專利名稱：四氫喹啉衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制活性的新的四氫喹啉衍生物。
背景技術：
通過許多流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥，特別是高血清水平的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇是動脈硬化疾病的危險因素。實際上，已經(jīng)將能降低LDL膽固醇水平的藥物如3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑用于預防冠狀動脈疾病，并且在許多大規(guī)模的臨床試驗中表現(xiàn)出一些益處。然而，它們對冠狀動脈疾病的預防效果在某種程度上受到限制，仍不令人十分滿意。
最近，通過許多流行病學調(diào)查和大規(guī)模的臨床試驗，揭示了低血清水平的高密度脂蛋白(HDL)是動脈硬化疾病的強危險因素。已知HDL具有多種抗動脈硬化作用，并且注意力集中于增加HDL膽固醇水平的藥物作為預防或治療動脈硬化疾病的方法的可能性。然而，還沒有藥物以令人滿意的方式用于此目的。貝特類和HMG-CoA還原酶抑制劑只有較低的HDL膽固醇增加活性；煙酸衍生物可以顯著地增加HDL，但是具有嚴重的耐受性問題。因此，需要可以顯著提高HDL膽固醇水平的有耐受性良好的藥物，從而預防或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進展。
已知許多蛋白質(zhì)參予多種脂蛋白分解代謝的調(diào)節(jié)機制。這其中，膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的作用引起注意。CETP為負責在脂蛋白之間轉(zhuǎn)移膽甾醇酯(CE)和甘油三酸酯和介導CE從HDL到LDL或到極低密度脂蛋白(VLDL)的轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)。因此，CETP活性極大地影響脂蛋白顆粒中的脂質(zhì)成分。例如，已知對兔或倉鼠給藥CETP的中和性單克隆抗體提高HDL膽固醇水平并且降低LDL膽固醇水平。此外，由于基因突變已降低或消除CETP活性的人類表現(xiàn)出血HDL膽固醇水平升高和血LDL膽固醇水平降低。另一方面，已知使得表達CETP的轉(zhuǎn)基因小鼠和大鼠表現(xiàn)出HDL膽固醇水平降低和LDL膽固醇水平升高。如此，認為CETP極大地有助于調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)，從而影響血清脂質(zhì)模式的變化，如降低HDL膽固醇水平和增加LDL膽固醇。因此，高的CETP活性值將會誘導動脈硬化。
事實是，CETP活性隨動物物種的不同而改變。眾所周知，動脈硬化病變通過將膽固醇加載到高CETP活性的動物如兔中而容易地形成，而這種病變在具低CETP活性的動物如大鼠中幾乎不發(fā)生。此外，已經(jīng)證實，通過給藥反義寡脫氧核苷酸持續(xù)抑制CETP活性例如在喂食膽固醇的兔中導致增加血HDL膽固醇水平和減少動脈硬化病變的作用。
上述發(fā)現(xiàn)表明，CETP活性與HDL膽固醇呈負相關，抑制CETP活性將會降低動脈硬化疾病的危險程度。因此，期望能夠抑制CETP活性的化合物可以阻斷膽固醇從HDL到LDL的轉(zhuǎn)移，從而增加傾向于預防動脈硬化的HDL膽固醇，而降低傾向于促進動脈硬化的LDL膽固醇。這樣，這種化合物可以作為動脈硬化疾病、高脂血癥、或血脂異常(dyslipidemia)的有用的預防劑或治療劑，并且首次提供有效的醫(yī)療處理。
具有CETP抑制活性的化合物的例子包括四氫喹啉衍生物。參見WO00/17164、WO00/17165、WO00/17166。
然而，這些化合物具有缺點。也就是說，它們的水溶性差，在體內(nèi)不能被充分吸收，即使當作為常用的口服制劑給藥時也很難達到獲得醫(yī)學作用的足夠血液水平。參見WO03/63868。
因此，非常需要已克服上述缺點的新的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有優(yōu)異的CETP抑制活性的新的四氫喹啉衍生物，其中現(xiàn)有CETP抑制化合物的缺點得以克服。
因此，本發(fā)明提供下式(I)的化合物，或其可藥用鹽
其中R1為氫原子、任選被取代的烷氧羰基、任選被取代的氨基甲?；⑷芜x被取代的烷基、任選被取代的烷酰基、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基(雜環(huán)基任選被取代)、或包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基(雜環(huán)基任選被取代)；R2為氫原子或任選被取代的烷基；R3為氫原子或任選被取代的烷基；R4為任選被取代的亞烷基；R5為包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基被1到5個選自以下基團的取代基取代、或所述雜環(huán)基被1到5個選自以下基團的取代基取代并且進一步被鹵素原子、氧和/或羥基取代氰基、硝基、羧基、磺基、C3-10烷基、取代的烷基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的烯基、C3-10烷氧基、取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷氧基、任選被取代的烷氧羰基、任選被取代的氨基甲酰基、任選被取代的脒基(carbamimidoyl)、任選被取代的烷硫基、任選被取代的烷基亞硫酰基、任選被取代的烷基磺?；?、任選被取代的氨基、任選被取代的氨磺?；⑷芜x被取代的烷?；?、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基(雜環(huán)基任選被取代)、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基氧基(雜環(huán)基氧基任選被取代)和包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基(雜環(huán)羰基任選被取代)；R6、R7、R8和R9獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的烷基磺酰氧基或任選被取代的氨基；或R6和R7、或R7和R8、或R8和R9可在末端組合形成亞烷基，該亞烷基可包含1到3個獨立地選自氮、硫和氧原子的雜原子并且可具有取代基；并且R10為任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香環(huán)(芳香環(huán)任選被取代)。
本發(fā)明的化合物(I)包括立體異構體的混合物、純的或基本上純的形式的各個立體異構體。例如，式(I)的化合物可具有一個或多個不對稱碳原子，因此可作為單獨的對映體或非對映體、或其混合物存在。本發(fā)明的化合物包括各個異構體及其混合物。另外，當化合物(I)有雙鍵時，可存在幾何異構體(順式和反式)，當化合物(I)具有包含不飽和鍵如羰基的基團時，可存在互變異構形式，本發(fā)明的化合物包括各個異構體及其混合物。
另外，本發(fā)明的化合物(I)的可藥用鹽包括分子內(nèi)的鹽、水合物、溶劑合物等等。
如本文中使用的，優(yōu)選術語“任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳環(huán)”是指“任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的5-到7-元單環(huán)芳環(huán)，具體地包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮雜_基、氧雜_基和硫雜_基等等。
優(yōu)選術語“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基”是指“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的5-到8-雜環(huán)基”，具體地包括以下基團。5-元雜環(huán)基的例子包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、_唑基、_唑啉基、_唑烷基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異_唑基、異噻唑基、四唑基、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯基(dithiolyl)、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基、3H-1，2-氧硫雜環(huán)戊二烯基(oxathiolyl)、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-_三唑基、1，2，3，5-_三唑基、3H-1，2，3-二_唑基、1，2，4-二_唑基、1，3，2-二_唑基、1，3，4-二_唑基、5H-1，2，5-_噻唑基和1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯基等等。
6-元雜環(huán)基的例子包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二氧雜芑基、1，3-二氧雜芑基、1，4-二氧雜環(huán)己基、嗎啉基、1，4-二硫雜環(huán)己基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三硫雜環(huán)己基、4H-1，2-_嗪基、2H-1，3-_嗪基、6H-1，3-_嗪基、6H-1，2-_嗪基、1，4-_嗪基、2H-1，2-_嗪基、4H-1，4-_嗪基、1，2，5-_噻嗪基、1，4-_嗪基、鄰異_嗪基、對異_嗪基、1，2，5-_噻嗪基(ozathiazinyl)、1，2，6-_噻嗪基、1，4，2-_二嗪基、1，3，5，2-_二嗪基(oxadiazinyl)等等。
7-元雜環(huán)基的例子包括氮雜_基、氧雜_基、硫雜_基等等。
8-元雜環(huán)基的例子包括吖辛因基、_辛因基(oxocinyl)和噻辛因基(thiocinyl)等等。
如本文中使用的，“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基氧基”、“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基”和“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基羰基氨基”的雜環(huán)部分是指上述的“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基”。
在這些芳環(huán)、雜環(huán)基等的結合位置沒有明確定義的情況中，該定義是指包括所有可能的結合位置。例如，術語“吡啶基”是指2-、3-、或4-吡啶基，術語“噻吩基”是指2-或3-噻吩基。同樣的邏輯適用于其它芳環(huán)和雜環(huán)基。
當各自包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)羰基和雜環(huán)基羰基氨基具有取代基時，取代包括在各自基團的雜環(huán)中的雜原子的氧化。具體地，在所述基團的雜環(huán)中具有作為如N-氧化物、S-氧化物(SO)或S，S-二氧化物(SO2)的雜原子的化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“烷基基團”或“烷基”是指具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，和具有3到10個碳原子的環(huán)狀飽和烴鏈。對于直鏈或支鏈的烴鏈，優(yōu)選具有2到10個碳原子的那些，更優(yōu)選具有2到6個碳的那些。其它優(yōu)選的例子為具有1到6個碳原子的直鏈烷基，特別是具有1到4個碳原子的那些。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基和異己基等。
術語“烷氧基基團”或“烷氧基”是指具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，和具有3到10個碳原子的環(huán)狀烷氧基。對于直鏈或支鏈的烴鏈，優(yōu)選具有2到10個碳原子的那些，更優(yōu)選具有2到6個碳的那些。其它優(yōu)選的例子為具有1到6個碳原子的直鏈烷氧基，特別是具有1到4個碳原子的那些。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基和異己氧基等。
術語“亞烷基基團”或“亞烷基”是指其中從直鏈烴鏈的各未端碳原子去掉一個氫原子的飽和烴鏈。優(yōu)選的例子包括具有1到6個碳原子的亞烷基，具體地，包括亞甲基、1，2-乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基等。當本文中使用的亞烷基包含1到3個獨立地選自氮、硫和氧原子的雜原子時，術語“亞烷基”包括式-O-(CH2)m-O-、-S-(CH2)m-S-、-NH-(CH2)m-NH-、或-O-(CH2)m-NH-(其中m為1到4的整數(shù))等的基團。
術語“烷?；鶊F”或“烷酰基”是指具有1到10個碳原子的烷基羰基，優(yōu)選具有1到6個碳原子的烷基羰基，更優(yōu)選具有1到4個碳原子的烷基羰基。烷酰基的例子包括乙?；?、丙?；?、丁酰基、戊?；托挛祯；?。
術語“烯基基團”或“烯基”是指具有2到10個碳原子并且包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，優(yōu)選具有2到6個碳原子的烯基，更優(yōu)選具有2到4個碳原子的烯基。烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、丁間二烯基和戊烯基等。
如貫穿權利要求和說明書中使用的，當術語“單或二烷基”是指二烷基時，烷基部分為彼此獨立的。另外，下式的化合物是指其為構型(2R*，4S*)，其中(2R*，4S*)是指(2R，4S)和(2S，4R)的混合物。
本發(fā)明的化合物具有CETP抑制活性并且對于提高HDL膽固醇和降低LDL膽固醇是有效的。因此，所述化合物可用于預防和/或治療疾病如動脈硬化、高脂血癥等。
實施本發(fā)明的最佳方式優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為其中R5為包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基被1到5個選自以下基團的取代基取代，或所述雜環(huán)基被1到5個選自以下基團的取代基以及鹵素原子、氧和/或羥基取代氰基、硝基、羧基、磺基、C3-10烷基、取代的烷基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的烯基、C3-10烷氧基、取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷氧基、任選被取代的烷氧羰基、氨基甲?；⑷芜x被取代的單-或二-烷基氨基甲?；⑷芜x被取代的脒基、任選被取代的烷硫基、任選被取代的烷基亞硫?；⑷芜x被取代的烷基磺?；被?、任選被取代的單-或二-烷基氨基、任選被取代的烷酰基氨基、任選被取代的烷氧基羰基氨基、任選被取代的烷基磺?；被⑷芜x被取代的單-或二-烷基氨基甲?；被?、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基氨基(雜環(huán)羰基氨基任選被取代)、氨磺?；?、任選被取代的單-或二-烷基氨磺?；?、任選被取代的烷酰基、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基(雜環(huán)基任選被取代)、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基氧基(雜環(huán)基氧基任選被取代)和包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基(雜環(huán)羰基任選被取代)；并且R10為任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香環(huán)，其中芳香環(huán)任選被1到4個選自以下基團的取代基取代鹵素原子、羧基、任選被取代的烷氧羰基、氨基甲?；?、任選被取代的單-或二-烷基氨基甲酰基、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、任選被取代的單-或二-烷基氨基、任選被取代的烷?；?、任選被取代的烷硫基和包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基(雜環(huán)基任選被取代)。
取代的烷基、任選被取代的烷基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的烯基、取代的烷氧基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷氧基、任選被取代的烷氧羰基、任選被取代的單-或二-烷基氨基甲酰基、任選被取代的烷硫基、任選被取代的烷基亞硫?；?、任選被取代的烷基磺?；?、任選被取代的單-或二-烷基氨基、任選被取代的烷酰基氨基、任選被取代的烷氧基羰基氨基、任選被取代的烷基磺?；被?、任選被取代的單-或二-烷基氨基甲酰基氨基、任選被取代的單-或二-烷基氨磺酰基、任選被取代的烷?；?、任選被取代的亞烷基、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基氨基(雜環(huán)羰基氨基任選被取代)、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基(雜環(huán)基任選被取代)、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基氧基(雜環(huán)基氧基任選被取代)和包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基(雜環(huán)羰基任選被取代)的取代基可為1-5個選自以下的基團鹵素原子；氰基；羥基；硝基；羧基；氧代基團；硫代基團；磺基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的環(huán)烷基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷氧羰基；氨基甲?；蝗芜x被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基被取代的單-或二-烷基氨基甲酰基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷?；蝗芜x被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷氧基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷?；趸?；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷硫基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷基磺?；?；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷基亞硫酰基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨磺酰基；氨基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨磺?；被蝗芜x被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基；和下式的基團
其中X1和X3獨立地為CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5獨立地為CH2、O、S、SO或SO2；X4為NH、O、S、SO或SO2；X6和X7獨立地為O或S；X8為S或SO；并且n、o、p、q和r獨立地為1到4的整數(shù)，其中上式的每個基團任選被1到3個選自以下基團的取代基取代鹵素原子、羧基、羥基、氰基、氧代基團、硫代基團、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、嗎啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羥基烷酰基、烷氧基烷?；?、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧羰基、芐氧羰基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲?；?或二-烷基氨磺?；⑼榛酋；退倪蚧?。
此外，優(yōu)選“任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香環(huán)”為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、嘧啶基、三唑基、或噻吩基；優(yōu)選“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基”為嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、六氫氮雜_基、吡咯啉基、咪唑烷基、_唑烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、環(huán)氧乙烷基、嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑啉基、_唑基、噠嗪基、咪唑啉基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、或二氫_嗪基。
優(yōu)選“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基氧基”為嗎啉基氧基、硫代嗎啉基氧基、哌嗪基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、六氫氮雜_基氧基、吡咯啉基氧基、咪唑烷基氧基、_唑烷基氧基、四氫吡喃基氧基、四氫呋喃基氧基、二氧雜環(huán)戊烷基氧基、環(huán)氧乙烷基氧基、嘧啶基氧基、吡啶基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、_二唑基氧基、二氫嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、噻唑基氧基、_唑啉基氧基、_唑基氧基、噠嗪基氧基、咪唑啉基氧基、咪唑基氧基、吡嗪基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基、或二氫_嗪基氧基。
優(yōu)選“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基”為嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基、哌嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、六氫氮雜_基羰基、吡咯啉基羰基、咪唑烷基羰基、_唑烷基羰基、四氫吡喃基羰基、四氫呋喃基羰基、二氧雜環(huán)戊烷基羰基、環(huán)氧乙烷基羰基、嘧啶基羰基、吡啶基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、_二唑基羰基、二氫嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、噻唑基羰基、_唑啉基羰基、_唑基羰基、噠嗪基羰基、咪唑啉基羰基、咪唑基羰基、吡嗪基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、或二氫_嗪基羰基。
