度是液體，因此將在直腸熔化而釋放藥物。這些物質(zhì)包括可可奶油和聚乙烯二醇類。
本發(fā)明所述的化學(xué)個體可配制成區(qū)域或局部施用，例如以凝膠劑、乳膏劑和洗劑的形式局部施用到皮膚和粘膜，例如在眼睛中，并且施用至眼睛。局部組合物可以是任何形式，包括例如溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、乳洗、清潔劑、滋潤劑、噴霧洗、皮膚貼片等。
這些溶液劑可用適當(dāng)?shù)柠}配制成0.01％-10％等滲溶液，pH值從2到12，例如從5到7。本發(fā)明所述的化學(xué)個體也可配制成用于透皮給藥的透皮貼片。
包含至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體的局部組合物可以與本領(lǐng)域已知的多種載體物質(zhì)例如水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油類、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等混合。
其它適合用于局部載體的物質(zhì)包括例如潤滑藥、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉。可以單獨使用或以一種或多種物質(zhì)的混合物使用的這些類型物質(zhì)各自實例如下 代表性的潤滑藥包括硬脂醇，單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙-1，2-二醇、丁-1，3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙?；蛎肌⑹?、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和氧化亞氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙基醚、二甘醇單丁基醚、二甘醇單乙醚、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶性膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和粉末，例如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、淀粉、膠、膠體二氧化硅、聚丙烯酸鈉、四烷基銨綠土、三烷基芳基銨綠土、化學(xué)改性的硅酸鋁鎂、有機改性的蒙脫石粘土、水合硅酸鋁、熱解法二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本發(fā)明所述的化學(xué)個體也可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式被局部地給藥，例如單層小微脂粒、單層大微脂粒和多層微脂粒。脂質(zhì)體可從多種磷脂，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。
可用于實現(xiàn)化學(xué)個體的系統(tǒng)遞送的其它組合物包括舌下、頰和鼻的劑量形式。這些組合物典型地包含一或多種的可溶性填充劑物質(zhì)例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇，和粘合劑例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括上述公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、色料、抗氧化劑和調(diào)味劑。
用于吸入的組合物典型地可以用干粉給藥的溶液劑、懸浮液或乳劑的形式，或以使用常規(guī)推進劑(例如，二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的氣霧劑的形式提供。
本發(fā)明的組合物也可任選地包含活性增強劑?；钚栽鰪妱┛蛇x自廣泛的分子，其功能在于以不同方式提高本發(fā)明所述的化學(xué)個體的治療效果或與該效果無關(guān)。活性增強劑的特別種類包括皮膚滲透增強劑和吸收增強劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以包含另外的活性劑，其可選自廣泛的分子，其功能在于以不同方式提高至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體的治療效果。這些任選的其它活性劑，當(dāng)存在時，典型地以在0.01％到15％范圍的含量使用于本發(fā)明的組合物中。一些實施方案包含組合物的0.1重量％到10重量％。其它實施方案從0.5重量％到5重量％的組合物。
本發(fā)明可以包括包裝的醫(yī)藥制劑。這些包裝的制劑包括在容器中的藥物組合物和使用該組合物治療哺乳動物(典型地人類患者)的說明書，所述的藥物組合物包含選自式1化合物的至少一種化學(xué)個體及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物。在一些實施方案中，這些說明書用于使用該藥物組合物治療患有應(yīng)答激酶抑制作用的疾病的患者。本發(fā)明包括提供處方信息；例如，提供給患者或健康保健供給者，或作為包裝的醫(yī)藥制劑中的標(biāo)簽。處方信息可以包括例如屬于該醫(yī)藥制劑的功效、劑量和給藥，禁忌癥和副反應(yīng)信息。
在所有前述中，這些化學(xué)個體可單獨地、以混合物或以與其它活性劑組合地給藥。
本發(fā)明的化合物可以用于治療應(yīng)答激酶調(diào)節(jié)的疾病和病癥。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為蛋白激酶的調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為蛋白激酶的抑制劑。在某些實施方案中，這些化合物抑制選自EphB4、c-Kit、PDGFRβ和VEGFR2激酶中的至少一種激酶。在某些實施方案中，這些化合物抑制選自EphB4、c-Kit、PDGFRβ和VEGFR2激酶中的多于一種激酶。
因此，本發(fā)明包括一種用于治療患有應(yīng)答激酶調(diào)節(jié)的疾病或病癥的患者，例如人類患者的方法，該方法包括將治療有效量的至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體給藥到患者。
本發(fā)明提供一種用于治療患有應(yīng)答激酶調(diào)節(jié)，特別是VEGFR2調(diào)節(jié)的疾病或病癥的患者的方法，該方法包括將治療有效量的一或多種式1的化合物給藥到患者。
本發(fā)明也提供至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療患有應(yīng)答激酶調(diào)節(jié)、特別是VEGFR2調(diào)節(jié)的疾病或病癥的患者。也提供至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體在制備用于制造治療患有血管生成的患者的藥物中的應(yīng)用。
在一些實施方案中，式1的化合物抑制選自EphB4、c-Kit、PDGFRβ和VEGFR2中的至少一種激酶，并且可以用于治療應(yīng)答至少一種這些激酶調(diào)節(jié)的疾病和病癥。在一些實施方案中，疾病或病癥其特征在于支持實體瘤生長的血管生成或失調(diào)的(dysregulated)局部血管形成。
治療方法還包括通過抑制ATP結(jié)合或通過激酶水解或通過一些其它機理在患有應(yīng)答激酶調(diào)節(jié)的疾病或病癥的患者活體內(nèi)調(diào)節(jié)激酶活性，該方法通過給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體以體外抑制激酶活性。
在一些實施方案中，應(yīng)答激酶調(diào)節(jié)的情況為癌癥或特征在于血管生成變化的疾病或病癥。
本發(fā)明包括一種通過給藥給少一種本發(fā)明所述的化學(xué)個體，治療患有癌癥或特征在于血管生成變化的疾病或病癥的患者的方法。本發(fā)明提供一種治療方法，其中本發(fā)明的化合物為給予患者的唯一活性劑，并且也包括治療方法，其中本發(fā)明所述的至少一種化學(xué)個體與一或多種另外的活性劑的組合給予至患者。