優(yōu)選“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基氨基”為嗎啉基羰基氨基、硫代嗎啉基羰基氨基、哌嗪基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、六氫氮雜_基羰基氨基、吡咯啉基羰基氨基、咪唑烷基羰基氨基、_唑烷基羰基氨基、四氫吡喃基羰基氨基、四氫呋喃基羰基氨基、二氧雜環(huán)戊烷基羰基氨基、環(huán)氧乙烷基羰基氨基、嘧啶基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、三唑基羰基氨基、四唑基羰基氨基、_二唑基羰基氨基、二氫嘧啶基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、_唑啉基羰基氨基、_唑基羰基氨基、噠嗪基羰基氨基、咪唑啉基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吡咯基羰基氨基、呋喃基羰基氨基、或二氫_嗪基羰基氨基。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，R1為氫原子；任選被1到5個取代基取代的烷氧羰基，所述取代基獨立地選自氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、烷硫基、烷基磺?；?、烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基(所述單-或二-烷基氨基甲?；芜x被1到3個獨立地選自羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烷?；被?所述烷?；被芜x被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羥基和鹵素原子的取代基取代)、鹵素原子、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、任選被氧代基團取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、吡咯烷基(所述吡咯烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)和嘧啶基(所述嘧啶基任選被1到3個獨立地選自羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)；任選被烷氧基取代的氨基甲?；?；任選被1到2個獨立地選自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基取代基取代的二氫_唑基；任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫咪唑基；任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫_嗪基；任選被1到5個獨立地選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)和苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)取代基取代的單-或二-烷基氨基甲?；蝗芜x被1到5個獨立地選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)和苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)的取代基取代的烷基；任選被1到5個獨立地選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)和苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)的取代基取代的烷?；?；嗎啉基羰基；任選被烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代的哌嗪基羰基；任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代的吡咯烷基羰基；或任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代的哌啶基羰基；R5為包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的5-到8-元雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基被1到4個選自以下基團的取代基取代、或所述雜環(huán)基被1到4個選自以下基團的取代基以及鹵素原子、氧和/或羥基取代氰基；硝基；羧基；磺基；任選被羧基或烷氧羰基取代的環(huán)烷基；C3-10烷基；被選自以下的基團取代的烷基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、四唑基、單-或二-烷基氨基甲?；⑼檠趸?所述烷氧基任選被苯基、羧基或羥基取代)、烷?；?、烷?；趸⑼榱蚧?、烷基磺?；?、烷基亞硫酰基、氨基、任選被羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基、嗎啉基和任選被烷基取代的哌啶基氧基；任選被選自氰基、羥基、羧基、芐氧羰基和四唑基的基團取代的烯基；任選被羧基取代的烯基氧基；C3-10烷氧基；被選自以下的基團取代的烷氧基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、四唑基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基(所述單-或二-烷基氨基甲?；芜x被羧基、烷氧基羰基或羥基取代)、烷氧基(所述烷氧基任選被羧基、甲?；蛄u基取代)、烷?；趸?、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；?、氨基磺?；?、氨基、被羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、任選被羧甲基取代的環(huán)烷基、環(huán)氧乙烷基、任選被烷氧基或羧基取代的苯基、嗎啉基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、被氧代基團取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基、嘧啶基、吡啶基、任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基、任選被氧代基團取代的_二唑基、任選被氧代基團取代的_噻二唑基、任選被羧基取代的吡咯烷基羰基、任選被烷基取代的哌啶基氧基和嗎啉基羰基；任選被苯基取代的烷氧羰基；氨基甲?；蝗芜x被選自羧基、嗎啉基和烷氧基的基團取代的單-或二-烷基氨基甲?；?；羥基脒基；任選被選自羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲?；幕鶊F取代的烷硫基；烷基亞硫?；?；任選被選自羥基、羧基、烷氧羰基和單-或二-烷基氨基甲?；幕鶊F取代的烷基磺?；?；氨基；任選被選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基的基團取代的單-或二-烷基氨基；任選被選自羥基、烷氧基、羧基和氨基的基團取代的單-或二-烷?；被?；任選被烷氧基取代的單-或二-烷基氨基甲?；被?；嗎啉基羰基氨基；氨磺?；粏?或二-烷基氨磺?；蝗芜x被選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基的基團取代的烷?；?；或選自以下的基團 其中X1和X3獨立地為CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5獨立地為CH2、O、S、SO或SO2；X4為NH、O、S、SO或SO2；并且n、o、p、q和r獨立地為1到4的整數(shù)，其中上式的每個基團任選被選自以下基團的取代基取代羧基、羥基、氰基、氧代基團、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、嗎啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羥基烷酰基、烷氧基烷?；?、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧羰基、芐氧羰基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲?；?或二-烷基氨磺?；?、烷基磺?；退倪蚧?；R6、R7、R8和R9獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、或單-或二-烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和單-或二-烷基氨基任選被1到6個獨立地選自鹵素原子、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基團、羧基、烷氧羰基和單-或二-烷基氨基的取代基取代；或R6和R7、或R7和R8、或R8和R9可在末端組合形成亞烷基，該亞烷基可包含1到3個獨立地選自氮、硫和氧原子的雜原子；R10為任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的單環(huán)芳環(huán)；其中單環(huán)芳香環(huán)任選被1到4個獨立地選自鹵素原子、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、單-或二-烷基氨基、烷酰基、烷硫基、四唑基和二氫_唑基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷?；屯榱蚧芜x被獨立地選自鹵素原子和羥基、烷氧基、氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基和烷?；哙夯娜〈〈?br> 另外，在優(yōu)選的化合物中，“任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的單環(huán)芳環(huán)”為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基；和“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的5-到8-元雜環(huán)基”為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基、二氫_嗪基、二氫吡嗪基、或吡唑基。
在更優(yōu)選的化合物中，R1為氫原子；任選被1到5個取代基取代的烷氧羰基，所述取代基獨立地選自氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、烷硫基、烷基磺?；?、烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?所述單-或二-烷基氨基甲酰基任選被1到3個獨立地選自羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烷酰基氨基(所述烷?；被芜x被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羥基和鹵素原子的取代基取代)、鹵素原子、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、任選被氧代基團取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、吡咯烷基(所述吡咯烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)和嘧啶基(所述嘧啶基任選被1到3個獨立地選自羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)；任選被1到2個獨立地選自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫_唑基；或任選被1到5個獨立地選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)和苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)的取代基取代的單-或二-烷基氨基甲酰基；R2為烷基；R3為氫原子；R4為亞烷基；R5為選自嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基、二氫_嗪基、吡唑基和二氫吡嗪基的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基被1到4個選自以下基團的取代基取代，或被1到4個選自以下基團的取代基和氧代基團取代氰基；硝基；羧基；磺基；
C3-10烷基；被選自以下的基團取代的烷基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、四唑基、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷氧基(所述烷氧基任選被苯基、羧基或羥基取代)、烷?；趸?、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；被?、任選被羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基、嗎啉基和任選被烷基取代的哌啶基氧基；任選被選自氰基、羥基、羧基、芐氧羰基和四唑基的基團取代的烯基；任選被羧基取代的烯基氧基；C3-10烷氧基；被選自以下的基團取代的烷氧基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、四唑基、氨基甲酰基、任選被羥基取代的單-或二-烷基氨基甲酰基、任選被羧基或羥基取代的烷氧基、烷?；趸?、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞硫?；?、氨基磺?；?、氨基、被羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、任選被羧基甲基取代的環(huán)烷基、環(huán)氧乙烷基、任選被烷氧基或羧基取代的苯基、嗎啉基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任選被氧代基團取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基、嘧啶基、吡啶基、任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基、任選被氧代基團取代的_二唑基、任選被氧代基團取代的_噻二唑基、任選被羧基取代的吡咯烷基羰基、任選被烷基取代的哌啶基氧基和嗎啉基羰基；任選被苯基取代的烷氧羰基；氨基甲酰基；任選被選自羧基、嗎啉基和烷氧基的基團取代的單-或二-烷基氨基甲?；涣u基脒基；任選被選自羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲?；幕鶊F取代的烷硫基；烷基亞硫?；蝗芜x被選自羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲?；幕鶊F取代的烷基磺?；?；氨基；任選被選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基的基團取代的單-或二-烷基氨基；任選被選自羥基、烷氧基、羧基和氨基的基團取代的烷?；被?；任選被烷氧基取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基羰基氨基；氨磺?；?；單-或二-烷基氨磺?；?；任選被選自氧代基團和羧基的基團取代的嗎啉基；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基、羥基烷酰基、烷氧基烷酰基、芐氧羰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、單-或二-烷基氨磺?；?、烷基磺酰基和四唑基的基團取代的哌嗪基；任選被選自羧基、羥基、氧代基團、烷基、羥基烷基、羧基烷基、烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧羰基和烷氧基羰基烷基的基團取代的哌啶基；任選被選自氧代基團、羧基、烷?；蛦?或二-烷基氨基的基團取代的吡咯烷基；任選被氧代基團取代的吡咯啉基；任選被烷?；〈牧鶜涠s_基；任選被氧代基團取代的二偶氮烷基；任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基；任選被羧基、羥基或羥基烷基取代的吡啶基(所述吡啶基任選被進一步氧化)；
被羥基或任選被嗎啉基取代的烷基取代的四唑基；任選被氧代基團取代的二氫_二唑基；二氫咪唑基；二氫_唑基；任選被氧代基團取代的_唑烷基；任選被芐基取代的四氫吡啶基；嘧啶基；四氫吡喃基；任選被選自烷基、羧基、羧基烷基和烷?；幕鶊F取代的哌啶基氧基；任選被選自烷基、羧基、羧基烷基和烷?；幕鶊F取代的吡咯烷基氧基；四氫吡喃基氧基；四氫呋喃基氧基；任選被氧化的硫雜環(huán)己基(thianyl)氧基；嗎啉基羰基；任選被選自烷?；屯榛幕鶊F取代的哌嗪基羰基；和吡咯烷基羰基；R6和R9各自為氫原子；R7和R8獨立地為氫原子、任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、單-或二-烷基氨基或鹵素原子；或R7和R8在末端組合形成亞烷基二氧基；并且R10為苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基任選被1到4個選自任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、氨基和單-或二-烷基氨基的取代基取代。
在進一步優(yōu)選的化合物中，R1為任選被1到5個取代基取代的烷氧羰基，所述取代基獨立地選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烯基、鹵素原子、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、哌啶基(所述哌啶基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)和吡咯烷基(所述吡咯烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)；或任選被1或2個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫_唑基；R5為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、二氫_嗪基、吡唑基或二氫吡嗪基、所述基團被1到4個選自以下基團的取代基取代氰基；硝基；羧基；磺基；被選自以下的基團取代的烷基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、任選被羧基或羥基取代的烷氧基、烷?；趸?、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、氨基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基和嗎啉基；任選被羧基、氰基或芐氧羰基取代的烯基；被選自以下的基團取代的烷氧基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、任選被羧基或羥基取代的烷氧基、烷?；趸?、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、氨基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基和嗎啉基；任選被苯基取代的烷氧羰基；任選被羧基取代的單-或二-烷基氨基甲?；?；羥基脒基；烷硫基；
烷基亞硫?；?；任選被羧基取代的烷基磺?；?；任選被羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨基；單-或二-烷基氨磺酰基；嗎啉基；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自烷基、烷?；土u基烷?；幕鶊F取代的哌嗪基；任選被選自羧基、烷基和烷氧羰基的基團取代的哌啶基；任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基；任選被烷基、羥基烷基或嗎啉基烷基取代的四唑基；任選被氧代基團取代的二氫_二唑基；嘧啶基；或四氫吡喃基；并且R10為苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基任選被1到4個選自任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、氨基和單-或二-烷基氨基的取代基取代。
本發(fā)明的另一個實施方案包括其中R5為下式的式(I)的化合物 其中環(huán)A為包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的5-到8-元雜環(huán)基，和R11為選自以下基團的基團氰基；硝基；羧基；磺基；被選自以下的基團取代的烷基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被苯基、羥基或羧基取代)、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞硫?；被?、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基和嗎啉基；任選被羧基、氰基或芐氧羰基取代的烯基；被選自以下的基團取代的烷氧基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被苯基、羥基或羧基取代)、烷?；趸⑼榱蚧?、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；被?、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基和嗎啉基；任選被苯基取代的烷氧羰基；任選被羧基取代的單-或二-烷基氨基甲?；?；羥基脒基；烷硫基；烷基亞硫?；?；任選被羧基取代的烷基磺?；蝗芜x被羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨基；單-或二-烷基氨磺?；粏徇?；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自烷基、烷?；土u基烷?；幕鶊F取代的哌嗪基；任選被羧基、羧基烷基、烷基、烷氧羰基或烷氧基羰基烷基取代的吡咯烷基；任選被羧基、羧基烷基、烷基、烷氧羰基或烷氧基羰基烷基取代的哌啶基；任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基；任選被烷基、羥基烷基或嗎啉基烷基取代的四唑基；任選被氧代基團取代的二氫_二唑基；嘧啶基；或四氫吡喃基；
該化合物由式(I-A)表示 其中各個符號具有與如上定義相同的含義。
更優(yōu)選的實施方案包括以下的式(I)的化合物R1為氫原子；任選被1到5個獨立地選自氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的1到3個取代基取代)、烷硫基、烷基磺?；?、烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基(所述單-或二-烷基氨基甲?；芜x被獨立地選自羧基和烷氧羰基的1到3個取代基取代)、烷?；被?所述烷酰基氨基任選被獨立地選自羧基、烷氧羰基、羥基和鹵素原子的1到3個取代基取代)、鹵素原子、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的1到3個取代基取代)、苯基(所述苯基任選被獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的1到3個取代基取代)、任選被氧代基團取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基任選被獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的1到3個取代基取代)、吡咯烷基(所述吡咯烷基任選被獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的1到3個取代基取代)和嘧啶基(所述嘧啶基任選被獨立地選自羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的1到3個取代基取代)的取代基取代的烷氧基羰基；任選被1到2個獨立地選自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫_唑基；或任選被1到5個獨立地選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的1到3個取代基取代)和苯基(所述苯基任選被獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的1到3個取代基取代)的取代基取代的單-或二-烷基氨基甲?；籖2為烷基；R3為氫原子；R4為亞烷基；環(huán)A和R″為如上定義的相同基團；R6和R9各自為氫原子；R7和R8獨立地為氫原子、任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、或單-或二-烷基氨基；或在末端組合形成亞烷基二氧基；并且R10為苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基任選被1到4個選自任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、氨基和單-或二-烷基氨基的取代基取代。
另一個優(yōu)選的實施方案包括定義如下的式(I)的化合物，其中環(huán)A為包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的5-到8-元雜環(huán)基，并且R11為選自以下的基團氰基；硝基；羧基；磺基；被選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、任選被苯基或羥基取代的烷氧基、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；被?、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基和嗎啉基的基團取代的烷基；任選被羧基或芐氧羰基取代的烯基；被羧基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；蛲檠趸交〈耐檠趸?；任選被苯基取代的烷氧羰基；任選被羧基取代的單-或二-烷基氨基甲?；涣u基脒基；烷硫基；烷基亞硫?；?；任選被烷氧羰基取代的烷基磺?；?；任選被羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨基；單-或二-烷基氨磺酰基；嗎啉基；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自烷基、烷酰基和羥基烷?；幕鶊F取代的哌嗪基；任選被羧基、烷基或烷氧羰基取代的哌啶基；任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基；被烷基、羥基烷基或嗎啉基烷基取代的四唑基；任選被氧代基團取代的二氫_二唑基；嘧啶基；或四氫吡喃基。
本文中更優(yōu)選的實施方案包括定義如下的式(I)的化合物，其中R1為任選被選自羥基和烷氧基的基團取代的烷氧羰基；或任選被羥基烷基取代的二氫_唑基；R2為烷基；R3為氫原子；R4為亞烷基；環(huán)A和R11為如上定義的相同基團；R6和R9各自為氫原子；并且R7和R8獨立地為氫原子、任選被1到9個鹵素原子取代的烷基、烷氧基、或單-或二-烷基氨基；或在末端組合形成亞烷基二氧基；R10為苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基任選被1到4個選自任選被1到9個鹵素原子取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、氨基和單-或二-烷基氨基的取代基取代。
環(huán)A的例子包括嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、二氫_嗪基、咪唑基、吡唑基、二氫吡嗪基等等。