本發(fā)明所述的某些化合物可以用于治療患有應(yīng)答激酶調(diào)節(jié)的疾病或病癥的患者。
在某些實施方案中，使用式I的化合物和包含這些化合物的組合物影響的癥狀、疾病和/或病癥包括但不限于銀屑病、血管生成、癌癥(例如，慢性髓細胞性白血病、胃腸道基質(zhì)瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、復(fù)發(fā)性卵巢癌、前列腺癌例如激素難治性(hormone refractory)前列腺癌、腎癌、頭頸癌或結(jié)直腸癌)、免疫調(diào)節(jié)(移植排斥)、動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、帕金森病、阿爾茨海默病、糖尿病(例如胰島素抗性或糖尿病視網(wǎng)膜病)、膿毒性休克，等。
在某些實施方案中，使用本發(fā)明所述的至少一種化學(xué)個體和包含這些化學(xué)個體的組合物影響的癥狀、疾病和/或病癥為女性生殖的女性生殖病癥和癥狀。在某些實施方案中，女性生殖病癥和癥狀選自子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜癌、婦科出血病癥、月經(jīng)周期不規(guī)則、排卵、經(jīng)前綜合征(PMS)和絕經(jīng)功能障礙。
因為激酶在血管生成起活性作用，所以本發(fā)明所述的某些化合物可以用于調(diào)節(jié)血管生成。血管生成，新血管從先前存在的血管的形成，在許多病理環(huán)境，包括癌癥、慢性發(fā)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性中起決定性作用。血管生成被多種細胞信號途徑，包括由細胞激酶控制的途徑調(diào)節(jié)。因此，通過細胞激酶的調(diào)節(jié)，阻斷血管生成，可以代表治療疾病例如癌癥的有效途徑。這些治療的方法包括給藥治療有效量的本發(fā)明所述的至少一種化學(xué)個體以治療這些疾病或病癥，例如，通過抑制組織中的血管生成的速率減少癥狀或減慢這些疾病或病癥的進展。
本發(fā)明進一步包括組合藥物治療的方法，本發(fā)明的化合物與一或多種其它活性劑一起給予患者。因此，在一實施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明所述的至少一種化學(xué)個體和可以用于治療癌癥的第二活性劑一起給藥給需要其患者。例如，第二種藥劑可以為抗腫瘤劑。用第二活性劑的治療可以在用本發(fā)明所述的化學(xué)個體之前，同時，或之后。
在某些實施方案中，選自式1的化合物的至少一種化學(xué)個體及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物，與至少一種第二活性劑組合成單一劑量形式。放射治療抗腫瘤劑也可單獨使用或與化學(xué)治療劑組合使用。適合的抗腫瘤療劑可與本發(fā)明所述的至少一種化學(xué)個體組合使用?？鼓[瘤療劑的實例通常包括微管穩(wěn)定劑(例如紫杉醇(也已知為泰素)、多西他賽(也已知為泰索帝)、埃坡霉素A、埃坡霉素B、脫氧埃坡霉素A、脫氧埃坡霉素B或其衍生物；微管-干擾劑；烷基化劑、抗代謝物；伊匹托斯(epidophyllotoxin)；抗腫瘤酶；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位化合物；生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑和生長抑制劑；激素/抗-激素治療劑和造血生長因子。
抗腫瘤療劑的實例種類包括，例如藥物的蒽環(huán)霉素家族、長春花屬藥物、絲裂霉素類、博來霉素類、細胞毒素核苷類、紫杉烷類、埃坡霉素類、盤皮海綿內(nèi)酯、藥物的喋啶家族、待尼類(diynenes)和鬼臼毒素類。這些類別的特別有用的成員包括例如多柔比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲蝶呤(methopterin)、二氯-甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、曲妥單抗、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物例如依托泊苷、依托泊苷磷酸鹽或替尼泊苷、美法侖、長春堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、環(huán)氧長春堿、紫杉醇等。其它有用的抗腫瘤劑包括雌莫司汀、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、博來霉素、他莫昔芬、異環(huán)磷酰胺、美法侖、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、伊達曲沙(idatrexate)、三甲曲沙、達卡巴嗪、1-門冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-11、托泊替康、阿糖胞苷(ara-C)、比卡魯胺、氟他胺、亮丙里德、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素類和白介素類。
在某些實施方案中，選自式1的化合物的至少一種化學(xué)個體及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥和混合物，可與抗炎劑組合給藥。抗炎劑包括非甾類抗炎藥、非特異性和COX-2特異性環(huán)加氧酶酶抑制劑、含金化合物、皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑和甲氨蝶呤。非甾類抗炎藥的實例包括布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生鈉、雙氯芬酸、由雙氯芬酸鈉和米索前列醇的組合、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、依托度酸、非諾洛芬鈣、酮洛芬、萘丁美酮鈉、柳氮磺吡啶、托美丁鈉和羥氯喹。非甾類抗炎藥的實例也包括COX-2特異性抑制劑(即，IC50比COX-1的IC50低至少50-倍的抑制COX-2的化合物)例如塞來考昔、伐地考昔、魯米拉考昔(lumiracoxib)、依他考昔(etoricoxib)和/或羅非考昔。在某些實施方案中，抗炎劑可以為水楊酸鹽。水楊酸鹽包括乙?；畻钏猁}或阿司匹靈、水楊酸鈉和膽堿和水楊酸鎂。抗炎劑也可以為皮質(zhì)類固醇。例如，皮質(zhì)類固醇可以為可的松、地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉和潑尼松。在某些實施方案中，抗炎劑可以為含金化合物例如金、硫羥蘋果酸鈉(sodium thiomalate)或金諾芬。在某些實施方案中，抗炎劑可以為代謝抑制劑，例如二氫葉酸還原酶抑制劑，例如甲氨蝶呤或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，例如來氟米特。本公開的某些實施方案包括組合物，其中至少一種抗炎化合物可以為抗-C5單克隆抗體(例如依卡力單抗(eculizumab)或偑斯力單抗(pexelizumab)、TNF拮抗劑，例如依那西普(entanercept)或英夫利昔單抗，其為抗-TNFα單克隆抗體，和組合物，其中至少一種活性劑為免疫抑制化合物例如甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤或麥考酚酸嗎乙酯。
每天每公斤體重約0.1毫克到140毫克的劑量含量，例如每公斤1到50毫克，可以用于治療上面所示的癥狀(每位患者每天0.5毫克到7克)?？梢耘c載體物質(zhì)合并而產(chǎn)生單一劑量形式的活性成分的量將取決于被治療的宿主和給藥的具體模式而改變。劑量單位形式通常將包含1毫克到500毫克的活性成分。
劑量的頻率也可以根據(jù)所使用的化合物和治療的具體疾病而改變。在某些實施方案中，使用每天4次或更低的治療方案。在某些實施方案中，使用每天1或2次的治療方案。
然而，應(yīng)當(dāng)了解，任何具體患者的具體劑量水平將取決于多種因素，包括所使用的具體化合物的活性、進行治療的患者的年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑和排泄速率、藥物組合和具體疾病嚴(yán)重性。
實施例 以下列非限制實施例進一步說明本發(fā)明。
在下列實施例中，下列縮寫具有下列意義。如果縮寫未定義，則其具有其通常接受的意義。
DME＝二甲醚 DMEM＝Dulbecco’s改性的Eagle’s培養(yǎng)基 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲亞砜 g＝克 h＝小時 mg＝毫克 min＝分鐘 mL＝毫升 mmol＝毫摩爾 mM＝毫摩爾濃度 ng＝毫微克 nm＝毫微米 nM＝毫微摩爾濃度 PBS＝磷酸鹽緩沖鹽水 μL＝微升 μM＝微摩爾濃度 實施例1
4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚將0.44g(19mmol，3eq.)的NaH(95％無水)加入到1.0g(6.2mmol，1eq.)的4-硝基吲哚在25毫升的THF中的冷卻溶液。在0℃下攪拌所得的反應(yīng)混合物30min，且用2.3g(9.3mmol，1.5當(dāng)量)的4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽處理，并且攪拌反應(yīng)混合物16小時，同時溫?zé)岬绞覝?。加水，且用EtOAc(3×75毫升)萃取水層，合并這些有機層，并且用無水MgSO4干燥。然后通過柱色譜法(5％MeOH∶95％EtOAc)純化所產(chǎn)生的固體，以提供4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚，為黃色固體。

1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基胺將催化量的Pd/C加入到1.2g(4.7mmol，1eq.)的4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚在EtOH/EtOAc(20毫升，1∶1)中的溶液，且將反應(yīng)混合物放置在帕爾氫化裝置中。在3小時之后，停止H2氣體通入，且反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾。然后在減壓下濃縮粗溶液，并且通過柱色譜(5％MeOH∶95％DCM)純化所產(chǎn)生的粗物質(zhì)，以提供1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基胺，為灰白色固體。

脲的制備將1eq.的異氰酸苯酯加入到1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基胺(1eq.)在CH2Cl2中的溶液中，并且由LCMS監(jiān)測反應(yīng)。在脲沉淀的情況下，用Et2O稀釋反應(yīng)混合物，過濾產(chǎn)物且不需要進一步的純化。否則，所產(chǎn)生的粗物質(zhì)通過使用CH2Cl2/MeOH的柱色譜純化，以提供所要脲，為白色固體。

4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑?qū)aH(0.44g，95％，18.0mmol)加入到4-硝基吲唑(1.0g，6.10mmol)在THF(25毫升)中的冷卻溶液。在0℃下攪拌所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物30min，然后用4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(2.3g，9.2mmol，1.5eq.)處理，并且攪拌反應(yīng)混合物16小時，同時溫?zé)岬绞覝?。加?25毫升)，并且用EtOAc(3×75毫升)萃取水層，合并這些有機層且用無水MgSO4干燥。然后，通過柱色譜(5％MeOH∶95％EtOAc)純化所產(chǎn)生的粗物質(zhì)，以提供4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑，為黃色固體。

1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基胺將催化量的Pd/C加入到4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑(0.90g，3.60mmol，1.0當(dāng)量)在EtOH/EtOAc(20毫升，1∶1)中的溶液中，并且將反應(yīng)混合物放置在帕爾氫化裝置中。在4天之后，停止H2氣通入，產(chǎn)且反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾。然后在減壓下濃縮粗溶液，并且通過柱色譜(5％MeOH∶95％DCM)純化所產(chǎn)生的粗物質(zhì)，以提供1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基胺，為橙色油狀物。

1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基)-脲將異氰酸5-溴-2-甲氧苯酯(0.06g，0.3mmol，1eq.)加入到1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基胺(0.06g，0.3mmol，1eq.)在DCM(2.0毫升)中的溶液，并且攪拌反應(yīng)混合物16小時。然后，在減壓下除去溶劑，并且通過柱色譜(5％MeOH∶95％DCM)純化粗樣品，以提供1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基)-脲，為白色固體。

[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯將NaH(0.44g，95％，19.0mmol，3.0eq.)加入到4-硝基吲哚(1.0g，6.2mmol，1eq.)在THF(25毫升)中的冷卻溶液。在0℃下攪拌所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物30min，并且用(4-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.30g，9.3mmol，1.5eq.)處理，并且攪拌反應(yīng)混合物16小時，同時溫?zé)岬絉T。加水(50毫升)，且用EtOAc(3×75毫升)萃取水層，然后合并這些有機層，并且用無水MgSO4干燥。通過柱色譜(5％MeOH∶95％EtOAc)純化所產(chǎn)生的粗樣品，以提供[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，為黃色固體。

[4-(4-胺基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯將催化量的Pd/C加入到[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.7mmol，1eq.)在EtOH/EtOAc(20mL，1∶1)的溶液，并且將反應(yīng)混合物放置在帕爾氫化裝置中。在3小時之后，停止H2氣體通過，并且反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾。通過柱色譜(5％MeOH∶95％DCM)純化所產(chǎn)生的粗樣品，以提供[4-(4-胺基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，為乳白色固體。

Boc脫保護回流Boc-保護的脲(1eq.)在4N HCl(20毫升)和EtOH(20毫升)中的溶液，并且由LCMS監(jiān)測反應(yīng)。一旦完全脫保護，用2N NaOH使溶液成堿性，并且用EtOAc(3×50毫升)萃取。將有機溶液和Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下濃縮到粗固體。通過柱色譜(MeOHDCM)的純化作用，提供所要的脲，為灰白色固體。

[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺在RT，將CsCO3(175mg，0.538mmol)和2-胺基吡嗪(51mg，0.538mmol)加入到1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-4-硝基-1H-吲哚(119mg，0.358mmol)在二噁烷(10毫升)中的溶液。通過將氬氣吹入混合物，在超聲處理下，將混合物除氣15min。順序地加入Pd2(DBA)3(16mg，0.018mmol)和Xantphos(31mg，0.054mmol)，并且將溶液加熱到120℃6小時。將粗反應(yīng)產(chǎn)物吸附在硅膠上，且進行色譜(己烷/乙酸乙酯)，以提供[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺，為黃色固體。