更優(yōu)選的化合物包括以下的那些，其中環(huán)A為嘧啶基、吡啶基、四唑基、_二唑基、吡嗪基、噻唑基或_唑基；并且R11為羧基；氰基；硝基；被選自羥基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羥基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；被?、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被羧基取代的吡咯烷基、任選被羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基和嗎啉基的基團取代的烷基；任選被羧基取代的烯基；被選自羥基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羥基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；被?、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被羧基取代的吡咯烷基、任選被羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基和嗎啉基的基團取代的烷氧基；烷氧羰基；羥基脒基；烷硫基；任選被羧基取代的烷基磺?；蝗芜x被羥基、羧基、烷氧基或單-或二-烷基氨基取代的單-或二-烷基氨基；嗎啉基；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自烷基、烷酰基和羥基烷?；幕鶊F取代的哌嗪基；任選被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的吡咯烷基；任選被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的哌啶基；任選被烷基、羥基烷基、或嗎啉基烷基取代的四唑基；氧代二氫_二唑基；嘧啶基；或四氫吡喃基。
更優(yōu)選的化合物包括如下的那些，其中R1為任選被1到5個獨立地選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烯基、鹵素原子、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、哌啶基(所述哌啶基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)和吡咯烷基(所述吡咯烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)的取代基取代的烷氧羰基；或任選被1或2個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫_唑基；R10為被1到3個選自任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、鹵素原子和氰基取代基取代的苯基；環(huán)A為嘧啶基、吡啶基、四唑基、_二唑基或噻唑基；并且R11為羧基；氰基；硝基；被選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；被?、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺酰基氨基、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷基取代的哌嗪基和嗎啉基的基團取代的烷基；任選被羧基取代的烯基；被選自氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞硫酰基、氨基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷基取代的哌嗪基和嗎啉基的基團取代的烷氧基；羥基脒基；烷硫基；任選被烷氧羰基取代的烷基磺?；蝗芜x被羥基、羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基；嗎啉基；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自烷基、烷?；土u基烷?；幕鶊F取代的哌嗪基；任選被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的吡咯烷基；任選被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的哌啶基；任選被烷基、羥基烷基、或嗎啉基烷基取代的四唑基；氧代二氫_二唑基；嘧啶基；或四氫吡喃基。
更優(yōu)選的化合物包括如下的那些，其中R1為任選被1或5個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、羥基和環(huán)烷基的取代基取代的烷氧羰基；R10為被1到3個選自氰基、任選被鹵素原子取代的烷基和烷氧基取代基取代的苯基；環(huán)A為嘧啶基、吡啶基、四唑基或_二唑基；R11為羧基；被羥基、羧基、烷氧基或烷基磺?；〈耐榛?；任選被羧基取代的烯基；被氰基、羧基、羥基、烷氧基、烷硫基或烷基磺?；〈耐檠趸?；任選被羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基；嗎啉基；被羧基取代的哌啶基；或被羥基烷基取代的四唑基；R7為烷基任選被取代的鹵素原子、烷氧基、或單-或二-烷基氨基；并且R8為氫原子。
特別優(yōu)選的化合物為如下的那些，其中R1為乙氧羰基、羥基乙氧羰基、2-氟乙氧羰基、2，2-二氟乙氧羰基或2，2，2-三氟乙氧羰基；R2為乙基；R10為被1到2個選自氰基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代的苯基；R7為三氟甲基或甲氧基。在這方面，特別優(yōu)選的化合物的其它例子包括如下的那些其中R1為羧基(C2-10烷氧基)羰基或烷氧基羰基(C2-10烷氧基)羰基，并且R2、R10和R7的定義與上述相同。
特別地，更優(yōu)選的化合物包括如下的那些其中R1為乙氧羰基或羥基乙氧羰基；R2為乙基；R10為被1到2個選自氰基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代的苯基；R7為三氟甲基或甲氧基。
最優(yōu)選的化合物包括下列的那些。
(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-{[甲基-(2-甲氧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二甲氧基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基][2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲磺酰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基]嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[3-(四唑-5-基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(5-羧基戊氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基丁氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-二甲基氨基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；或
(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；或其可藥用鹽。
最優(yōu)選的化合物另外的例子包括(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二-氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二-氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二-氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6，7-亞乙二氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；或(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6，7-亞乙二氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物(I)或其可藥用鹽可以口服或腸胃外給藥，并且可以與用于該目的的常規(guī)的可藥用載體配制為藥物制劑。
化合物(I)的可藥用鹽可包括例如堿金屬鹽，如鋰、鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽；與鋅或鋁的鹽；與有機堿如胺、膽堿、二乙醇胺、賴氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羧甲基)氨基甲烷、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺或脫氫樅胺(abiethylamine)的鹽；與無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸的鹽；與有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或甲苯磺酸的鹽；或衍生自酸性氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸的鹽。
另外，化合物(I)的可藥用鹽可包括例如式(I)的化合物與烷基鹵化物或苯基烷基鹵化物之間形成的季鹽。
用于本發(fā)明的化合物(I)或其可藥用鹽的口服給藥的優(yōu)選藥物制劑包括固體劑型如片劑、顆粒、膠囊或粉末；和液體制劑如溶液、懸浮液或乳劑。用于腸胃外給藥的優(yōu)選藥物制劑包括用可注射的蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖水溶液配制的注射劑或輸注劑；栓劑；或吸入制劑。
這些藥物制劑包括本發(fā)明的化合物(I)或其可藥用鹽以及通常用于口服給藥或腸胃外給藥的可藥用載體。用于口服給藥的可藥用載體包括例如粘合劑(糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃著膠、聚乙烯吡咯烷酮等)、賦形劑(乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鉀、山梨醇、甘氨酸等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅等)、崩解劑(馬鈴薯淀粉等)和潤濕劑(無水十二烷基硫酸鈉等)。用于腸胃外給藥的可藥用載體包括例如可注射的蒸餾水、生理鹽水和葡萄糖水溶液。
本發(fā)明的化合物(I)的劑量隨給藥途徑、患者的年齡、體重、疾病和狀況/嚴重程度的不同而變化。然而，其可通常為約0.001-1.000mg/kg/天，優(yōu)選約0.01-100mg/kg/天，更優(yōu)選約0.1-10mg/kg/天。
本發(fā)明的化合物具有CETP抑制活性并且表現(xiàn)出提高HDL膽固醇和降低LDL膽固醇的作用。因此，它們可用于預防或治療患有動脈硬化、外周血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術后的再狹窄、高血壓、腦梗塞、腦卒中、糖尿病、糖尿病的血管并發(fā)癥、血栓形成性疾病、肥胖癥、內(nèi)毒素血癥等的主體(特別是哺乳動物，包括人)。
另外，本發(fā)明的化合物可用于與其它用于治療這些疾病的藥物聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明的化合物可用于與膽固醇合成抑制劑如HMG-CoA還原酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑如陰離子交換樹脂；貝特類；降甘油三酸酯藥劑如煙酸或其它降膽固醇藥劑如ACAT抑制劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明的化合物的特征在于將被具有如上定義的取代基的雜環(huán)取代的氨基引入到四氫喹啉骨架的4-位，從而它們可以表現(xiàn)出優(yōu)異的CETP抑制活性并且具有改善的生物利用度。最主要的是，優(yōu)選在各個取代基R1-R11的末端位置具有羧基的化合物，特別是在R1和/或R5、或R1和/或R11的末端位置具有羧基的那些化合物。
本發(fā)明的化合物(I)可通過以下方法制備。
方法1本發(fā)明的化合物(I)可通過將式(II)的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，與式(III)的化合物縮合制備R10-R4-Z1(III)其中Z1為離去基團，其它符號的含義與上述定義相同。
縮合可以在堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
離去基團包括鹵素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子；和取代的磺?；趸谆酋；趸妆交酋；趸?、三氟甲磺酰基氧基。
可使用常規(guī)的堿作為堿，例如，可優(yōu)選使用堿金屬氫化物，包括氫化鈉、氫化鉀；堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鈉、氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，包括氫氧化鋇；堿金屬醇鹽，包括甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；堿金屬碳酸氫鹽，包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；胺類，包括三乙胺、二異丙基乙基胺、甲基哌啶、二甲基苯胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯；吡啶類，包括吡啶、二甲基氨基吡啶。
可優(yōu)選使用任何不妨礙反應的溶劑，這種溶劑包括例如，烴類，包括戊烷、己烷；芳香族烴，包括苯、甲苯、硝基苯；鹵代烴，包括二氯甲烷、氨仿；醚類，包括乙醚、四氫呋喃；酰胺類，包括二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑烷-2-酮；亞砜類，包括二甲基亞砜；醇類，包括甲醇、乙醇；酯類，包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮類，包括丙酮、甲基乙基酮；腈類，包括乙腈；水，或其混合溶劑。
反應為在冷卻到加熱條件下進行，優(yōu)選從-78℃到200℃，更優(yōu)選從-30℃到100℃。
方法2在式(I-A)的化合物中，各個符號的含義與上述定義相同的式(I-b)的化合物 可以通過以下步驟制備(a)將式(IV)的化合物氰化 其中各個符號的含義與上述定義相同，得到式(V)的化合物
其中各個符號的含義與上述定義相同，(b)使化合物(V)與羥胺或其鹽反應，得到式(VI)的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，(c)將化合物(VI)烷?；?，得到式(VII)的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，和另外(d)用堿使化合物(VII)環(huán)化。
步驟(a)中的氰化可以通過在堿的存在下在適當?shù)娜軇┲信c鹵化氰反應進行。
優(yōu)選溴化氰作為鹵化氰。
可優(yōu)選使用常規(guī)的堿作為堿，并且可優(yōu)選使用堿金屬碳酸鹽包括碳酸鉀、或堿金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鈉。
可使用不妨礙反應的任何溶劑，可優(yōu)選使用在方法1中使用的溶劑。
步驟(b)中與羥胺的反應可以在堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
可優(yōu)選使用三烷基胺類如三乙胺、二異丙基乙基胺等作為堿。
可使用不妨礙反應的任何溶劑，可優(yōu)選使用在方法1中使用的溶劑。
步驟(c)中的烷酰基化可以在堿的存在下在適當?shù)娜軇┲信c烷?；u化物進行。
可使用常規(guī)的堿作為堿，可優(yōu)選使用胺類，包括三乙胺或二異丙基乙基胺；或吡啶類，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶。
可使用不妨礙反應的任何溶劑，可優(yōu)選使用在方法1中使用的溶劑。
在步驟(d)的環(huán)化中，可使用常規(guī)的堿作為堿，可優(yōu)選使用胺類，包括三乙胺或二異丙基乙基胺；吡啶類，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶；或堿金屬醇鹽，包括甲醇鈉。
可使用不妨礙反應的任何溶劑，可優(yōu)選使用在方法1中使用的溶劑。
另外，也可在原地進行烷?；蟮沫h(huán)化。
反應為在冷卻到加熱條件下進行，優(yōu)選從-50℃到100℃，更優(yōu)選從0℃到50℃。
方法3在式(I-A)的化合物中，各個符號的含義與上述定義相同的式(I-c)的化合物可通過以下方法制備 使式(V)的化合物
其中各個符號的含義與上述定義相同，與3-丁烯-1-醇反應，提供式(VIII)的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，隨后在碘、N-碘代琥珀酰亞胺等的存在下將得到的化合物環(huán)化。
與3-丁烯-1-醇的反應可以在堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
可使用不妨礙反應的任何堿，可優(yōu)選使用在方法1中使用的堿。
可使用不妨礙反應的任何溶劑，可優(yōu)選使用在方法1中使用的溶劑。
在環(huán)化中，可使用不妨礙反應的任何溶劑，可優(yōu)選使用在方法1中使用的溶劑。
反應為在冷卻到加熱條件下進行，優(yōu)選從-50℃到100℃，更優(yōu)選從0℃到50℃。
方法4式(I-A)的化合物也可通過以下方法由式(IX)的化合物制備 其中X10為氫原子、鹵素原子或羥基，其它符號的含義與上述定義相同。
在以下(A)到(K)的各個方法中，除非另作說明，優(yōu)選將方法1中使用的堿作為堿。
另外，在以下(A)到(K)的各個方法中，可使用常規(guī)的酸作為酸，并且除非另作說明，可優(yōu)選使用無機酸，包括鹽酸、硝酸、硫酸；和由磺酸類(如，甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸等)代表的有機酸。
另外，在以下(A)到(K)的各個方法中，可使用不妨礙反應的任何溶劑作為溶劑，具體地，可優(yōu)選使用在方法1中使用的溶劑。
離去基團包括鹵素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子；和取代的磺?；趸谆酋；趸?、三氟甲磺?；趸?、甲苯磺?；趸?。
(A)其中環(huán)A為四唑基和R11為具有3到10個碳原子的烷基或取代烷基的化合物可通過將其中環(huán)A為四唑基和X10為氫原子的式(IX)的化合物烷基化制備。
烷基化可以通過使起始化合物與下式的化合物在適當?shù)娜軇┲性谟谢蛘邲]有堿的存在下反應進行R11A-Z2其中R11A為具有3到10個碳原子的烷基或取代烷基，Z2是指離去基團，或者使起始化合物與下式的化合物在適當?shù)娜軇┲性陟⒑团嫉人狨サ拇嬖谙路磻猂11A-OH其中各個符號的含義與上述定義相同。
更優(yōu)選反應在加入催化量的堿金屬碘化物(如，碘化鉀等)的情況下進行。
可優(yōu)選使用通常用于Mitsunobu反應中的膦和偶氮二羧酸酯。膦包括例如三苯膦、三丁基膦、等，偶氮二羧酸酯包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等。
(B)其中環(huán)A為2-氧代二氫嘧啶基和R11為具有3到10個羰原子的烷基或取代烷基的化合物可通過將其中環(huán)A為2-羥基嘧啶基和X10為氫原子的式(IX)的化合物用下式的化合物烷基化制備R11A-Z2其中各個符號的含義與上述定義相同。
反應以與(A)同樣的方式進行。
(C)其中R11為任選被取代的氨基或下式基團的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，可以通過使其中X10為鹵素原子的式(IX)的化合物與相應的胺或下式的化合物反應制備 其中各個符號的含義與上述定義相同。
反應可以在有或者沒有堿的存在下、在有或者沒有鈀催化劑的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
作為鈀催化劑，可使用常規(guī)的鈀催化劑，包括乙酸鈀、四(三苯膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、二氯雙(三苯膦)鈀、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀、雙(三苯膦)乙酸鈀等。
作為堿，可優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鈉、氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，包括氫氧化鋇；堿金屬醇鹽，包括甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；堿金屬碳酸氫鹽，包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；堿金屬磷酸鹽，包括磷酸鉀；胺類，包括三乙胺、二異丙基乙基胺、甲基哌啶、二環(huán)己基甲基胺；和吡啶類，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶。
另外，在該反應中可加入膦。作為膦，可優(yōu)選使用三苯膦、三丁基膦、三叔丁基 四氟硼酸鹽、1，3-雙(二苯基膦)丙烷、2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯等作為膦。
(D)其中R11為任選被取代的氨基的化合物可以通過使其中X10為鹵素原子的式(IX)的化合物與下式的化合物偶聯(lián)制備(R20)3Sn-NR21R22其中R20為烷基和NR21R22為任選被取代的氨基。
偶聯(lián)反應可以在鈀催化劑的存在下在有或者沒有堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
在(C)中使用的鈀催化劑、堿和膦可以如上述(C)中同樣的方式使用。
(E)其中R11為氰基的化合物可以通過將其中X10為鹵素原子的式(IX)的化合物氰化制備。
氰化可以通過將起始化合物與包括氰化鈉、氰化鉀、或氰化鋅的金屬氰化物在鈀催化劑的存在下在適當?shù)娜軇┲蟹磻M行。
可優(yōu)選使用在(C)中描述的相同的鈀催化劑。
(F)其中R11為任選被取代的烷氧羰基的化合物可以通過使其中X10為鹵素原子的式(IX)的化合物與相應的烷基醇在一氧化碳下在適當?shù)娜軇┲性趬A的存在下使用鈀催化劑反應制備。
可優(yōu)選使用在(C)中描述的相同的鈀催化劑和堿。
另外，可優(yōu)選通過加入配體進行反應，并且可優(yōu)選使用在(C)中提及的膦作為配體。
(G)其中R11為任選被取代的烯基的化合物可以通過使其中X10為鹵素原子的式(IX)的化合物與相應的烯偶聯(lián)制備。
偶聯(lián)反應可以在鈀催化劑的存在下在有或者沒有堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
可優(yōu)選使用在(C)中描述的相同的鈀催化劑。
可優(yōu)選使用在(C)中使用的相同的鈀催化劑，并且可也可用碳酸銀。
另外，可優(yōu)選通過加入配體進行反應，并且可優(yōu)選使用在(C)中提及用的膦作為配體。
(H)其中R11為含3到10個碳原子的烷氧基或取代烷氧基的化合物可以通過將其中X10為鹵素原子的式(IX)的化合物烷氧基化制備。
烷氧基化可以通過在適當?shù)娜軇┲谢蛟跓o溶劑下在堿的存在下在任選加入銅催化劑條件下使起始化合物與相應的醇反應進行。
可優(yōu)選使用在(C)中提及的相同的堿，特別是碳酸銫。
可優(yōu)選使用銅催化劑，包括碘化銅、溴化銅、氯化銅、乙酸銅、三氟甲磺酸銅等。
另外，更優(yōu)選反應在加入1，10-菲咯啉、2-氨基吡啶等的情況下進行。
(I)其中R11為任選被取代的雜環(huán)基的化合物可以通過使其中X10為鹵素原子的式(IX)的化合物與相應的雜環(huán)硼酸或相應的雜環(huán)硼酸酯偶聯(lián)制備。
偶聯(lián)反應可以在鈀催化劑的存在下在有或者沒有堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
反應以與(C)同樣的方式進行。
(J)其中R11為烷氧基羰基烷基磺?；幕衔锟梢酝ㄟ^使其中X10為鹵素原子的式(IX)的化合物與烷氧基羰基烷基磺酸堿金屬鹽反應制備。
烷氧基羰基烷基磺酸堿金屬鹽可以通過在例如Baskin等人的Tetrahedron Lett.，43、8479(2002)中所述的方法制備。
另外，反應可以根據(jù)在所述文獻中描述的方法在銅催化劑的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
可使用在(H)中所述的相同的銅催化劑，特別是，可優(yōu)選使用碘化銅。
(K)其中R11為下式的基團的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，可以通過將其中R11為羥基的化合物與下式的化合物縮合制備 其中X11為O、SO、SO2或NRp(Rp為保護基)和q為1到4的整數(shù)，并且如果需要，除去氨基的保護基。
作為保護基，可使用常規(guī)的保護基，包括芐氧羰基、叔丁氧基羰基等等。
反應可以在適當?shù)娜軇┲校陟⒑团嫉人狨サ拇嬖谙逻M行。反應以與方法4-(A)同樣的方式進行。
保護基的除去可以以常規(guī)的方式進行，包括催化還原、酸處理等，根據(jù)保護基的類型而定。
用于R11轉(zhuǎn)化的反應(A)到(K)也可酌情適用于其它取代基(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10)以同樣的方式轉(zhuǎn)化。
另外，本發(fā)明的化合物(I)的取代基可以根據(jù)以下方法酌情轉(zhuǎn)化為處在化合物(I)范圍內(nèi)的不同的取代基。
在以下各個方法中，可使用常規(guī)的堿作為堿，并且除非另作說明，可優(yōu)選使用在方法1中使用的堿。
另外，在以下各個方法中，可使用常規(guī)的酸作為酸，并且除非另作說明，可優(yōu)選使用無機酸，包括鹽酸、硝酸、硫酸；或由磺酸類(如，甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸)或羧酸類(如，乙酸、三氟乙酸)代表的有機酸。