1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基胺[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺與乙醇(5毫升)、水(5毫升)和DMF(3毫升)形成漿液。加入鐵(90毫克)和氯化銨，并且加熱混合物到回流30min。過濾粗混合物，并且將粗產(chǎn)物吸附在硅膠上，通過柱色譜(DCM/MeOH)純化，以提供1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基胺，為灰白色固體。

1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲將1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基胺(45mg)溶解在DCM(5.0毫升)中，并且加入4-氯-2-異氰酸根合-1-甲氧基-苯(30mg)，并且攪拌1個小時。將乙醚(20毫升)加至混合物中，且通過真空過濾收集沈淀的固體，以提供1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲，為白色固體。
實施例2. 下列化合物是使用類似于上述的步驟制備的。當(dāng)應(yīng)改變起始物質(zhì)或反應(yīng)條件以獲得所要的化合物時，有機合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)將認出。
如下獲得在此實施例中所報告的MS數(shù)據(jù) MS條件電霧化MS在安裝用于準(zhǔn)確質(zhì)量測量的LockSpray源的MICROMASS LCT上進行。在100-1000Da的正離子模式，于1光譜/0.9s獲得率，用0.1s內(nèi)掃瞄延遲，獲得光譜。將儀器調(diào)諧至5000分辨率(FWHM)。從Lockspray源的參考位置取得每一第5次掃描。亮氨酸腦啡肽(556.2771[M+H]+)作為參考物使用，或鎖峰質(zhì)量(lock mass)。























































實施例3.EphB4激酶活性的分析 下列為一種可用于測試本申請中所公開的化合物的EphB4激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)生化分析的步驟。
材料 96-孔，1/2面積平底，白色聚苯乙烯板，購自Costar，目錄#3693。
具有C-端V5-(his)6標(biāo)簽的重組EphB4激酶(氨基酸596-987，Homosapiens EphB4，GENBANK登記號AY056047.1)的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域從Sf9細胞純化。＞95％的純度通過SDS凝膠的Sypro-Ruby染色評估。
PTK生物素化肽底物2購自Promega，目錄#V288A。
LANCE Eu-W1024標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體(PT66)購自Perkin-Elmer，目錄#AD0068。激酶緩沖液購自Cell Signaling，目錄#9802。
化合物的稀釋是在100％DMSO中于20X的最后所要濃度進行的。在100％DMSO中的化合物(1.25μl)被轉(zhuǎn)移到96孔分析板。將18.75μl體積的主混合物(包含(于25μl中)的最終濃度0.01％BSA、1X Cell Signaling激酶緩沖液、0.5μM PTK生物素化肽底物2和18.6ng/孔的EphB4激酶)加入至所有孔中，除了四個陰性對照孔(其不包含激酶)之外，并且混合。為了引發(fā)反應(yīng)，將5μl的550μM ATP加至每個孔中。(ATP的最終濃度＝110μM)。反應(yīng)在室溫下溫育1小時。在溫育之后，將8.35μl量的4X SA-APC檢測混合物加至每個孔中。Eu-標(biāo)記的PT66抗體的最終濃度為1nM，并且SA-APC為20nM(基于SA部分)。加入SA-APC檢測混合物之后，反應(yīng)板在室溫溫育至少15分鐘。然后，反應(yīng)板利用Envision讀板計(Perkin-Elmer)在605nm激發(fā)情況下，讀取在605nM和640nM發(fā)射波長下的讀數(shù)。在酶不存在下校正熒光值，并且使用羅吉特(Logit)曲線擬合法則，將抑制曲線與數(shù)據(jù)進行擬合。由這些抑制曲線確定IC50值。
實施例4.EphB4細胞分析 下列為可用于測試本申請中所公開的化合物的EphB4激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)生化分析的步驟。
將穩(wěn)定地表達V5-表位標(biāo)簽的EphB4的HEK293細胞生長到～75％匯合，然后于37℃在包含測試化合物的低血清培養(yǎng)基(Optimem)中溫育90分鐘。將細胞于37℃用500ng/ml EphrinB2/Fc嵌合體和50ng/ml山羊抗人類IgG(FC-特異性)在包含測試化合物的低血清培養(yǎng)基中刺激10分鐘。細胞在冰-冷PBS中洗滌，裂解，并且在清除的裂解產(chǎn)物上進行蛋白分析。用抗磷酸酪氨酸(phosphotyrosine)抗體或抗V5抗體，將相等蛋白量的每個樣品進行SDS-PAGE和蛋白質(zhì)印跡法，以控制每個裂解產(chǎn)物中的V5-表位標(biāo)記的EphB4的總量 實施例5 生化分析 下列為可用于測試本發(fā)明所公開了的化合物作為c-Kit、PDGFRβ和VEGFR2激酶活性的抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)生化分析的步驟。
從原始200μM DMSO儲備液稀釋1∶20測試化合物，并且與重組的c-Kit(10ng)，或VEGFR2(1ng)酶(ProQinase GmbH，德國)、生物素化肽(PTK肽2，Promega)在Cell Signalling激酶緩沖液(c-Kit)或Upstate激酶緩沖液(VEGFR2)和5μl的ATP(最終濃度c-Kit分析為150μM，并且VEGFR2分析為85μM)中在室溫下溫育60分鐘。對于PDGFRβ，從原始200μMDMSO儲備液稀釋1∶20測試化合物，并且與重組PDGFRβ(2ng)(ProQinaseGmbH，德國)、生物素化肽(PTK肽2，Promega)、1μM聚-L-賴氨酸(Sigma)在Upstate激酶緩沖液和5μl的ATP(最終濃度2.5μM)在室溫下溫育至少15分鐘。最后分析體積為25μl。在培育之后，加入檢測混合物，其包括1nM LANCE Eu-W1024標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體PT66(Perkin-Elmer，目錄#AD0068)和20nM SA-APC(基于SA部分)。在SA-APC檢測混合物加入之后，反應(yīng)板在室溫下培養(yǎng)至少15分鐘。然后，反應(yīng)板利用Envision讀板計(Perkin-Elmer)在605nm激發(fā)的情況下，讀取615nM和640nM發(fā)射波長下的讀數(shù)。
對于陰性對照，也就是激酶不被抑制的數(shù)據(jù)讀出，分析在沒有加入任何的測試化合物的情況下進行。星孢素(Staurosporine)，一種普通的激酶抑制劑，作為正對照使用。
IC50值是從顯示酪氨酸激酶之一的顯著抑制作用的測試化合物的11-點飽合結(jié)合曲線確定的。在這些分析中，測試化合物的濃度范圍為10μM到20nM。平衡結(jié)合參數(shù)是通過借助于計算機程序例如FitPTM(BIOSOFT，F(xiàn)erguson，MO)擬合變構(gòu)Hill方程式至測量值而測定的。
實施例6.測試結(jié)果 某些在實施例2中所述的化合物在EphB4激酶活性的分析(如實施例3和4中所概述)中測試，并且發(fā)現(xiàn)顯示1微摩爾濃度或更低的IC50。某些這些化合物在這些分析中顯示500nM或更低的IC50。某些這些化合物在這些分析中顯示50nM或更低的IC50。
某些實施例2的化合物在PDGFRβ激酶活性的分析(如實施例5中所概述)中測試，并且發(fā)現(xiàn)顯示1微摩爾濃度或更低的IC50。某些這些化合物在PDGFRβ激酶活性的分析中顯示500nM或更低的IC50。某些這些化合物在此分析中顯示100nM或更低的IC50。
某些在實施例2中所述的化合物在c-Kit激酶活性的分析(如實施例5中所概述)中測試，并且發(fā)現(xiàn)顯示1微摩爾濃度或更低的IC50。某些這些化合物在c-Kit激酶活性的分析中顯示500nM或更低的IC50。某些這些化合物在此分析中顯示50nM或更低的IC50。
某些在實施例2中所述的化合物也在VEGFR2激酶活性的分析(如實施例5中所概述)中測試，并且發(fā)現(xiàn)顯示1微摩爾濃度或更低的IC50。某些這些化合物在此分析中顯示100nM或更低的IC50。某些這些化合物在此分析中顯示50nM或更低的IC50。
某些在實施例2中所述的化合物也在本發(fā)明所述的分析中測試，并且發(fā)現(xiàn)顯示針對選自EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2中的兩種或更多種激酶的1微摩爾濃度或更低的IC50。某些在實施例2中所述的化合物也在本發(fā)明所述的分析中測試，并且發(fā)現(xiàn)顯示針對選自EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2中的兩種或更多種激酶的100nM或更低的IC50。
某些在實施例2中所述的化合物也在本發(fā)明所述的分析中測試，并且發(fā)現(xiàn)顯示針對選自EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2中的三種或更多種激酶的1微摩爾濃度或更低的IC50。某些在實施例2中所述的化合物也在本發(fā)明所述的分析中測試，并且發(fā)現(xiàn)顯示針對選自EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2中的三種或更多種激酶的100nM或更低的IC50。
某些在實施例2中所述的化合物也在本發(fā)明所述的分析中測試，并且發(fā)現(xiàn)顯示針對EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2每種的1微摩爾濃度或更低的IC50。某些在實施例2中所述的化合物也在本發(fā)明所述的分析中測試，并且發(fā)現(xiàn)顯示針對EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2每種的100nm或更低的IC50。
雖然已經(jīng)示出并且描述了某些實施方案，但是各種修改和替換可在沒有離開本發(fā)明的精神和范圍下進行。因此，應(yīng)當(dāng)了解，本發(fā)明已經(jīng)通過舉例說明而不是限制性的方式進行了描述。
權(quán)利要求
1.選自下式1化合物的至少一種化學(xué)個體
式1
及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥、和混合物，其中
R表示0至2個取代基，所述的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，氨基羰基，鹵素，羧基，任選取代的?；芜x取代的烷氧基羰基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亞磺?；酋；芜x取代的芳基，任選取代的雜芳基，和任選取代的雜環(huán)烷基；
R7和R8，與它們連接的碳一起，形成用基團-(Z1)mR1取代的稠合的5-至7-元雜芳基環(huán)，其中所述稠合的5-至7-元雜芳基環(huán)任選被進一步取代，并且其中
R1為任選取代的雜芳基；
Z1為-CR5R6-，其中R5和R6各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基和鹵素；并且
m選自0、1和2；
R2為任選取代的芳基；并且
R3和R4各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，
條件是
式1的化合物不選自5-(苯基氨基甲?；被?-3-(2-(4-吡啶基)乙基)吲哚；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲；和1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲。
2.權(quán)利要求1的至少一種化學(xué)個體，其中R7和R8，與它們連接的碳一起，形成用基團-(Z1)mR1取代的稠合的5元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)含有至少一個氮并且在環(huán)中任選包括選自N，O和S中的一個或多個另外的雜原子。
3.權(quán)利要求2的至少一種化學(xué)個體，其中R7和R8，與它們連接的碳一起，形成選自各自用基團-(Z1)mR1取代的吡唑基，咪唑基，異噁唑基，噁唑基，噻唑基，三唑基和吡咯基的稠環(huán)。
4.權(quán)利要求3的至少一種化學(xué)個體，其中R7和R8，與它們連接的碳一起，形成選自各自用基團-(Z1)mR1取代的1H-吡咯基和1H-吡唑基的稠合雜芳基環(huán)。
5.權(quán)利要求1的至少一種化學(xué)個體，其中式1的化合物選自式2的化合物
(式2)
其中
X和Y獨立地選自CH和N；并且
R9選自氫和任選取代的烷基。
6.權(quán)利要求1至5中任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中R1選自哌定基和取代的吡啶基，其中取代的吡啶基選自單-、二-和三-取代的吡啶基，并且其中在取代的吡啶基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，氨基羰基，鹵素，羧基，任選取代的?；芜x取代的烷氧基羰基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亞磺酰基，磺?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，和任選取代的雜環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求6的至少一種化學(xué)個體，其中在取代的吡啶基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，鹵素，羧基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6?；珻1-C6烷氧基羰基，任選取代的雜芳基，和雜環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求7的至少一種化學(xué)個體，其中在取代的吡啶基上的取代基獨立地選自羥基，氰基，鹵素，任選取代的C1-C2烷基，任選取代的C1-C2烷氧基，和-NHR10，其中R10選自氫和任選取代的?；?。
9.權(quán)利要求6的至少一種化學(xué)個體，其中R1選自吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基，其中取代的吡啶-4-基選自單-、二-和三-取代的吡啶-4-基，并且其中在取代的吡啶-4-基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，氨基羰基，鹵素，羧基，任選取代的?；芜x取代的烷氧基羰基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亞磺?；?，磺?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，和任選取代的雜環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求9的至少一種化學(xué)個體，其中在取代的吡啶-4-基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，鹵素，羧基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6?；珻1-C6烷氧基羰基，任選取代的雜芳基，和雜環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求10的至少一種化學(xué)個體，其中在取代的吡啶-4-基上的取代基獨立地選自羥基，氰基，鹵素，任選取代的C1-C2烷基，任選取代的C1-C2烷氧基，和-NHR10，其中R10選自氫和任選取代的?；?。