再另外，在以下各個方法中，可使用不妨礙反應的任何溶劑，因而，可優(yōu)選使用在方法1中使用的溶劑。
離去基團包括鹵素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子；和取代的磺酰基氧基，甲磺酰基氧基、三氟甲磺?；趸图妆交酋；趸?。
另外，在以下各個方法中，R5中的“具有1到4個獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基”簡稱為“雜環(huán)基”。
(1)其中R5為被任選取代的氨基或下式的基團取代的雜環(huán)基的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，可以通過使其中R5為被任選取代的烷基磺酰氧基取代的雜環(huán)基的化合物(I)與相應的胺或下式的化合物在鈀催化劑的存在下在有或者沒有堿的存在下在適當?shù)娜軇┲谢蛟跓o溶劑下進行反應制備 其中各個符號的含義與上述定義相同。
反應以與方法4-(C)同樣的方式進行。
(2)其中R5為被任選被取代的氨基或下式的基團取代的雜環(huán)基的化合物
其中各個符號的含義與上述定義相同，也可通過使用其中R5為被鹵素原子或任選被取代的烷基磺酰氧基取代的雜環(huán)基的化合物與相應的胺或下式的化合物反應制備 其中各個符號的含義與上述定義相同。
反應可以通過任選加入銅催化劑在有或者沒有堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
可優(yōu)選使用碘化銅、溴化銅、氯化銅、乙酸銅、三氟甲磺酸銅等作為銅催化劑。
可優(yōu)選使用在方法4-(C)中使用的相同的堿。
另外，更優(yōu)選反應在加入N，N′-二甲基乙二胺、1，10-菲咯啉、乙二醇、苯基苯酚等的情況下進行。
(3)其中R5為被任選取代的烷硫基取代的雜環(huán)基的化合物可以通過使其中R5為被鹵素原子或任選取代的烷基磺酰氧基取代的雜環(huán)基的化合物與相應的烷基硫醇反應制備。
反應可以與前述方法4-(H)中同樣的方式進行并且通過加入1，10-菲咯啉或乙二醇促進。
(4)其中R5為被任選取代的雜環(huán)基取代的雜環(huán)基的化合物可以通過使其中R5為被鹵素原子或任選取代的烷基磺酰氧基取代的雜環(huán)基與相應的雜環(huán)烷基錫化合物偶聯(lián)制備。
反應以與方法4-(D)同樣的方式進行。
(5)其中R5為被烷氧基或烷氧基苯基烷氧基取代的雜環(huán)基的化合物可以通過使其中R5為被烷基磺酰基取代的雜環(huán)基的化合物與相應的堿金屬醇鹽在適當?shù)娜軇┲蟹磻苽?。相應的堿金屬醇鹽可以通過在所述溶劑中用堿金屬氫化物或堿金屬處理相應的烷基醇得到。
(6)具有氨基烷基作為R5上的取代基的化合物可以通過催化還原具有氰基或氰基烷基作為R5上的取代基的化合物制備。
催化還原可以根據(jù)常規(guī)方法通過在氫氣下使用催化劑在適當?shù)娜軇┲羞M行。催化劑包括鈀催化劑(包括鈀-炭)、鎳催化劑(包括阮內(nèi)鎳)、鉑催化劑(包括鉑-碳)等等。
(7)具有任選被取代的單-或二-烷基氨磺酰基氨基烷基作為R5上的取代基的化合物可以通過使具有氨基烷基作為R5上的取代基的化合物與相應的鹵代單-或二-烷基氨磺?；磻苽洹?br> 反應可以在堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
(8)具有任選被取代的單-烷基氨基甲?；被榛鳛镽5上的取代基的化合物可通過使具有氨基烷基作為R5上的取代基的化合物與相應的烷基異氰酸酯在適當?shù)娜軇┲蟹磻苽洹?br> (9)具有下式的基團作為R5上的取代基的化合物 其中R12為烷基，其它符號的含義與上述定義相同，可以通過使具有下式的基團作為R5上的取代基的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，與相應的烷基異氰酸酯(R12NCO)反應制備。反應以與(8)同樣的方式進行。
(10)具有任選被取代的單-或二-烷基氨基甲?；被榛鳛镽5上的取代基的化合物可以通過在適當?shù)娜軇┲性谟谢蛘邲]有堿的存在下使用羰基化試劑將具有氨基烷基作為R5上的取代基的化合物與任選被取代的單-或二-烷基胺縮合制備。
可使用常規(guī)的羰基化試劑如羰基二咪唑、光氣、三光氣等。
(11)具有嗎啉基羰基氨基作為R5上的取代基的化合物可通過使用羰基化試劑使具有氨基作為R5上的取代基的化合物與嗎啉在適當?shù)娜軇┲锌s合制備。反應以與(10)同樣的方式進行。
(12)具有下式基團作為R5上的取代基的化合物
其中X12為O或NH，可以通過在適當?shù)娜軇┲杏敏驶噭┨幚砭哂邢率交鶊F作為R5上的取代基的化合物制備H-X12-CH2-CONH-其中各個符號的含義與上述定義相同。
反應以與(10)同樣的方式進行。
(13)具有任選被取代的氨基甲?；鳛镽5上的取代基的化合物可以通過將具有羧基作為R5上的取代基的化合物與所需的胺縮合制備。
縮合可以在縮合試劑的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行?？蓛?yōu)選使用常規(guī)的縮合試劑如二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、羰基二咪唑等等。
另外，更優(yōu)選通過加入活性劑進行縮合，包括1-羥基苯并三唑、1-羥基琥珀酰亞胺等等。
(14)具有下式基團作為R5上的取代基的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，可以通過使具有羧基作為R5上的取代基的化合物與下式的化合物縮合制備 其中各個符號的含義與上述定義相同。
反應以與(13)同樣的方式進行。
(15)具有四唑基作為R5上的取代基的化合物可通過在酸的存在下在適當?shù)娜軇┲惺咕哂星杌鳛镽5上的取代基的化合物與堿金屬疊氮化物反應制備。
堿金屬疊氮化物包括疊氮化鈉、疊氮化鋰等等。
可優(yōu)選使用鹵化氫的銨鹽(包括氯化銨)作為酸。
(16)具有任選被取代的烷基四唑基作為R5上的取代基的化合物可以通過將具有四唑基作為R5上的取代基的化合物烷基化制備。
烷基化可以與方法4-(A)同樣的方式進行。
(17)具有任選被取代的氨基或下式的基團作為R5上的取代基的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，可以通過使具有鹵素原子或任選被取代的烷基磺酰氧基作為R5上的取代基的化合物與相應的胺或下式的化合物反應制備 其中各個符號的含義與上述定義相同。
優(yōu)選反應在有或者沒有堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
(18)具有任選被取代的氨基或下式的基團作為R5上的取代基的化合物 其中R13為任選被羥基、烷氧羰基、嗎啉基或苯基取代的烷基，n具有如上定義相同的含義，可以通過使具有氨基或下式基團作為R5上的取代基的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，與相應的烷基鹵化物或相應的磺酸烷基酯反應制備。
可優(yōu)選使用包括甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等的磺酸烷基酯。
可優(yōu)選反應在有或者沒有堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
(19)具有下式的基團作為R5上的取代基的化合物
其中X13為O或NH，其它符號的含義與上述定義相同，可以通過使具有下式的基團作為R5上的取代基的化合物閉環(huán)制備Z3-(CH2)n-X13-CH2-CONH-其中Z3為離去基團，其余的符號的含義與上述定義相同。
優(yōu)選反應在有或者沒有堿的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
(20)具有羧基作為R5上的取代基的化合物可以通過將具有烷氧羰基作為R5上的取代基的化合物水解制備。
水解可以根據(jù)常規(guī)的方法在適當?shù)娜軇┲型ㄟ^用堿或酸處理起始化合物進行。優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物作為堿。
(21)包含羧基作為R5上的取代基的化合物可以通過將包含氰基作為R5上的取代基的化合物水解制備。
水解可以通過在適當?shù)娜軇┲杏盟崽幚砥鹗蓟衔镞M行。
(22)包含氨基甲?；鳛镽5上的取代基的化合物可以通過將包含氰基作為R5上的取代基的化合物水解制備。
水解可以通過在適當?shù)娜軇┲杏盟崽幚砥鹗蓟衔镞M行。
(23)具有羧基烷基作為R5上的取代基的化合物也可通過催化還原具有羧基烯基、芐氧羰基烯基或芐氧羰基烷基作為R5上的取代基的化合物制備。
催化還原可以與(6)同樣的方式進行。
(24)具有羥基作為R5上的取代基的化合物可以通過將其中R5具有烷酰基氧基的化合物水解制備。
水解可以與(20)同樣的方式進行。
(25)在R5上的取代基中包含亞砜(SO)或砜(SO2)的化合物可以通過將在R5上的取代基中具有S的化合物(如，具有硫代嗎啉基或烷硫基烷基作為R5上的取代基的化合物)氧化制備。
氧化可以通過在適當?shù)娜軇┲杏醚趸瘎┨幚砥鹗蓟衔镞M行。
優(yōu)選使用過氧化物如過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、乙?；^氧化氫等作為氧化劑。
(26)在R5上的取代基中包含N-氧化物的化合物可以通過將在R5上的取代基中具有N的化合物(如，具有吡啶基作為R5上的取代基的化合物)氧化制備。
氧化可以與(25)同樣的方式進行。
(27)具有1，2-二羥基烷基作為R5上的取代基的化合物可以通過在適當?shù)娜軇┲杏盟崽幚砭哂斜粏?或二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基取代的烷基作為R5上的取代基的化合物制備。
優(yōu)選也可使用除前述那些之外的強酸性樹脂作為酸。
(28)具有被羥基和任選被取代的烷氧基取代的烷基作為R5上的取代基的化合物可通過在適當?shù)娜軇┲惺咕哂衞xylanylalkyl作為R5上的取代基的化合物與相應的醇的堿金屬鹽反應制備。
醇的堿金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等等。
(29)具有被羥基和氨基取代的烷基、或被羥基和任選被取代的單-或二-烷基氨基取代的烷基作為R5上的取代基的化合物可以通過使具有oxylanylalkyl作為R5上的取代基的化合物與氨或相應的單-或二-烷基胺在適當?shù)娜軇┲蟹磻苽洹?br> (30)具有羥基脒基作為R5上的取代基的化合物可通過在適當?shù)娜軇┲惺咕哂星杌鳛镽5上的取代基的化合物與羥胺或其鹽反應制備。該方法可以與前述方法2-(b)中同樣的方法進行。
(31)具有氧代二氫_二唑基作為R5上的取代基的化合物可通過在適當?shù)娜軇┲性谟谢蛘邲]有堿的存在下使具有羥基脒基作為R5上的取代基的化合物與羰基化試劑反應制備。
可使用如(10)中所述相同的羰基化試劑。
(32)具有磺基作為R5上的取代基的化合物可以通過將具有烷氧基羰基烷基磺?；鳛镽5上的取代基的化合物水解制備。
水解可以與(20)同樣的方式進行。
(33)具有氨磺酰基作為R5上的取代基的化合物可以通過將具有磺基作為R5上的取代基的化合物與所需的胺縮合制備。
縮合可以通過在適當?shù)娜軇┲杏名u化劑處理具有磺基作為R5上的取代基的化合物、隨后在有或者沒有堿的存在下使得到的化合物與所需的胺反應進行。
可使用常規(guī)的鹵化劑，包括鹵化亞砜、鹵氧化磷等。
(34)具有羥基烷基作為R5上的取代基的化合物可以通過還原具有羧基烷基作為R5上的取代基的化合物、或通過將羧基轉(zhuǎn)化為酸酐或酯并將得到的化合物還原制備。
轉(zhuǎn)化為酸酐的方法可以通過在適當?shù)娜軇┲性趬A的存在下使起始化合物與鹵化甲酸烷基酯反應進行。
轉(zhuǎn)化為酯的方法可以通過在適當?shù)娜軇┲性诳s合試劑的存在下使起始化合物與醇反應進行。該方法可以與(33)中同樣的方法進行，不同之處在于使用所需的醇代替胺。
可以通過在適當?shù)娜軇┲杏眠€原劑處理得到的化合物進行還原。
可優(yōu)選使用硼氫化物(硼氫化鈉等)、鋁氫化物(氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁鋰等)作為還原劑。
(35)其中R10為被氰基取代的、任選具有一到三個獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的芳基(以下稱為“芳基”)的化合物可以通過將其中R10為被鹵素原子取代的芳基的化合物氰基化制備。
烷基化可以與方法4-(E)同樣的方式進行。
(36)其中R1為氫原子的化合物可以通過其中R1為叔丁氧基羰基或芐氧羰基的化合物進行酸處理或還原制備。
酸處理可以與如(27)同樣的方法進行，還原可以與如(23)同樣的方法進行。
其中R1為任選被取代的烷氧羰基、或任選被取代的氨基甲酰基的化合物可以通過使其中R1為氫原子的化合物與羰基化試劑、或所需的醇或所需的胺在適當?shù)娜軇┲蟹磻苽洹?br> 反應以與(10)同樣的方式進行。
(38)具有氨基作為R5上的取代基的化合物可以通過使具有羧基作為R5上的取代基的化合物在Curtius重排反應條件下反應制備。
Curtius重排反應可以使用常規(guī)的疊氮化試劑(如，二苯基磷?；B氮化物)在適當?shù)娜軇┲性趬A的存在下進行。
反應也可通過加入醇以提供具有任選被取代的烷氧基羰基氨基作為R5上的取代基的化合物、隨后除去烷氧羰基進行。
烷氧羰基的除去可以常規(guī)方法進行，如酸處理或還原，根據(jù)要被除去的烷氧羰基的類型而定。酸處理可以與如(27)同樣的方法進行，還原可以與如(23)同樣的方法進行。
(39)具有羥基作為R5上的取代基的化合物可以通過催化還原具有芐氧基作為R5上的取代基的化合物制備。還原可以與(23)同樣的方進行。
具有氧代基團作為R5上的取代基的化合物可以通過將具有羥基作為R5上的取代基的化合物氧化制備。
氧化可以通過在適當?shù)娜軇┲惺褂醚趸瘎┻M行。
可使用常規(guī)的氧化劑作為氧化劑，如鉻酸鹽-吡啶絡合物、氯代鉻酸吡啶、重鉻酸吡啶鹽、Dess-Martin試劑(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘代環(huán)戊烷(benziodoxol)-3-(1H)-酮)、二甲基亞砜等。
(41)包含任選被取代的烷氧基作為R5上的取代基的化合物可以通過將包含羥基作為R5上的取代基的化合物烷基化制備。
烷基化可以通過使用相應的化合物以與方法4-(A)中同樣的方法進行。
(42)具有任選被取代的烷?；被鳛镽5上的取代基的化合物可以通過將具有氨基作為R5上的取代基的化合物與相應的羧酸或其活性衍生物縮合制備。
與相應羧酸的縮合可優(yōu)選在適當?shù)娜軇┲性诳s合試劑的存在下進行。反應以與(13)同樣的方式進行。
另外，與相應羧酸的活性衍生物縮合可以在適當?shù)娜軇┲谢驘o溶劑下在有或者沒有堿的存在下進行。
活性衍生物包括?；u、酸酐、活化酯、活化酰胺等等。
(43)具有下式基團作為R5上的取代基的化合物 其中R14為任選被羥基或烷氧基取代的烷?；?，n具有如上所述相同的含義，可以通過將具有下式基團作為R5上的取代基的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，與相應的羧酸或其活性衍生物縮合制備。
反應以與(42)同樣的方式進行。
(44)具有馬來酰亞胺基團作為R5上的取代基的化合物可以通過使具有氨基作為R5上的取代基的化合物與馬來酸酐反應制備。反應可以在適當?shù)娜軇┲羞M行。
(45)具有被吡啶基和羥基取代的烷基作為R5上的取代基的化合物可以通過使具有被其中氮原子被氧化的吡啶基取代的烷基作為R5上的取代基的化合物與三氟乙酸酐反應制備。反應可以在適當?shù)娜軇┲羞M行。
(46)具有鹵素原子作為R5上的取代基的化合物可以通過用鹵化劑處理具有羥基作為R5上的取代基的化合物制備。
作為鹵化劑，可優(yōu)選使用常規(guī)的鹵化劑，包括二氯亞砜、三氯氧化磷、以及四鹵化碳(如，四氯化碳、四溴化碳等)和膦(如，三苯膦、三甲苯基膦、三乙基膦等)。
(47)具有氰基烷基作為R5上的取代基的化合物可以通過將具有氰基烯基作為R5上的取代基的化合物還原制備。
還原可以通過用還原劑處理起始化合物或通過在適當?shù)娜軇┲写呋€原進行。
可使用任何還原劑，只要其僅還原雙鍵而不影響氰基。例如，可優(yōu)選在溴化銅的存在下使用雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。
催化還原可以與(23)同樣的方式進行。
(48)具有羥基烷基作為R5上的取代基的化合物可以通過將具有甲酰基作為R5上的取代基的化合物還原制備。
可以通過在適當?shù)娜軇┲杏眠€原劑處理起始化合物進行還原。
反應可以與(34)中同樣的還原方法進行。
(49)其中R7為羥基的化合物可以通過將其中R7為甲氧基的化合物脫甲基化制備。
脫甲基化可以通過在適當?shù)娜軇┲杏妹摷谆噭┨幚砥鹗蓟衔镞M行。
可使用常規(guī)試劑作為脫甲基化試劑，包括碘化三甲基硅烷、溴化氫/乙酸、三溴化硼、濃硫酸等。
(50)其中R7為任選被取代的烷氧基的化合物可以通過將其中R7為羥基的化合物烷基化制備。
烷基化可以與方法4-(A)同樣的方式進行。
(51)其中R7為任選被取代的烷基磺酰氧基的化合物可以通過將其中R7為羥基的化合物烷基磺?；苽洹?br> 烷基磺?；梢酝ㄟ^在適當?shù)娜軇┲性谟谢蛘邲]有堿的存在下與相應的烷基磺?；u化物或相應的烷基磺酸酐反應進行。
(52)其中R7為氰基的化合物可以通過將其中R7為任選被取代的烷基磺酰氧基的化合物氰化制備。
烷基化可以與方法4-(E)同樣的方式進行。
(53)其中R7為氨基烷基的化合物可以通過將其中R7為氰基的化合物還原制備。
催化還原可以與(6)同樣的方式進行。
(54)其中R7為烷基的化合物可以通過將其中R7為任選被取代的烷基磺酰氧基的化合物烷基化制備。
烷基化可以通過在鈀催化劑、銀催化劑和銅催化劑的存在下在適當?shù)娜軇┲信c烷基鋁反應進行。
可優(yōu)選使用四(三苯膦)鈀作為鈀催化劑、碳酸銀作為銀催化劑、氯化銅(I)作為銅催化劑。
(55)具有咪唑啉基或_唑啉基作為R5上的取代基的化合物可以通過以下步驟制備(i)使包含氰基作為R5上的取代基的化合物與所需的醇在酸的存在下在適當?shù)娜軇┲谢驘o溶劑下反應以提供包含烷氧基羰亞胺?；?alkoxycarbonimidoyl)作為R5上的取代基的化合物，和(ii)使包含烷氧基羰亞胺?；鳛镽5上的取代基的化合物與2-氨基乙醇或乙二胺在適當?shù)娜軇┲谢蛟跓o溶劑下反應。
(56)具有羧基作為R1上的取代基的化合物可以通過以下步驟制備(i)以與(40)同樣的方法將包含羥基烷基作為R1上的取代基的化合物氧化以提供包含氧代基團作為R1上的取代基的化合物，和(ii)將包含氧代基團作為R1上的取代基的化合物氧化。
第二步驟的氧化可以通過在適當?shù)娜軇┲惺褂醚趸瘎┻M行?？蓛?yōu)選使用亞氯酸鈉、氧化銀(I)、高碘酸鈉等作為氧化劑。
(57)具有羧基作為R1上的取代基的化合物可通過將包含羥基烷基作為R1上的取代基的化合物氧化直接制備。
氧化可以通過使用Jones試劑、高錳酸鉀等作為氧化劑進行。
(58)其中R1為氫原子的化合物可以通過用甲硅烷基鹵化物或堿處理其中R1為乙氧羰基的化合物制備。可優(yōu)選使用碘化三甲基硅烷作為甲硅烷基鹵化物。可優(yōu)選使用氫氧化鈉作為堿。
在上述用于制備式(I)的化合物的各個方法中，當任何化合物中包含的官能團需要保護時，可以以常規(guī)方式隨意進行保護。涉及保護基及其應用的全面敘述由Greene、Protective Groups in OrganicSynthesis、John Wiley and Sons、New York、1991提供。
當氨基被芐氧羰基保護時，保護基可以通過在適當?shù)娜軇┲性跉錃庀麓呋€原除去。
當羥基由芐基保護時，保護基也可通過上述類似的方式催化還原除去。
當氨基由叔丁氧基羰基保護時，保護基可以通過在適當?shù)娜軇┲杏盟?如，鹽酸、三氟乙酸、甲苯磺酸等)處理起始化合物除去。
當羥基由四氫吡喃基保護時，保護基也可以上述類似方式用酸處理起始化合物除去。
用于R1、R5、R7或R10轉(zhuǎn)化的反應(1)到(58)也可酌情應用于本發(fā)明的化合物(I)的其它取代基的相同轉(zhuǎn)化。
起始化合物(II)為新的化合物，其可以通過將式(X)的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，與式(XI)的化合物縮合制備R5-Z4(XI)其中Z4為離去基團，R5具有與上述定義相同的含義。
作為離去基團，優(yōu)選使用鹵素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子；和取代的磺?；趸?、甲磺?；趸?、對甲苯磺?；趸?、三氟甲磺酰基氧基。
反應可以在適當?shù)娜軇?如，1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基咪唑烷酮等)中在有或者沒有堿(如，二異丙基乙基胺等)的存在下在室溫到加熱條件下進行。
如果期望，反應也可通過加入鈀催化劑(如，三(二亞芐基丙酮)二鈀)和膦[例如三苯膦、三丁基膦、或2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯]在室溫下在堿(如，叔丁醇鈉)的存在下進行。
式(X)的化合物可以根據(jù)WO00/17165或US 6313142中所述的方法制備。
或者，化合物(X)可以根據(jù)以下方案制備 其中R15為氨基保護基，其它符號的含義與上述定義相同。
可使用常規(guī)的保護基，包括芐氧羰基作為氨基保護基。另外，可以通過用光學活性的氨基保護基(如，在芐基位置具有手性中心的光學活性α-取代的芐氧羰基，例如α-甲基芐氧羰基)、在制備化合物(XII)或化合物(XIII)的方法中拆分非對映體和除去保護基制備光學活性化合物(X)。
式(XV)的化合物可以通過使苯并三唑、式(XVI)的化合物和式(XVII)的化合物在適當?shù)娜軇?如，甲苯)中在室溫下反應制備。
式(XIII)的化合物可以通過使式(XIV)的化合物與式(XV)的化合物在酸性催化劑(如，有機酸，包括對甲苯磺酸、乙酸、甲磺酸；或路易斯酸，包括三氟化硼-乙醚絡合物、四氯化鈦、氯化鋁)的存在下在適當?shù)娜軇?如，甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷等)中在加熱下或在室溫下(如，0℃到150℃，優(yōu)選25℃到120℃)反應制備。
式(XII)的化合物可以通過將式(XIII)的化合物酌情進行烷?；⑼檠趸驶?、烷基化等制備。
式(X)的化合物可以通過除去式(XII)的化合物的氨基保護基制備。保護基的除去可以以常規(guī)方式進行，包括酸處理、堿處理、還原等，根據(jù)保護基的類型而定。當使用芐氧羰基或α-取代的芐氧羰基時，它們可以通過在適當?shù)娜軇?如，乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸等)中在氫氣下催化還原除去。式(XIII)的化合物的氨基保護基的除去可以與除去式(XII)的化合物的氨基保護基同樣的方法進行。
當使用光學活性保護基如α-取代的芐氧羰基作為氨基保護基時，非對映體的拆分可以以常規(guī)方式進行，如重結晶或柱色譜法。
式(XIII)的化合物也可通過將式(XIV)的化合物與式(XVIII)的化合物反應制備。
該反應可以與式(XIV)化合物與式(XV)化合物的反應的同樣方法進行。
另外，各個取代基R1、R5、R6、R7、R8和R9可以根據(jù)方法4-(A)到(K)和(1)到(55)中的任一種方法轉(zhuǎn)化為所需的取代基。
式(IV)的化合物可以通過將式(X)的化合物與式(III)的化合物縮合制備R10-R4-Z1(III)其中各個符號的含義與上述定義相同。
縮合可以如WO00/17165或上述方法1中所述同樣的方法進行。
式(IX)的化合物可以通過使式(IV)的化合物與下式的化合物縮合制備 其中Z5為離去基團，其它符號的含義與上述定義相同。
作為離去基團，可優(yōu)選使用鹵素原子，包括溴原子、碘原子；和取代的磺酰基氧基，甲磺酰基氧基、對甲苯磺?；趸⑷谆酋；趸?。
縮合可以如所述化合物(X)與化合物(XI)的縮合的同樣方法進行。
另外，其中環(huán)A為四唑基和X10為氫原子的式(IX)的化合物可以通過使式(V)的化合物與烷基金屬疊氮化物反應制備。反應可以與上述(15)同樣的方式進行。
另外，其中X10為羥基的式(IX)的化合物可以通過以下步驟制備(i)使其中X10為鹵素原子的化合物與乙硼烷或硼烷反應以得到其中X10為硼酸酯的化合物，和(ii)使其中X10為硼酸酯的化合物與過氧化物反應。
可優(yōu)選使用過氧化氫溶液、間氯過氧苯甲酸或OXONETM(由DuPont生產(chǎn))作為過氧化物。
用于制備上述式I的化合物的許多起始原料和試劑都是市售的或在文獻中公開，或者可以通過在文獻中公開的或通常用于有機合成中的方法容易地制備。
如本文中使用的，“3，4-二氫-2H-喹啉”表示與“1，2，3，4-四氫喹啉”相同的結構。
實驗在本實驗中試驗本發(fā)明的化合物的CETP抑制活性。
受體微乳劑的制備將1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油基-3-膽堿磷酸(3.5mg)、膽甾醇油酸酯(3mg)和三油酸甘油酯(0.7mg)的氯仿溶液混合并將脂質(zhì)在氮氣下進行空氣干燥以除去溶劑。然后加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(0.25ml)并將混合物攪拌以溶解。在冰浴中超聲處理下用Hamilton注射器將得到的脂質(zhì)溶液(0.2ml)慢慢地注射到Tris-鹽水-EDTA(TSE)緩沖溶液[10mMTris/HCl(pH7.4)、0.15M NaCl、2mM EDTA](10ml)的表面下。在冰浴中超聲處理1小時之后，將溶液在4℃儲存。
供體微乳劑的制備將卵PC(卵磷脂)(0.33mg)和BODIPY-CE(0.62mg)的氯仿溶液混合。在氮氣下空氣干燥脂質(zhì)以除去溶劑之后，加入TSE緩沖溶液(3ml)并將溶液在冰浴中超聲處理。將溶液過濾通過0.22μm過濾器以滅菌并且在4℃下儲存。
體外的CETP抑制活性使用二甲基亞砜作為溶劑制備試驗溶液。用TSE緩沖液將得自健康志愿者的血漿稀釋到0.64％，并且向得到的血漿溶液(187μl)中加入試驗溶液(3μl)或單獨的溶劑，隨后在37℃下培養(yǎng)24小時。在加入包含5％供體微乳劑和5％受體微乳劑的TSE緩沖溶液(10μL)之后，將混合物在37℃培養(yǎng)3小時。在培養(yǎng)之前和之后，在Ex.550nm/Em.600nm測量熒光強度。CETP活性的定義是在培養(yǎng)之前和培養(yǎng)之后得到測量值之間的差異。樣品中差異的降低速率被定義為是CETP活性的抑制速率。從CETP活性的抑制速率計算每個樣品的IC50。
結果