12.權(quán)利要求9的至少一種化學(xué)個體，其中R1是吡啶-4-基。
13.權(quán)利要求1至12中任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中R5和R6中的至少一個為氫。
14.權(quán)利要求13的至少一種化學(xué)個體，其中R5和R6都為氫。
15.權(quán)利要求1至12中任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中m為1，并且R5和R6中的至少一個為氫。
16.權(quán)利要求13的至少一種化學(xué)個體，其中R5和R6都為氫。
17.權(quán)利要求1至12中任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中m為0。
18.權(quán)利要求5的至少一種化學(xué)個體，其中式2的化合物選自式3的化合物
(式3)
其中
R20表示0至3個取代基，所述的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，氨基羰基，鹵素，羧基，任選取代的?；?，任選取代的烷氧基羰基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亞磺?；?，磺酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，和任選取代的雜環(huán)烷基。
19.權(quán)利要求18的至少一種化學(xué)個體，其中式3的化合物選自式4的化合物
(式4)。
20.權(quán)利要求5至19中任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中X和Y為N。
21.權(quán)利要求5至19中任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中Y為N，并且X為CH。
22.權(quán)利要求1至21中任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中R2選自苯基和取代的苯基，其中取代的苯基選自單-、二-和三-取代的苯基，并且在取代的苯基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，氨基羰基，鹵素，羧基，任選取代的酰基，任選取代的烷氧基羰基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，任選取代的芳氧基，硫烷基，亞磺?；?，磺?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基。
23.權(quán)利要求22的至少一種化學(xué)個體，其中在取代的苯基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，鹵素，羧基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，任選取代的苯基，任選取代的苯氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6?；珻1-C6烷氧基羰基，任選取代的雜芳基和雜環(huán)烷基。
24.權(quán)利要求23的至少一種化學(xué)個體，其中在取代的苯基上的取代基獨立地選自羥基，氰基，鹵素，任選取代的C1-C2烷基，苯氧基和任選取代的C1-C2烷氧基。
25.權(quán)利要求24的至少一種化學(xué)個體，其中在取代的苯基上的取代基獨立地選自鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，和三氟甲氧基。
26.權(quán)利要求19的至少一種化學(xué)個體，其中式4的化合物選自式5的化合物
(式5)
其中
R21選自氫，鹵素和任選取代的低級烷基；
R22選自氫，鹵素，低級烷氧基，和低級烷基；并且
R23選自氫，低級烷基，任選取代的苯氧基，任選取代的低級烷氧基，和鹵素。
27.權(quán)利要求26的至少一種化學(xué)個體，其中R21選自氫，鹵素，甲基和三氟甲基。
28.權(quán)利要求26或27的至少一種化學(xué)個體，其中R22選自氫，鹵素，甲氧基和甲基。
29.權(quán)利要求28的至少一種化學(xué)個體，其中R22為氫。
30.權(quán)利要求26至28任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中R23選自氫，甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基和鹵素。
31.權(quán)利要求18至30任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中R20是任選取代的氨基。
32.權(quán)利要求5至31任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中R9選自氫和任選取代的低級烷基。
33.權(quán)利要求32的至少一種化學(xué)個體，其中R9選自氫和低級烷基。
34.權(quán)利要求33的至少一種化學(xué)個體，其中R9是氫。
35.權(quán)利要求1至34任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中R表示1或2個取代基，所述的取代基獨立地選自鹵素，C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
36.權(quán)利要求35的至少一種化學(xué)個體，其中R表示1或2個取代基，所述的取代基獨立地選自鹵素，甲基和甲氧基。
37.權(quán)利要求36的至少一種化學(xué)個體，其中R表示選自鹵素，甲基和甲氧基中的取代基。
38.權(quán)利要求1至37任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中R不存在。
39.權(quán)利要求1至38任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中R3和R4各自獨立地選自氫和甲基。
40.權(quán)利要求39的至少一種化學(xué)個體，其中R3和R4是氫。
41.權(quán)利要求1至40任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中在EphB4激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示1微摩爾濃度或更低的IC50。
42.權(quán)利要求41的至少一種化學(xué)個體，其中在EphB4激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示500毫微摩爾濃度或更低的IC50。
43.權(quán)利要求42的至少一種化學(xué)個體，其中在EphB4激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示50毫微摩爾濃度或更低的IC50。
44.權(quán)利要求1至43任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中在PDGFRβ激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示1微摩爾濃度或更低的IC50。
45.權(quán)利要求44的至少一種化學(xué)個體，其中在PDGFRβ激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示500毫微摩爾濃度或更低的IC50。
46.權(quán)利要求45的至少一種化學(xué)個體，其中在PDGFRβ激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示100毫微摩爾濃度或更低的IC50。
47.權(quán)利要求1至46任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中在VEGFR2激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示1微摩爾濃度或更低的IC50。
48.權(quán)利要求47的至少一種化學(xué)個體，其中在VEGFR2激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示500nM或更低的IC50。
49.權(quán)利要求48的至少一種化學(xué)個體，其中在VEGFR2激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示50nM或更低的IC50。
50.權(quán)利要求1至49任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中在c-Kit激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示1微摩爾濃度或更低的IC50。
51.權(quán)利要求50的至少一種化學(xué)個體，其中在c-Kit激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示500毫微摩爾濃度或更低的IC50。
52.權(quán)利要求51的至少一種化學(xué)個體，其中在c-Kit激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中，所述的至少一種化學(xué)個體顯示50毫微摩爾濃度或更低的IC50。
53.權(quán)利要求1至40任何一項的至少一種化學(xué)個體，其中所述的至少一種化學(xué)個體在EphB4激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中顯示1微摩爾濃度或更低的IC50；在PDGFRβ激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中顯示1微摩爾濃度或更低的IC50；并且在VEGFR2激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定中顯示1微摩爾濃度或更低的IC50。
54.權(quán)利要求1的至少一種化學(xué)個體，其中式1化合物選自
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-脲；
1-(4-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2，4-二甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-乙氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
4-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-5-甲基-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；
1-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[5-氯-2-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)-苯基]-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[5-氯-2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1 H-吲哚-4-基)-脲；
1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2，4-二甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(6-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(3-溴-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
1-(5-乙磺酰基-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(7-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-羥基-乙酰胺；
2-氨基-N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-脲；
N-(4-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-異丁酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲基氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-羥基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
N-(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-比啶-2-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
環(huán)丙烷羧酸(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-二氟甲氧基-苯基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-3-二乙基氨基-丙酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡比啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
環(huán)丙烷羧酸(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
環(huán)丙烷羧酸(4-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
環(huán)丙烷羧酸(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
環(huán)丙烷羧酸(4-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2，5-二氯-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-3-二乙基氨基-丙酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(3-異丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
3-(乙?；?甲基-氨基)-N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺；
N-(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺；
1-[1-(2-烯丙基氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
3-氨基-N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-[1-(2-氨基-5-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氯-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(嘧啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-[1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(4-氰基-苯基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；和
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(6-氰基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲。
55.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至54中任何一項的至少一種化學(xué)個體與至少一種藥用媒介物，所述的藥用媒介物選自載體、輔劑和賦形劑。