實施例通過實施例和參考例更詳細地說明本發(fā)明，但是不應看作是本發(fā)明受其限制。
在實施例中，具有下式結構的化合物

表示其構型為(2R*，4S*)。另外，Me表示甲基。
實施例1(1)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)和5-溴-2-氯嘧啶(3.7g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，并將混合物在150℃攪拌5小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.2g)。MS(m/z)473/475[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.2g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、223mg)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下向混合物加入3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(1.3ml)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將飽和鹽水和乙酸乙酯加入到混合物并將有機層用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.75g)。MS(m/z)699/701 [M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(94mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(2.5mg)、叔丁醇鈉(19mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(3mg)、嗎啉(18μl)溶解于甲苯(1ml)，并將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌60小時。向反應溶液加入乙酸，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(40 mg)。MS(m/z)706[M+H]+實施例2-6將相應的起始化合物以與實施例1-(3)相類似的方式處理，得到表1中所列的化合物。

表1

實施例7將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(硫代嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(75mg)溶解于氯仿(3ml)，向其中加入間氯過氧苯甲酸(25mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液加入水和氯仿并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；氯仿∶丙酮＝10∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(34mg)。MS(m/z)738[M+H]+
實施例8將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)和二氨雙(三-鄰甲苯膦)鈀(5.9mg)溶解于甲苯(2ml)，并將混合物在氮氣氛下在100℃下加熱。向反應溶液加入(二甲基氨基)三甲基錫(118mg)，并將混合物攪拌2小時。使混合物冷卻到室溫，并將反應溶液減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(NH-硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18mg)。MS(m/z)664[M+H]+實施例9(1)將(2R，4S)-4-氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(600mg)和2-氯-5-丙基嘧啶(1.5g)溶解于1，3-二甲基咪唑烷酮(10ml)，并將混合物在135℃攪拌72小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→4∶1)得到(2R，4S)-2-乙基-4-(5-丙基嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)。MS(m/z)437[M+H]+(2)將(2R，4S)-2-乙基-4-(5-丙基嘧啶-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(240mg)和3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(337mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，在室溫下向其中加入氫化鈉(62.7％、32mg)，并將混合物在相同的溫度下攪拌2小時。向反應溶液加入乙酸，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-丙基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(130mg)。MS(m/z)663[M+H]+實施例10向(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1g)加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、四(三苯膦)鈀(催化量)和氰化鋅(176mg)，并將混合物在110℃在氮氣氛下攪拌4小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(760mg)。MS(m/z)646[M+H]+實施例11將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于乙醇(3ml)，向其中加入催化量的阮內(nèi)鎳，并將混合物在氫氣氛下在室溫下攪拌過夜。通過過濾除去催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到(2R，4S)-4-{(5-氨基甲基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(142mg)。MS(m/z)650[M+H]+實施例12將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-氨基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(92mg)和過量的三乙胺溶解于二氯甲烷(2ml)，并在冰冷卻下向其中加入過量的N，N-二甲基氨磺酰氯。將混合物在室溫下攪拌2小時，并向反應溶液加入飽和鹽水和乙酸乙酯。有機層用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→67∶33)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基][5-(N，N-二甲基氨磺?；?氨基甲基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(54mg)。MS(m/z)757[M+H]+實施例13將乙酸(88μl)溶解于甲苯(3ml)，向其中加入三乙胺(236μl)和二苯基磷?；B氮化物(466μl)。將混合物在0℃攪拌1.5小時。向反應溶液加入(2R，4S)-4-{(5-氨基甲基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)，并將混合物在相同的溫度下攪拌4小時。使混合物冷卻到室溫，并向反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(NH-硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[(3-甲基脲基)甲基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(63mg)。MS(m/z)707[M+H]+實施例14將4-(2-氨基乙基)嗎啉(100mg)溶解于四氫呋喃(3ml)，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(125mg)，并將混合物在70℃攪拌1小時。向反應溶液加入(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-氨基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)，并將混合物在相同的溫度下攪拌4小時。使混合物冷卻到室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(NH-硅膠；乙酸乙酯)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-[3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲基甲基]嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(118mg)。MS(m/z)806[M+H]+實施例15(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-1)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)、乙酸鈀(12mg)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(55mg)、芐醇(970mg)和三乙胺(625μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，并將混合物在室溫下在一氧化碳氣氛下攪拌3分鐘。隨后，將混合物在90℃加熱并攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝24∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{(5-芐氧羰基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)。MS(m/z)755[M+H]+實施例16(2R，4S)-4-{(5-芐氧羰基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(220mg)溶解于甲醇(2ml)和四氫呋喃(6ml)的混合物中，向其中加入10％鈀-炭(100mg)，并將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌30分鐘。通過過濾除去催化劑(10％鈀-炭)，并將濾液減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；乙酸乙酯)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(178mg)。MS(m/z)665[M+H]+
實施例17將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)和過量的1-羥基苯并三唑水合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入過量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，并將混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應溶液加入甘氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(50mg)和過量的三乙胺，并將混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應溶液加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，并將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-叔丁氧基羰基甲基氨基甲?；奏?2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。然后，在室溫下向混合物加入含4N鹽酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷(2ml)，并將混合物攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮，并將濃縮的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羧基甲基氨基甲?；奏?2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(13mg)。MS(m/z)722[M+H]+實施例18(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)、丙烯酸芐基酯(125mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(12mg)、二異丙基乙基胺(90μl)、四氟硼酸三叔丁基磷_(7.5mg)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(3.5ml)，并將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌3天。向反應溶液加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，并將有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→13∶7)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-芐氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(186mg)。MS(m/z)781[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[5-(2-芐氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(180mg)溶解于甲醇(5ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中，向其中加入10％鈀-炭(300mg)。將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌3小時。通過過濾除去催化劑，并將濾液減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(40mg)。MS(m/z)693[M+H]+實施例19將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(880mg)、疊氮化鈉(886mg)和氯化銨(729mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，并將混合物在100℃攪拌4小時。使混合物冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(四唑-5-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(920mg)。MS(m/z)689[M+H]+實施例20將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(四唑-5-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(150mg)、碳酸鉀(60mg)和過量的碘甲烷溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并將混合物在50℃攪拌4小時。使混合物冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(107mg)。MS(m/z)703[M+H]+實施例21-22將相應的起始化合物以與實施例20相類似的方式處理，得到表2中所列的化合物。

表2

實施例23將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(四唑-5-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(127mg)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(35μl)和三苯膦(76mg)溶解于四氫呋喃(3ml)，并在冰冷卻下向其中滴加40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(113μl)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(NH-硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→67∶33)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[2-(2-嗎啉-4-基乙基)-2H-四唑-5-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(136mg)。MS(m/z)802[M+H]+實施例24(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.00g)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(4.0ml)，向其中加入碘化鈉(857mg)、碘化銅(27mg)和反式-N，N’-二甲基環(huán)己烷-1，2-二胺(43mg)，并將混合物在110℃在氮氣氛下攪拌過夜。使混合物冷卻到室溫，向其中加入稀氨水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→70∶30)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(969mg)。MS(m/z)747[M+H]+(2)向(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)中加入2-甲氧基乙醇(1.0ml)、碳酸銫(350mg)、碘化銅(23mg)和1，10-菲咯啉(44mg)，并將混合物在110℃攪拌4天。使混合物冷卻到室溫，向其中加入水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1和NH-硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(90mg、MS(m/z)695[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]碘代嘧啶-2-基}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-甲氧基乙酯(28mg、MS(m/z)725[M+H]+)。
實施例25(1)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1g)、6-氯煙甲酰腈(1.76g)、二異丙基乙基胺(804μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，并將混合物在100℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；氯仿∶己烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶1)，得到(2R，4S)-4-(5-氰基吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(800mg)。MS(m/z)419[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-(5-氰基吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(790mg)和3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(1.159g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(9ml)，并在室溫下向其中加入氫化鈉(62.7％、108mg)，將混合物另外攪拌15分鐘。向反應溶液加入乙酸，向其中加入飽和鹽水和乙醚。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶8)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-氰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(700mg)。MS(m/z)645[M+H]+實施例26將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-氰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(127mg)、疊氮化鈉(300mg)和氯化銨(300mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，并將混合物在95℃攪拌過夜。使混合物冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(四唑-5-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(128mg)。MS(m/z)688[M+H]+實施例27(1)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.5g)和2-氯-5-硝基吡啶(3.795g)溶解于1，3-二甲基咪唑烷酮(25ml)，并將混合物在140℃攪拌74小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；氯仿→己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(2R，4S)-2-乙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(991mg)。MS(m/z)439[M+H]+(2)將(2R，4S)-2-乙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(980mg)和3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(1.372g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，并在室溫下向其中加入氫化鈉(62.7％、171mg)，并將混合物攪拌15分鐘。向反應溶液加入乙酸，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層再次用水洗滌，并將有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→13∶7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-硝基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(650mg)。MS(m/z)665[M+H]+實施例28(1)將(2R，4S)-4-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(600mg)溶解于乙醇(5.0ml)，向其中加入溴化氰(129mg)和碳酸氫鈉(283mg)，并將混合物在室溫下攪拌23小時15分鐘。向混合物加入蒸餾水，并將混合物用乙醚提取。有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氰基}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(581mg)。MS(m/z)585[M+H2O]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氰基}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(50mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，向其中加入疊氮化鈉(57.2mg)和氯化銨(47.1mg)，并將混合物在100℃攪拌16.5小時。使混合物冷卻到室溫，向其中加入蒸餾水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(四唑-5-基)氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(45mg)。MS(m/z)611[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(150mg)溶解于四氫呋喃(2.5ml)，向其中加入氫化鈉(62.7％、9.6mg)，并將混合物攪拌10分鐘。向混合物加入1-溴丙烷(23μl)，并將混合物攪拌27小時。向混合物加入蒸餾水，并將混合物用乙酸乙酯提取。提取液用飽和鹽水洗滌，并將有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-丙基-2H-四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(26mg)。MS(m/z)653[M+H]+實施例29-30將相應的起始化合物以與實施例28-(3)相類似的方式處理，得到表3中所列的化合物。

表3

實施例31將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，向其中加入3-溴丙酸甲酯(103.6μl)、三乙胺(2ml)和催化量的碘化鉀，并將混合物在70℃攪拌48小時。向混合物加入蒸餾水，并將混合物用乙醚提取。提取液用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲氧基羰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(581mg)。MS(m/z)697[M+H]+實施例32-34將相應的起始化合物以與實施例31相類似的方式處理，得到表4中所列的化合物。

表4

實施例35將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于四氫呋喃(5ml)，向其中加入2-二甲基氨基乙醇(50μl)、40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(220μl)和三苯膦(131.1mg)，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。向其中加入蒸餾水，并將混合物用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-二甲基氨基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(155mg)。MS(m/z)682[M+H]+實施例36-45將相應的起始化合物以與實施例35相類似的方式處理，得到表5中所列的化合物。

表5

實施例46將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于乙醇(3ml)和蒸餾水(0.5ml)的混合物中，并在冰冷卻下向其中加入氫氧化鋰一水合物(34.7mg)。將混合物在室溫下攪拌4天，向其中加入飽和檸檬酸水溶液，并將混合物用二氯甲烷提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-羧基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(262mg)。MS(m/z)709[M-H]-實施例47-49將相應的起始化合物以與實施例46相類似的方式處理，得到表6中所列的化合物。

表6

實施例50將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(3-甲基硫丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(175mg)溶解于氯仿(2ml)，向其中加入間氯過氧苯甲酸(422.8mg)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(3-甲磺?；?-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(180mg)。MS(m/z)731[M+H]+實施例51將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲基硫乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于氯仿(2ml)，向其中加入間氯過氧苯甲酸(100.1mg)，并將混合物在室溫下攪拌2.5小時。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物用二氯甲烷提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；氯仿∶甲醇＝49∶1→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲烷亞硫酰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(91.9mg、MS(m/z)701[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲磺?；一?-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(118.6mg、MS(m/z)717[M+H]+)。
實施例52將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2，2-二甲基-[1、3]二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(260mg)溶解于乙醇(2ml)，向其中加入Dowex[H+-型](由The Dow Chemical Company生產(chǎn))(4g)，并將混合物在室溫下攪拌39.5小時。使用甲醇將混合物過濾，并將濾液減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2、3-二羥基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)。MS(m/z)685[M+H]+
實施例53(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-氧雜戊烷基(oxolanyl)甲基-2H-四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于預先通過將氫化鈉(62.7％、0.6mg)加入到乙醇(2ml)中并且在室溫下攪拌5分鐘制備的溶液中，并將混合物攪拌18小時持續(xù)40分鐘。向其中加入蒸餾水，并將混合物用乙醚提取。有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(3-乙氧基-2-羥基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(92.7mg)。MS(m/z)713[M+H]+實施例54(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-氧雜戊烷基甲基-2H-四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(120mg)溶解于乙醇(1ml)，向其中加入28％的氨水溶液(1ml)。將混合物在室溫下攪拌18.5小時。將反應溶液減壓濃縮，并將得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；氯仿∶甲醇＝49∶1→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[2-(3-氨基-2-羥基丙基)-2H-四唑-5-基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(51.2mg)。MS(m/z)684[M+H]+實施例55-58將相應的起始化合物以與實施例54相類似的方式處理，得到表7中所列的化合物。

表7

實施例59(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氰基}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(15g)溶解于乙醇(150ml)，向其中加入鹽酸羥胺(2.1g)和三乙胺(4.2ml)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。將蒸餾水加入到混合物中，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[氨基(羥基亞胺基)甲基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5.02g)。MS(m/z)601[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[氨基(羥基亞胺基)甲基]-3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(60mg)溶解于二氯甲烷(1ml)，向其中加入二異丙基乙基胺(35μl)和己酰氮(18μl)，并將混合物攪拌16小時。向混合物加入蒸餾水，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)，得到(2R，4S)-4-[(氨基{[(1-氧代己基)氧基]亞胺基}甲基)-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(60.6mg)。MS(m/z)699[M+H]+(3)(2R，4S)-4-[(氨基{[(1-氧代己基)氧基]亞胺基}甲基)-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(37mg)溶解于乙醇(1ml)，向其中加入甲醇鈉(0.3mg)，并將混合物攪拌1小時。向混合物中加入蒸餾水，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-戊基-[1，2，4]_二唑-3-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(60.6mg)。MS(m/z)681[M+H]+實施例60將(2R，4S)-4-{[氨基(羥基亞胺基)甲基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(154mg)溶解于二氯甲烷(1.5ml)，向其中加入二異丙基乙基胺(89μl)和甲氧基乙酰氯(30μl)，并將混合物攪拌18小時。向混合物加入蒸餾水，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-甲氧基甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(118.3mg)。MS(m/z)655[M+H]+實施例61-63將相應的起始化合物以與實施例60相類似的方式處理，得到表8中所列的化合物。

表8

實施例64將(2R，4S)-4-{(5-乙酰氧基甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(30mg)溶解于乙醇(1ml)，向其中加入碳酸鉀(60.8mg)，并將混合物攪拌30分鐘。加入蒸餾水，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22mg)。MS(m/z)641[M+H]+實施例65將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于甲醇(0.5ml)和四氫呋喃(0.5ml)的混合物，向其中加入嗎啉(0.1ml)。將混合物在45℃攪拌2小時。使混合物冷卻到室溫，向其中加入1N鹽酸，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)甲基-[1，2，4]_二唑-3-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(69mg)。MS(m/z)710[M+H]+實施例66-67將相應的起始化合物以與實施例65相類似的方式處理，得到表9中所列的化合物。

表9

實施例68將(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]{[5-((2S)-2-叔丁氧基羰基吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]_二唑-3-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(55mg)溶解于含4N鹽酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液(0.5ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮并將得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→氯仿)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{[5-((2S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]_二唑-3-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(27.5mg)。MS(m/z)738[M+H]+實施例69(1)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1g)、4、6-二氯嘧啶(1.9g)和二異丙基胺(824mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，并將混合物在80℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.088g)。MS(m/z)429/431[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)、3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(143mg)和氫化鈉(62.7％、18mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并將混合物在55℃攪拌15分鐘。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(6-氯嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(75mg)。MS(m/z)655/657[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(6-氯嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(220mg)和嗎啉(4ml)的混合物在70℃攪拌20分鐘。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(110mg)。MS(m/z)706[M+H]+實施例70-75將相應的起始化合物以與實施例69-(3)相類似的方式處理，得到表10中所列的化合物。

表10

實施例76(1)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1g)、4-氯-2-甲硫基嘧啶(2.04g)和二異丙基乙基胺(890μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，并將混合物在100℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-2-乙基-4-(2-甲基硫嘧啶-4-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.07g)。MS(m/z)441[M+H]+(2)將(2R，4S)-2-乙基-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.05g)和3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(1.465g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，并在室溫下向其中加入氫化鈉(62.7％、137mg)，并將混合物攪拌1小時。向反應溶液加入乙酸，向其中加入水和乙醚。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-甲硫基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.35g)。MS(m/z)667[M+H]+實施例77將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-甲硫基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(133.2mg)溶解于氯仿(3ml)，并在室溫下向其中加入間氯過氧苯甲酸(64.5mg)，將混合物攪拌5分鐘。向反應溶液加入NH-硅膠，并將NH-硅膠通過過濾除去，并將濾液減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-甲基亞硫?；奏?4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(53mg、MS(m/z)683[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-甲基磺?；奏?4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(66mg、MS(m/z)699[M+H]+)。
實施例78將鹽酸羥胺(269mg)懸浮在二甲基亞砜(3ml)，向其中加入三乙胺(0.54ml)。通過過濾收集不溶性物質(zhì)，并用四氫呋喃洗滌。通過在減壓下蒸發(fā)從濾液除去四氫呋喃，得到羥胺的二甲基亞砜溶液。向該溶液中加入(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二-氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)，并將混合物在75℃攪拌30分鐘。使混合物冷卻到室溫，并向反應溶液加入乙酸乙酯和飽和鹽水。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(N-羥基脒基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(520mg)。MS(m/z)679[M+H]+實施例79將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-甲基磺?；奏?4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)和過量的2-氨基乙醇溶解于1，3-二甲基咪唑烷酮(2ml)，并將混合物在90℃攪拌1小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→1∶4)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-羥基乙基氨基)嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(72mg)。MS(m/z)680[M+H]+實施例80-82將相應的起始化合物以與實施例79相類似的方式處理，得到表11中所列的化合物。

表11

實施例83將4-甲氧基芐醇(136mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，并在室溫下向其中加入氫化鈉(62.7％、42mg)，并將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物另外加入(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-甲基磺?；奏?4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(686mg)，并將混合物攪拌5小時。向反應溶液中加入乙酸，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(4-甲氧基芐基氧基)嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(600mg)。MS(m/z)757[M+H]+實施例84(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(4-甲氧基芐基氧基)嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(570mg)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(4ml)，并在室溫下向其中加入濃鹽酸(4ml)。將反應溶液攪拌15分鐘并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。向反應溶液中加入乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-羥基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(410mg)。MS(m/z)637[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(2-羥基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(376mg)、2-碘代乙醇(305mg)和碳酸銫(1.152g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，并將混合物在60℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(NH-硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)，進一步通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶7→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[1-(2-羥基-乙基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(240mg、MS(m/z)681[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(7mg、MS(m/z)725[M+H]+)。
實施例86(1)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5g)溶解于甲苯(50ml)，向其中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(293mg)、叔丁醇鈉(3.8g)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(376mg)和2，6-二氯吡嗪(4.7g)。將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌23小時。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-(6-氮吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5.3g)。MS(m/z)429[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-(6-氨吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(35ml)，向其中加入氫化鈉(62.7％、348mg)和3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(9mL)，并將混合物在室溫下攪拌48小時。向混合物加入蒸餾水，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(6-氨吡嗪-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.6g)。MS(m/z)655[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(6-氯吡嗪-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于1，3-二甲基咪唑烷酮(2ml)，向其中加入二異丙基乙基胺(80μl)和嗎啉(140μl)。將混合物在80℃攪拌51小時，并使其冷卻到室溫。向混合物加入飽和檸檬酸水溶液，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→13∶7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[6-(嗎啉-4-基)吡嗪-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(132.8mg)。MS(m/z)706[M+H]+實施例87 將相應的起始化合物以與實施例86相類似的方式處理，得到實施例87的化合物。MS(m/z)708[M+H]+實施例88(1)(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)和2-氯-5-硝基噻唑(416mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，并將混合物在100℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-2-乙基-4-(5-硝基噻唑-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(148mg)。MS(m/z)445 [M+H]+(2)將(2R，4S)-2-乙基-4-(5-硝基噻唑-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(133mg)和3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(179mg)溶解于四氫呋喃(3ml)，向其中加入氫化鈉(62.7％、34mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液加入乙酸，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-硝基噻唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(58mg)。MS(m/z)671[M+H]+實施例89(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氰基}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(327.9mg)溶解于四氫呋喃(3ml)，向其中加入氫化鈉(62.7％、13.9mg)。將混合物在冰冷卻下在氮氣氛下攪拌1小時。在冰冷卻下向反應溶液緩慢滴加3-丁烯-1-醇(41.8mg)的四氫呋喃(4ml)溶液，并將混合物在室溫下攪拌29小時。在冰冷卻下加入蒸餾水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-{1-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-(3-丁烯-1-基)}異脲基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(186.3mg)。MS(m/z)640[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{1-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-(3-丁烯-1-基}異脲基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(172mg)溶解于氯仿(3ml)，向其中加入N-碘代琥珀酰亞胺(72.5mg)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，向其中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液?；旌衔镉靡颐烟崛。⒂袡C層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(4-碘代甲基-5、6-二氫-4H-[1、3]oxadin-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(211mg)。MS(m/z)766[M+H]+實施例90(1)將(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，向其中加入氫化鈉(62.7％、10.3mg)，并將混合物在氮氣氛下在冰冷卻下攪拌10分鐘。在冰冷卻下向混合物加入3，5-二甲氧基芐基溴(74mg)，并將混合物在室溫下攪拌16.5小時。在冰冷卻下向混合物加入蒸餾水，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{(5-溴代嘧啶-2-基)-(3，5-二甲氧基芐基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(95.1mg)。MS(m/z)623/625[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3，5-二甲氧基芐基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(290mg)溶解于甲苯(4ml)，向其中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(8.5mg)、叔丁醇鈉(68.2mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(11mg)和嗎啉(62μl)。將反應混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌4天。將反應溶液在80℃攪拌5.5小時，使其冷卻到室溫。向混合物加入蒸餾水，并將混合物用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(NH-硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{(3，5-二甲氧基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(141.5mg)。MS(m/z)630[M+H]+實施例91-94將相應的起始化合物以與實施例90相類似的方式處理，得到表12中所列的化合物。

表12

實施例95(1)6-溴代吡啶-2-甲醛(5g)溶解于甲醇(10ml)和四氫呋喃(15ml)的混合物中，在0℃向其中加入硼氫化鈉(3.05g)，并將混合物攪拌10分鐘。向反應溶液加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶3)，得到(6-溴代吡啶-2-基)甲醇(3.92g)。MS(m/z)188/190[M+H]+(2)將(6-溴代吡啶-2-基)甲醇(3.9g)和三苯膦(7.6g)溶解于二氯甲烷(50ml)，并在冰冷卻下向其中加入四溴化碳(8.25g)。將反應溶液減壓濃縮，并將得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→47∶3)，得到2-溴-6-溴代甲基吡啶(2.96g)。MS(m/z)250/252[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(400mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，并在10℃下向其中加入氫化鈉(62.7％、42mg)。將混合物在相同的溫度下攪拌10分鐘，并向反應溶液加入2-溴-6-溴代甲基吡啶(318mg)。將混合物在相同的溫度下攪拌15分鐘，向其中加入乙酸。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝48∶2→3∶2)，得到(2R，4S)-4-[(6-溴代吡啶-2-基)甲基-(5-溴代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(470mg)。MS(m/z)642/644[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-[(6-溴代吡啶-2-基)甲基-(5-溴代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(150mg)、四(三苯膦)鈀(28mg)和氰化鋅(71.2mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，并將混合物在氮氣氛下在95℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝47∶3→2∶3)，得到(2R，4S)-4-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基-(5-氰基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(105mg)。MS(m/z)536[M+H]+實施例96-97(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯以與實施例1相類似的方式處理，得到表13中所列的化合物。

表13

實施例98

將相應的起始化合物以與實施例10相類似的方式處理，得到實施例98的化合物。MS(m/z)608[M+H]+實施例99將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(284mg)、丙烯酸芐基酯(125mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(292mg)、二環(huán)己基甲基胺(110μl)和四氟硼酸三(叔丁基)磷_(308mg)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(4ml)中，并將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮，并將得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[5-(2-芐氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(266mg)。MS(m/z)743[M+H]+實施例100將(2R*，4S*)-4-{[5-(2-芐氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(265mg)溶解于甲醇(4ml)和四氫呋喃(1ml)的混合物中，向其中加入催化量的10％鈀-炭，并將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌3小時。通過過濾除去催化劑(10％鈀-炭)，并將濾液減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(176mg)。MS(m/z)653[M+H]+實施例101將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(120mg)溶解于甲醇(4ml)和四氫呋喃(1ml)和混合物中，向其中加入催化量的10％鈀-炭，并將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌過夜。催化劑通過過濾除去，并將濾液減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(35mg)。MS(m/z)655[M+H]+實施例102 (2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯以與實施例1相類似的方式處理，得到實施例102的化合物。MS(m/z)668[M+H]+
實施例103

將相應的起始化合物以與實施例19相類似的方式處理，得到實施例103的化合物。MS(m/z)651[M+H]+實施例104-105將相應的起始化合物以與實施例20相類似的方式處理，得到表14中所列的化合物。