56.權(quán)利要求55的藥物組合物，其中所述的組合物被配制成選自注射液、氣霧劑、乳膏劑、凝膠劑、片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、眼用溶液劑和透皮貼劑的形式。
57.一種用于治療患有應(yīng)答激酶活性調(diào)節(jié)的疾病或病癥的患者的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至54中任何一項的至少一種化學(xué)個體或權(quán)利要求55或56任何一項的藥物組合物。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述的患者是人。
59.權(quán)利要求57的方法，其中所述的患者選自貓和狗。
60.權(quán)利要求57至59中任何一項的方法，其中應(yīng)答激酶活性調(diào)節(jié)的疾病或病癥選自癌癥和特征在于血管生成變化的疾病。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述特征在于血管生成變化的疾病選自癌性腫瘤、黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病。
62.權(quán)利要求57至61中任何一項的方法，其中所述的至少一種化學(xué)個體是由選自靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和腸胃外的方法給藥的。
63.一種包裝的藥物組合物，其包含在容器內(nèi)的權(quán)利要求55或56的藥物組合物，和使用所述的組合物來治療患有疾病或病癥的患者的說明書，所述疾病或病癥應(yīng)答一種或多種酪氨酸激酶的激酶活性調(diào)節(jié)。
64.權(quán)利要求63的包裝的藥物組合物，其中應(yīng)答激酶活性調(diào)節(jié)的疾病或病癥選自癌癥或特征在于血管生成變化的疾病。
65.權(quán)利要求64的包裝的藥物組合物，其中所述特征在于血管生成變化的疾病選自癌性腫瘤、黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病。
66.一種調(diào)節(jié)EphB4激酶活性的方法，該方法包括用表達EphB4的細胞與足以在體外可檢測地抑制EphB4激酶活性的量的權(quán)利要求41至43中任何一項的至少一種化學(xué)個體接觸。
67.一種調(diào)節(jié)VEGFR2激酶活性的方法，該方法包括用表達VEGFR2的細胞與足以在體外可檢測地抑制VEGFR2激酶活性的量的權(quán)利要求47至49中任何一項的至少一種化學(xué)個體接觸。
68.一種調(diào)節(jié)c-Kit激酶活性的方法，該方法包括用表達c-Kit的細胞與足以在體外可檢測地抑制c-Kit激酶活性的量的權(quán)利要求50至52中任何一項的至少一種化學(xué)個體接觸。
69.一種調(diào)節(jié)PDGFRβ激酶活性的方法，該方法包括用表達PDGFRβ的細胞與足以在體外可檢測地抑制PDGFRβ激酶活性的量的權(quán)利要求44至46中任何一項的至少一種化學(xué)個體接觸。
70.一種調(diào)節(jié)選自VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit中的至少一種激酶的活性的方法，該方法包括用表達選自VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit中的至少一種激酶的細胞與足以在體外可檢測地抑制選自VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit中的至少一種激酶的活性的量的權(quán)利要求1至54中任何一項的至少一種化學(xué)個體接觸。
71.至少一種化學(xué)個體在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療患有應(yīng)答選自VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit中的至少一種激酶的抑制的疾病的患者，其中所述的至少一種化學(xué)個體是權(quán)利要求1至54中任何一項的化學(xué)個體。
72.權(quán)利要求71的應(yīng)用，其中所述應(yīng)答至少一種激酶的抑制的疾病應(yīng)答VEGFR2激酶活性的抑制。
73.權(quán)利要求72的應(yīng)用，其中所述應(yīng)答VEGFR2激酶活性的抑制的疾病選自癌癥或特征在于血管生成變化的疾病。
74.權(quán)利要求73的應(yīng)用，其中所述特征在于血管生成變化的疾病選自癌性腫瘤、黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病。
75.一種用于制備藥物的方法，所述的藥物用于治療患有應(yīng)答選自VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit中的至少一種激酶的抑制的疾病的患者，該方法包括在所述的藥物中包含權(quán)利要求1至54中任何一項的至少一種化學(xué)個體。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述應(yīng)答至少一種激酶的抑制的疾病應(yīng)答VEGFR2激酶活性的抑制。
77.權(quán)利要求76的方法，其中所述應(yīng)答VEGFR2激酶活性的抑制的疾病選自癌癥或特征在于血管生成變化的疾病。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述特征在于血管生成變化的疾病選自癌性腫瘤、黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病。
79.一種用于治療患有女性生殖病癥或癥狀的女性患者的方法，該方法包括對女性患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至54中任何一項的至少一種化學(xué)個體或權(quán)利要求55或56任何一項的藥物組合物。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述女性生殖病癥或癥狀選自子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜癌、婦科出血病癥、月經(jīng)周期不規(guī)則、排卵、經(jīng)前綜合征(PMS)和絕經(jīng)功能障礙。
81.權(quán)利要求79或80的方法，其中所述的至少一種化學(xué)個體是通過選自靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和腸胃外的方法給藥的。
82.權(quán)利要求79至80中任何一項的方法，其中有效量的所述至少一種化學(xué)個體是口服給藥的。
全文摘要
本發(fā)明提供某些選自式1的化合物中的化學(xué)個體及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥、及其混合物。本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含至少一種化學(xué)個體和一或多種選自載體、輔劑和賦形劑的藥用媒介物。本發(fā)明公開了在治療患有某些響應(yīng)血管生成激酶調(diào)節(jié)的疾病和病癥的患者中的應(yīng)用，該應(yīng)用包括將足以有效減少疾病或病癥的體征或癥狀的量的至少一種化學(xué)個體施用給該患者。這些疾病包括癌，包括乳房腫瘤形成、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌和頸部鱗狀細胞癌。本發(fā)明公開了一種測定樣品中血管生成激酶存在或不存在的方法，該方法包括在允許檢測血管生成激酶的活性的條件下，使樣品與至少一種化學(xué)個體接觸，檢測血管生成激酶的活性水平，由此測定樣品中血管生成激酶存在或不存在。
文檔編號C07D401/00GK101163691SQ200680005024
公開日2008年4月16日 申請日期2006年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者斯科特·A·米切爾, 米哈埃拉·黛安娜·丹卡, 彼得·A·布洛姆格倫, 羅伯特·W·德西蒙, 道格拉斯·A·I·皮平, 大衛(wèi)·R·布里泰利 申請人:Cgi藥學(xué)股份有限公司