表14

實施例106-109將相應的起始化合物以與實施例35相類似的方式處理，得到表15中所列的化合物。

表15

實施例110將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲基硫乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(226mg)溶解于二氯甲烷(3ml)，并在室溫下向其中加入間氯過氧苯甲酸(75mg)，并將混合物攪拌過夜。向反應溶液加入碳酸鉀水溶液，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→20∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲基亞硫?；一?-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(176mg)。MS(m/z)663[M+H]+
實施例111將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲基亞硫?；一?-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(117mg)溶解于二氯甲烷(2ml)，并在室溫下向其中加入間氯過氧苯甲酸(76mg)。將混合物攪拌過夜，并向反應溶液加入碳酸鉀水溶液。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲基磺?；一?-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(108mg)。MS(m/z)679[M+H]+實施例112將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2，2-二甲基-[1、3]二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(129mg)溶解于甲醇(3ml)和水(0.3ml)的混合物中，并在室溫下向其中加入強酸性樹脂(IR-120，由Organo Corporation生產(chǎn))(50mg)和6N鹽酸(2ml)，并將混合物攪拌過夜。通過過濾除去樹脂，并向濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2、3-二羥基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(123mg)。MS(m/z)647[M+H]+實施例113將相應的起始化合物以與實施例46相類似的方式處理，得到下式的化合物。MS(m/z)673[M+H]+
實施例114-115將相應的起始化合物以與實施例60相類似的方式處理，得到表16中所列的化合物。

表16

實施例116將相應的起始化合物以與實施例64相類似的方式處理，得到下式的化合物。MS(m/z)620[M+H2O]+

實施例117將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基][5-溴代嘧啶-2-基]}氨基-6-溴-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.48g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(190mg)、叔丁醇鈉(401mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(124mg)和嗎啉(197μl)溶解于甲苯(15ml)，并將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌96小時。向反應溶液加入飽和鹽水和乙酸乙酯，并將有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(NH-硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→67∶33)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-(嗎啉-4-基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(320mg、MS(m/z)723[M+H]+)和(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-溴-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(568mg、MS(m/z)716/718[M+H]+)。
實施例118將相應的起始化合物以與實施例1相類似的方式處理，得到下式的化合物。MS(m/z)696[M+H]+ 實施例119將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(N-羥基脒基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)和1，1’-羰基二咪唑(72mg)溶解于乙腈(5ml)，并將混合物回流2小時。使混合物冷卻到室溫，并向反應溶液加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(5-氧代-4、5-二氫-[1，2，4]-_二唑-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(60mg)。MS(m/z)705[M+H]+
實施例120(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.83g)、碘化銅(I)(150mg)、碘化鈉(2.36g)和N，N’-二甲基乙二胺(168μl)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(8ml)中，并將混合物在105℃在氮氣氛下攪拌23小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→6∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.70g)。MS(m/z)747[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.69g)、3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亞磺酸鈉(1.58g)和碘化銅(I)(1.72g)溶解于二甲基亞砜(20ml)中，并將混合物在110℃在氮氣氛下攪拌2.5小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。通過過濾通過CeliteTM除去沉淀的不溶性物質(zhì)，有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基羰基乙烷磺酰基)-嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.41g)。MS(m/z)771[M+H]+實施例121-123將相應的起始化合物以與實施例1-(3)相類似的方式處理，得到表17中所列的化合物。

表17

實施例124將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(265mg)溶解于乙醇(3ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.342ml)，并將混合物在50℃攪拌1小時。將混合物冷卻到室溫，并將反應溶液用1N鹽酸酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛。⒂袡C層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(241mg)。MS(m/z)748[M+H]+實施例125

將相應的起始化合物以與實施例124相類似的方式處理，得到實施例125的化合物。MS(m/z)∶762[M+H]+實施例126將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基羰基乙烷磺?；?-嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(700mg)和2N氫氧化鈉水溶液(1.8ml)溶解于乙醇(10ml)中，并將混合物在50℃攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻到室溫，并在冰冷卻下向其中加入2N鹽酸水溶液(1.8ml)和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝99∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(384mg)。MS(m/z)∶699[M-H]-實施例127 將相應的起始化合物以與實施例68相類似的方式處理，得到實施例127的化合物。MS(m/z)∶722[M+H]+實施例128將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(225mg)溶解于二氯亞砜(5ml)中，并將混合物在80℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻到室溫，并減壓濃縮。向得到的殘余物加入氨仿(3ml)，并在冰冷卻下向其中加入2N的甲胺/四氫呋喃溶液(3ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-甲基氨磺?；奏?2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(68mg)。MS(m/z)714[M+H]+實施例129將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(584mg)溶解于二氯亞砜(5ml)中，并將混合物在80℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻到室溫，和減壓濃縮。向得到的殘余物加入氯仿(3ml)，并在冰冷卻下向其中另外加入7N的氨-甲醇溶液(3ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-甲氧基亞硫酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(340mg、MS(m/z)699[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-氨磺酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22mg、MS(m/z)700[M+H]+)。
實施例130-133將相應的起始化合物以與實施例90相類似的方式處理，得到表18中所列的化合物。

表18

實施例134將(2R，4S)-4-{(3，5-二溴芐基)-[(5-嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，向其中加入氰化鋅(71mg)和催化量的四(三苯膦)鈀，并將混合物在110℃在氮氣氛下攪拌2.5小時。使混合物冷卻到室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[(5-嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(124mg)。MS(m/z)620[M+H]+實施例135-136將相應的起始化合物以與實施例99相類似的方式處理，得到表19中所列的化合物。

表19

實施例137(1)將(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18g)溶解于四氫呋喃(180ml)，向其中加入二-叔丁基二碳酸酯(12.4g)和催化量的4-二甲基氨基吡啶，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到(2R，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)-(5-溴代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22.5g)。MS(m/z)473/475[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)-(5-溴代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5g)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(60ml)，向其中加入丙烯酸芐基酯(2.83g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(1.2g)、四氟硼酸三(叔丁基)磷_(760mg)和二環(huán)己基甲基胺(1.87g)。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌2.5小時，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{(叔丁氧基羰基)-[5-(2-芐氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.65g)。MS(m/z)655[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{(叔丁氧基羰基)-[5-(2-芐氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.65g)溶解于二氯甲烷(10ml)，向其中加入三氟乙酸(1ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(NH-硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-[5-(2-芐氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.38g)。MS(m/z)555[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-[5-(2-芐氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.41g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、360mg)。就混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，向其中加入3，5-二溴芐基溴(3g)。就混合物在室溫下攪拌1小時。向反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-芐氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-(3，5-二溴芐基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.84g)。MS(m/z)801/803/805[M+H]+實施例138 將相應的起始化合物以與實施例134相類似的方式處理，得到實施例138的化合物。MS(m/z)695[M+H]+
實施例139-141將相應的起始化合物以與實施例18-(2)相類似的方式處理，得到表20中所列的化合物。

表20

實施例142將(2R，4S)-4-{[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]-(3，5-二甲氧基芐基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(145mg)和三乙胺(98μl)溶解于四氫呋喃(3ml)，并在0℃下向其中滴加氯甲酸乙酯(67μl)。將混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘，向其中加入硼氫化鈉(44mg)。混合物進一步在相同的溫度下攪拌3小時。向反應溶液加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{(3，5-二甲氧基芐基)-[5-(3-羥基丙基)-嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(68mg)。MS(m/z)603[M+H]+實施例143將(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基芐基)-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(302mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，向其中加入四(三苯膦)鈀(104mg)、嘧啶-5-硼酸(112mg)和碳酸鈉(114mg)。將混合物在100℃在氮氣氛下攪拌4小時。使混合物冷卻到室溫，向其中加入水。混合物用乙酸乙酯提取，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過NH-硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5，5’]二吡啶-2-基}-(3，5-二甲氧基芐基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(106mg)。MS(m/z)623[M+H]+實施例144(1)將(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基芐基)-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.89g)溶解于甲苯(12ml)，向其中加入芐醇(1.2ml)、碘化銅(I)(221mg)、碳酸銫(1.89g)和1，10-菲咯啉(418mg)，并將混合物在100℃攪拌一天。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物通過CeliteTM過濾以除去不溶性物質(zhì)。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于甲苯(12ml)，向其中加入芐醇(0.3ml)、碘化銅(I)(221mg)、碳酸銫(1.89g)和1，10-菲咯啉(418mg)。將混合物在100℃攪拌一天，并且使其冷卻到室溫。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物通過CeliteTM過濾，以除去不溶性物質(zhì)。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基芐基)-(5-芐基氧基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.09g)。MS(m/z)651[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基芐基)-(5-芐基氧基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.05g)溶解于甲醇(10ml)，向其中加入10％鈀-炭(1g)。將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌1小時。將反應溶液過濾，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基芐基)-(5-羥基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.84g)。MS(m/z)561[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基芐基)-(S-羥基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于四氫呋喃(2ml)，向其中加入2-甲基硫烷基乙醇(0.05ml)、三苯膦(150mg)、40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.25ml)，并將混合物在室溫下攪拌2.5小時。向混合物加入水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{(3，5-二甲氧基芐基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(224mg)。MS(m/z)635 [M+H]+實施例145 將相應的起始化合物以與實施例50相類似的方式處理，得到實施例145的化合物。MS(m/z)667 [M+H]+實施例146-149將相應的起始化合物以與實施例96相類似的方式處理，得到表21中所列的化合物。

表21

實施例150將(2R，4S)-4-{[5-(4-芐氧羰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.78g)溶解于乙醇(50ml)，向其中加入10％鈀-炭(300mg)。將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌3小時。通過過濾除去催化劑(10％鈀-炭)，并將濾液減壓濃縮，并將得到的殘余物通過柱色譜法純化(NH-硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(470mg)。MS(m/z)667[M+H]+
實施例151(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)和吡啶(18μl)溶解于二氯甲烷(1ml)，并在室溫下向其中加入乙酰氧基乙酰氯(19.4μl)。將混合物攪拌過夜，并用1N鹽酸洗滌。將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→2∶3)，得到(2R，4S)-4-({5-[4-(2-乙酰氧基乙?；?哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-(3，5-雙三氟甲基-芐基))氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(110mg)。MS(m/z)767[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-({5-[4-(2-乙酰氧基乙?；?哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-(3，5-雙三氟甲基芐基))氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(87mg)溶解于乙醇(1ml)，并在室溫下向其中加入碳酸鉀(23mg)，將混合物攪拌過夜。通過過濾除去不溶性物質(zhì)，并將濾液減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[4-(2-羥基乙酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(83mg)。MS(m/z)725[M+H]+實施例152 將相應的起始化合物以與實施例124相類似的方式處理，得到實施例152的化合物。MS(m/z)710[M+H]+
實施例153

將相應的起始化合物以與實施例68相類似的方式處理，得到實施例153的化合物。MS(m/z)684[M+H]+實施例154-156將相應的起始化合物以與實施例90相類似的方式處理，得到表22中所列的化合物。

表22

實施例157 將相應的起始化合物以與實施例134相類似的方式處理，得到實施例157的化合物。MS(m/z)582[M+H]+實施例158將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(6-氯嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H]-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)、過量的三乙胺和氨基乙酸叔丁酯(501mg)溶解于1，3-二甲基咪唑烷酮(4ml)，并將混合物在90℃攪拌3天。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入飽和檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→13∶7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22mg)。MS(m/z)750[M+H]+實施例159-161將相應的起始化合物以與實施例158相類似的方式處理，得到表23中所列的化合物。

表23

實施例162-163將相應的起始化合物以與實施例68相類似的方式處理，得到表24中所列的化合物。

表24

實施例164 將相應的起始化合物以與實施例124相類似的方式處理，得到實施例164的化合物。MS(m/z)722[M+H]+實施例165(1)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.5g)和3-溴代苯甲醛(974mg)溶解于1，2-二氯乙烷(15ml)，并在室溫下向其中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.14g)。將混合物攪拌3小時，向其中加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-(3-溴代芐基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.45g)。MS(m/z)485/487[M+H]+(2)(2R，4S)-4-(3-溴代芐基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.32g)、bromocyane(609mg)和碳酸氫鈉(1.22g)懸浮在乙醇(30ml)中，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-[氰基-(3-溴代芐基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.43g)。MS(m/z)527/529[M+H2O]+(3)將(2R，4S)-4-[氰基-(3-溴代芐基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.43g)、疊氮化鈉(3.12g)和氯化銨(2.56g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并將混合物在95℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-[(3-溴代芐基)-(四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.58g)。MS(m/z)553/555[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-[(3-溴代芐基)-(四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)、2-溴代乙醇(271mg)和碳酸鉀(375mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，并將混合物在50℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶3)，得到(2R，4S)-4-{(3-溴代芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(394mg)。MS(m/z)597/599[M+H]+實施例166 將相應的起始化合物以與實施例165-(4)相類似的方式處理，得到實施例166的化合物。MS(m/z)611/613[M+H]+實施例167(1)將(2R，4S)-4-[(3-溴代芐基)-(四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)、縮水甘油(89μl)和三苯膦(711mg)溶解于四氫呋喃(3ml)，并在室溫下向其中加入含40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯(1180mg)，并將混合物攪拌15分鐘。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-[(3-溴代芐基)-(2-環(huán)氧乙烷基甲基-2H-四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(347mg)。MS(m/z)609/611[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-[(3-溴代芐基)-(2-環(huán)氧乙烷基甲基-2H-四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(330mg)和嗎啉(1ml)溶解于乙醇(3ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{(3-溴代芐基)-[2-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(315mg)。MS(m/z)696/698[M+H]+實施例168(1)將(2R，4S)-4-[(3-溴代芐基)-(四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)以與實施例167-(1)相類似的方式處理，得到(2R，4S)-4-{(3-溴代芐基)-[2-(2-甲基硫烷基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(524mg)。MS(m/z)627/629[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{(3-溴代芐基)-[2-(2-甲基硫烷基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(520mg)以與實施例50相類似的方式處理，得到(2R，4S)-4-{(3-溴代芐基)-[2-(2-甲基磺?；一?-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(474mg)。MS(m/z)659/661[M+H]+實施例169-172將相應的起始化合物以與實施例10相類似的方式處理，得到表25中所列的化合物。

表25

實施例173(1)將(2R*，4S*)-(4-芐氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(112.8g)溶解于乙醇(1000ml)，向其中加入10％鈀-炭(5.64g)，并將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌過夜。通過過濾除去催化劑(10％鈀-炭)并將濾液減壓濃縮。向殘余物中加入己烷、并通過過濾收集沉淀的晶體，得到(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(70.3g)。MS(m/z)245[M+H]+(2)將(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(70.0g)溶解于四氫呋喃(500ml)，向其中加入二-叔丁基二碳酸酯(68.2g)。將混合物在室溫下攪拌過夜，并且減壓濃縮。向殘余物加入己烷，并通過過濾收集沉淀的晶體，得到(2R*，4S*)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(90.7g)。MS(m/z)345[M+H]+(3)將(2R*，4S*)-4-叔丁氧基羰基氨基(2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(90.58g)和三乙胺(44ml)溶解于二氯甲烷(900ml)，并在冰冷卻下向其中加入三光氣(31.2g)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時，并且減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(900ml)，并在冰冷卻下向其中加入芐醇(54.4ml)和氫化鈉(60％、20.2g).將混合物在相同的溫度下攪拌3小時.向反應混合物加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。殘余物從二異丙基醚結晶，得到(2R*，4S*)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(104.7g)。MS(m/z)496[M+H2O]+(4)將(2R*，4S*)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(104.5g)溶解于氯仿(500ml)，并在室溫下向其中加入含4N鹽酸的乙酸乙酯(500ml)。將混合物攪拌30分鐘，并且減壓濃縮。向殘余物中加入二異丙基醚，并通過過濾收集沉淀的晶體，得到(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯鹽酸鹽(88.0g)。MS(m/z)379[M+H]+(5)將(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯鹽酸鹽(25.0g)溶解于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。將得到的殘余物(23g)和5-溴-2-氯嘧啶(29.3g)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(100ml)，向其中加入N，N-二異丙基乙基胺(32ml)，并將混合物回流過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙醚，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(24.0g).MS(m/z)535/537[M+H]+(6)將(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(13g)以與實施例1-(2)相類似的方式處理，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(20.6g)。MS(m/z)761/763[M+H]+(7)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(18.3g)以與實施例1-(3)相類似的方式處理，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[(5-嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氫-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(11.2g).MS(m/z)768[M+H]+(8)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[(5-嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(11.2g)以與實施例150相類似的方式處理，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[(5-嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(8.9g)。MS(m/z)634 [M+H]+實施例174將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[(5-嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(500mg)和三乙胺(132μl)溶解于二氯甲烷(5ml)，并在室溫下向其中加入三光氣(94mg)，將混合物攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮，并將得到的殘余物懸浮在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(5ml)中，向其中加入乙二醇(0.5ml)、三乙胺(295ml)和4-二甲基氨基吡啶(26mg)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應溶液分離為乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[(5-嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基乙酯(430mg)。MS(m/z)722[M+H]+實施例175(1)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.28g)、2-氯_唑-4-羧酸乙酯(1.44g)和二異丙基乙基胺(1.42ml)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(10ml)中，并將混合物在130℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-(4-乙氧基羰基_唑-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.13g)。MS(m/z)456[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-(4-乙氧基羰基_唑-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.12g)以與實施例1-(2)相類似的方式處理，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(4-乙氧基羰基_唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(928mg)。MS(m/z)682[M+H]+
實施例176 將相應的起始化合物以與實施例124相類似的方式處理，得到實施例176的化合物。MS(m/z)654[M+H]+實施例177(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙醇(32.25g)、[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(1.012g)、乙酸鉀(13.6g)和雙(頻哪醇)乙硼烷(17.56g)溶解于二甲基亞砜(200ml)，并將混合物在80℃在氮氣氛下攪拌1小時。鉀反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。鉀有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物溶解于四氫呋喃(100ml)，并在冰冷卻下向其中滴加30％的過氧化氫水溶液(70ml)。一小時之后，向混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，并將過量的過氧化氫消耗掉。將混合物分離為水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(19.22g)。MS(m/z)637[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6.5g)和4-溴代丁酸乙酯(2.19g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，向其中加入碳酸鉀(1.69g)，并將混合物在45℃攪拌過夜。向混合物加入乙酸乙酯和水并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6.52g)。MS(m/z)751[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基][5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6.5g)溶解于乙醇(65ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(13ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮，并向殘余物中加入乙酸乙酯和1N鹽酸，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→95∶5)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6.16g)。MS(m/z)723[M+H]+實施例178將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于乙醇(3ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(207μl)。將反應溶液在減壓下濃縮到干燥，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯鈉鹽(308mg)。MS(m/z)721[M-Na]-實施例179將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基][5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯那樣(258mg)懸浮在水(10ml)中，向其中加入氯化鈣(154mg)的水溶液(0.6ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物加入氯仿和水，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯，向其中加入正己烷。通過過濾收集沉淀的晶體，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯半鈣鹽(169mg)。MS(m/z)721[M-1/2Ca]-實施例180將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)溶解于乙醇(2ml)，向其中加入2N氫氧化鉀水溶液(173μl)。將反應溶液在減壓下濃縮到干燥，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯鉀鹽(266mg)。MS(m/z)721[M-K]-實施例181-186將相應的起始化合物以與實施例177(2)相類似的方式處理，得到表26中所列的化合物。

表26

實施例187(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，向其中加入溴代乙酸乙酯(520μl)、碳酸鉀(650mg)。將混合物在室溫下攪拌3.5小時。向混合物加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→41∶9)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-乙氧基羰基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.07g)。MS(m/z)723[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-乙氧基羰基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.07g)溶解于乙醇(30ml)，向其中滴加1N氫氧化鈉水溶液。將混合物攪拌2.5小時，向其中加入6N鹽酸和乙酸乙酯?；旌衔锓謱?，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羧基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.83g)。MS(m/z)695[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羧基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于四氫呋喃(4ml)，向其中加入氨基乙酸乙酯鹽酸鹽(48mg)、1-羥基苯并三唑二水合物(47mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺二氯乙烯鹽酸鹽(66mg)和三乙胺(49μl)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。向混合物加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟-甲基)芐基]-{5-[(乙氧基羰基甲基氨基甲?；?甲氧基]嘧啶-2-基}}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(165mg)。MS(m/z)780[M+H]+實施例188-190將相應的起始化合物以與實施例187(3)相類似的方式處理，得到表27中所列的化合物。

表27

實施例191(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于四氫呋喃(4ml)，向其中加入(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-甲氧基羰基-4-羥基吡咯烷(395mg)和三苯膦(740mg)。在冰冷卻下向混合物滴加40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(1.23ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[(S)-2-((S)-甲氧基羰基)-1-芐氧羰基吡咯烷-4-基氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(543mg)，為粗產(chǎn)物。MS(m/z)898[M+H]+
(2)將粗品(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[(S)-2-((S)-甲氧基羰基)-1-芐氧羰基吡咯烷-4-基氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.39g)溶解于甲醇(15ml)，向其中加入10％鈀-炭(300mg)。將混合物攪拌在氫氣氛下3小時，過濾，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→2∶3→0∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[(S)-2-((S)-甲氧基羰基)吡咯烷-4-基]嘧啶-2-基氧基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(667mg)。MS(m/z)764[M+H]+實施例192將(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[(S)-2-((S)-甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于四氫呋喃(5ml)，并在冰冷卻下向其中加入乙酰氯(44μl)和三乙胺(88μl)。將混合物在室溫下攪拌4小時，并且分離為飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→2∶3)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[(S)-2-((S)-甲氧基羰基)-1-乙酰基吡咯烷-4-基氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(212mg)。MS(m/z)806[M+H]+實施例193(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.5g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，向其中加入2-溴代乙醇(1.25ml)和碳酸鉀(490mg)，并將混合物在60℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(493mg)。MS(m/z)681[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(493mg)溶解于二氯甲烷(10ml)，向其中加入三苯膦(380mg)和四溴化碳(480mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，并將混合物分層。將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-溴代乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(298mg)。MS(m/z)743/745[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-溴代乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(298mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入哌啶-4-羧酸乙酯(185μl)和碳酸鉀(166mg)，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將混合物在60℃攪拌2.5小時。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶4)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(245mg)。MS(m/z)820[M+H]+實施例194 將相應的起始化合物以與實施例177(3)和實施例178相類似的方式處理，得到實施例194的化合物。MS(m/z)790[M-Na]-
實施例195 將相應的起始化合物以與實施例177(2)-(3)相類似的方式處理，得到實施例195的化合物。MS(m/z)721[M+H]+實施例196 將相應的起始化合物以與實施例187(3)和實施例177(3)相類似的方式處理，得到實施例196的化合物。MS(m/z)794[M+H]+實施例197-208將相應的起始化合物以與實施例177(3)相類似的方式處理，得到表28中所列的化合物。

表28


實施例209將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于四氫呋喃(3ml)，并在室溫下向其中加入叔丁醇鉀(53mg)和β-丙內(nèi)酯(30μl)。將反應溶液在室溫下攪拌過夜，向其中加入乙酸乙酯和1N鹽酸，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃和甲醇的混合物中(5∶1、2ml)，向其中加入含2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(353μl)。三十分鐘之后，將反應溶液減壓濃縮，并將得到的殘余物通過NH-硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基羰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(27mg)。MS(m/z)723[M+H]+實施例210將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(900mg)溶解于四氫呋喃(9ml)，并在室溫下向其中加入叔丁醇鉀(158mg)和β-丙內(nèi)酯(89μl)。將反應溶液在室溫下攪拌過夜，向其中加入乙酸乙酯和1N鹽酸，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(178mg)。MS(m/z)709[M+H]+實施例211(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(830μl)和碳酸鉀(1.09g)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在60℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，并將混合物分離為水和乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(710mg)，為粗產(chǎn)物。MS(m/z)725[M+H]+(2)將粗品(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(706mg)溶解于二氯甲烷(10ml)，向其中加入1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘代環(huán)戊烷(iodoxol)-3-(1H)-酮(826mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲酰基甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(190mg)。MS(m/z)723[M+H]+實施例212將(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(160mg)溶解于叔丁醇(3ml)和水(0.8ml)的混合物，向其中加入磷酸二氫鉀二水合物(41.4mg)、亞氯酸鈉(85mg)和2-甲基-2-丁烯(103μl)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下向反應溶液加入1N鹽酸和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基][5-(2-羧基甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(132mg)。MS(m/z)739[M+H]+實施例213(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入2-氯乙基氨基甲酸芐基酯(402mg)和碳酸鉀(260mg)，并將混合物在80℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過NH-硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(249mg)。MS(m/z)814[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[5-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(240mg)溶解于甲醇(5ml)，向其中加入10％鈀-炭(100mg)，并將混合物在氫氣氛下攪拌2小時。將反應溶液過濾并減壓濃縮。得到的殘余物通過NH-硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→2∶3)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-氨基乙氧基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(167mg)。MS(m/z)680[M+H]+實施例214將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(975mg)溶解于N，N-二甲基甲醛(4.5ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、70mg)，并將混合物攪拌10分鐘。向反應溶液加入4-溴代丁腈(0.2ml)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.1g)。MS(m/z)704[M+H]+實施例215將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)、疊氮化鈉(462mg)和氯化銨(380mg)溶解于N，N-二甲基甲醛(1ml)，并將混合物在120℃攪拌27小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入1N鹽酸和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[3-(四唑-5-基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(169mg)。MS(m/z)747[M+H]+實施例216將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(700mg)、鹽酸羥胺(140mg)和碳酸鈉(212mg)溶解于乙醇(3ml)，并將混合物回流41小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[3-(N-羥基脒基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(502mg)。MS(m/z)737[M+H]+實施例217將(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[3-(N-羥基脒基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)和1，1′-羰基二咪唑(66mg)溶解于乙腈(1.5ml)，并將混合物在60℃攪拌16.5小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[3-(5-氧代-4、5-二氫[1，2，4]_二唑-3-基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(115mg)。MS(m/z)763[M+H]+實施例218將(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[3-(N-羥基脒基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(240mg)和吡啶(106μl)溶解于四氫呋喃(7.5ml)，向其中滴加的二氯亞砜(48μl)的二氯甲烷溶液(3ml)、并將混合物攪拌2小時40分鐘。將反應溶液減壓濃縮，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[3-(2-氧代-3H-[1、2、3、5]氧代噻唑-4-基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(181mg)。MS(m/z)783[M+H]+實施例219將3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.38ml)溶解于二氯甲烷(15ml)，并將氨氣鼓泡通入混合物中15分鐘。將反應溶液攪拌過夜，并將產(chǎn)生的氯化銨通過過濾除去。將濾液濃縮，并將得到的3-氯丙烷-1-磺酰胺與(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)、碘化鉀(1.3g)和氫氧化鉀(352mg)溶解于二甲基亞砜(4ml)中，并將混合物在60℃攪拌24小時。將混合物冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氨磺?；趸?嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22mg)。MS(m/z)758[M+H]+實施例220(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于四氫呋喃(5ml)，向其中加入4-(羥基甲基)環(huán)己基乙酸乙酯(141mg)和三苯膦(370mg)。在冰冷卻下向混合物滴加40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(600μl)，并將混合物在室溫下攪拌2.5小時。向混合物加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過NH-硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-乙氧基羰基甲基環(huán)己基甲氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(275mg)。MS(m/z)819[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-乙氧基羰基甲基環(huán)己基甲氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(220mg)溶解于乙醇(5ml)，向其中滴加1N氫氧化鈉水溶液(1ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物加入1N鹽酸和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基甲基環(huán)己基甲氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(181mg)。MS(m/z)791[M+H]+實施例221 將相應的起始化合物以與實施例178相類似的方式處理，得到實施例221的化合物。MS(m/z)746[M-Na]-實施例222-224將相應的起始化合物以與實施例1(3)相類似的方式處理，得到表29中所列的化合物。

表29

實施例225-226將相應的起始化合物以與實施例177(3)相類似的方式處理，得到表30中所列的化合物。

表30

實施例227將(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-{[乙基-(2-叔丁氧基羰基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(70mg)溶解于含4N鹽酸的乙酸乙酯(0.5ml)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-{[乙基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(65mg)。MS(m/z)736[M+H]+實施例228(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.0g)、碘化銅(13mg)、碳酸鉀(370mg)、乙二醇(0.15ml)和4-巰基丁醇(0.14ml)溶解于異丙醇(1.5ml)，并將混合物在80℃在氮氣氛下攪拌15小時。將混合物冷卻到室溫，向其中加入乙酸乙酯。通過過濾除去不溶性物質(zhì)，并將濾液減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羥基丁基硫烷基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(705mg)。MS(m/z)725[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羥基丁基硫烷基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)溶解于氯仿(2ml)，并在冰冷卻下向其中加入間氯過氧苯甲酸(75％、636mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過NH-硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羥基丁基磺?；?嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(309mg)。MS(m/z)757[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羥基丁基磺酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)和1，1，1，三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘代環(huán)戊烷-3-(1H)-酮(269mg)溶解于二氯甲烷(2ml)，并將混合物攪拌2.5小時。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙基磺?；?嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(103mg)。MS(m/z)771[M+H]+實施例229(1)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)、2-氯-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(5.85g)和二異丙基乙基胺(3.3ml)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(25ml)，并將混合物在130℃攪拌一周。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-(5-乙氧基羰基-4-甲基噻唑-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.93g)。MS(m/z)486[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-(5-乙氧基羰基-4-甲基噻唑-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.9g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、282mg)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，并在冰冷卻下向其中加入3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(1.56ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，向其中加入飽和檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-乙氧基羰基-4-甲基噻唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.62g)。MS(m/z)712[M+H]+實施例230將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-乙氧基羰基-4-甲基噻唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)和氫氧化鋰一水合物(147mg)溶解于乙醇(5ml)和2N氫氧化鈉水溶液(703μl)的混合物，并將混合物在70℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻到室溫，并用2N鹽酸酸化。隨后，向混合物加入乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氧仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羧基-4-甲基噻唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(189mg)。MS(m/z)684[M+H]+
實施例231(1)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(10.0g)、2，5-二溴吡啶(15g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(2.9g)、2-二環(huán)己基膦-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(2.5g)和叔丁醇鈉(6.1g)溶解于甲苯(100ml)，并將混合物在氮氣氛下在80℃攪拌15小時。將混合物冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用洗滌水和飽和鹽水，向其中加入NH-硅膠，將混合物過濾。將濾液減壓濃縮，并將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.56g)。MS(m/z)472/474[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.4g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(40％、335mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，向其中加入3，5-雙(三氟甲基芐基溴(1.1ml)。將混合物在室溫下攪拌5小時。在冰冷卻下向混合物加入水和乙醚，并將混合物分層。有機層用1N鹽酸、水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.72g)。MS(m/z)698/700[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.72g)、[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(54mg)、乙酸鉀(725mg)和雙(頻哪醇)乙硼烷(938mg)溶解于經(jīng)脫氣的二甲基亞砜(7ml)，并將混合物在80℃攪拌1小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物溶解于四氫呋喃(7.5ml)，并在冰冷卻下向其中加入30％過氧化氫水溶液(2.8ml)，將混合物攪拌3小時。在冰冷卻下向混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(851mg)。MS(m/z)636[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(15mg)。將混合物攪拌15分鐘，向其中加入4-溴代丁酸乙酯(69μl)，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(132mg)。MS(m/z)750[M+H]+(5)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(120mg)溶解于乙醇(0.8ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.24ml)，并將混合物攪拌3小時。向反應溶液加入2N鹽酸(0.24ml)和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(105mg)。MS(m/z)722[M+H]+實施例232 將相應的起始化合物以與實施例231(4)-(5)相類似的方式處理，得到實施例232的化合物。MS(m/z)736[M+H]+實施例233(1)將(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18g)溶解于四氫呋喃(180ml)，向其中加入二-叔丁基二碳酸酯(24.8g)和催化量的二甲氨基吡啶，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過NH-硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-叔丁氧基羰基]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22.5g)。MS(m/z)573/575[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-叔丁氧基羰基]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22.5g)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(110ml)，向其中加入碘化銅(I)(375mg)、碘化鈉(11.8g)和N，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.42ml)，并將混合物在氮氣氛下回流過夜。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-[叔丁氧基羰基-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(21.6g)。MS(m/z)621[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-[叔丁氧基羰基-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.0g)、[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(35mg)、乙酸鉀(475mg)和雙(頻哪醇)乙硼烷(615mg)溶解于經(jīng)脫氣的二甲基亞砜(8ml)中，并將混合物在80℃攪拌18小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(8ml)，并在冰冷卻下向其中加入過量的30％過氧化氫水溶液，并將混合物攪拌6小時。在冰冷卻下向混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氨仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-[叔丁氧基羰基-(5-羥基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.7g)。MS(m/z)511[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-[叔丁氧基羰基-(5-羥基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(800mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、72mg)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，向其中加入1-氯-2-甲基硫烷基乙烷(259mg)，并將混合物在室溫下攪拌24小時。在冰冷卻下向反應混合物加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶7)，得到(2R，4S)-4-{叔丁氧基羰基-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)。MS(m/z)585[M+H]+(5)將(2R，4S)-4-{叔丁氧基羰基-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于含4N鹽酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷(1.5ml)，并將混合物在室溫下攪拌17.5小時。向反應溶液加入2N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醚，并將混合物分層。將有機層減壓濃縮，并將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-2-乙基-4-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(170mg)。MS(m/z)485[M+H]+(6)將(2R，4S)-2-乙基-4-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(160mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、15mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，向其中加入3，5-二溴芐基溴(141mg)，并將混合物在室溫下攪拌19小時。在冰冷卻下向混合物加入0.5N鹽酸和乙醚，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{(3，5-二溴芐基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(110mg)。MS(m/z)733[M+H]+(7)將(2R，4S)-4-{(3，5-二溴芐基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，向其中加入氰化鋅(35.3mg)和催化量的四(三苯膦)鈀，并將混合物在110℃攪拌17.5小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙醚，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{(3-溴-5-氰基芐基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(28mg、MS(m/z)678/680[M+H]+)和(2R，4S)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(50mg、MS(m/z)625[M+H]+)。
(8)將(2R，4S)-4-{(3-溴-5-氰基芐基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(25mg)溶解于氯仿(0.5ml)，向其中加入間氯過氧苯甲酸(75％、17mg)，并將混合物在室溫下攪拌35分鐘。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。將有機層減壓濃縮，并將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{(3-溴-5-氰基芐基)-[5-(2-甲基磺?；已趸?嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(29mg)。MS(m/z)710/712[M+H]+實施例234 將相應的起始化合物以與實施例233(8)相類似的方式處理，得到實施例234的化合物。MS(m/z)657[M+H]+實施例235(1)將(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、89mg)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，向其中加入3-氰基-5-三氟甲基芐基溴(669mg)，并將混合物在室溫下攪拌20小時。向混合物中加入水和乙醚，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基芐基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.08g)。MS(m/z)656/658[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基芐基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(35mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(45mg)、叔丁醇鈉(55mg)和哌啶-4-羧酸乙酯(88μl)溶解于甲苯(2ml)，并將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將反應溶液在80℃攪拌15小時。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(126.8mg)。MS(m/z)733[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(120mg)溶解于乙醇(4ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(1ml)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。向混合物加入2N鹽酸(1ml)和乙酸乙酯，并將混合物分層。將有機層減壓濃縮，并將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)和通過LC/MS(CAPCEL PAKMG II(Shiseido Co.、Ltd.)、水∶甲醇＝60∶40→甲醇、40ml/min)純化，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基芐基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18.6mg)。MS(m/z)719[M+H]+實施例236
將相應的起始化合物以與實施例235(2)-(3)相類似的方式處理，得到實施例236的化合物。MS(m/z)719[M+H]+實施例237(1)將(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基芐基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(10g)、[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(395mg)、乙酸鉀(5.3g)和雙(頻哪醇)乙硼烷(6.8g)溶解于經(jīng)脫氣的二甲基亞砜(50ml)，并將混合物在80℃攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(50ml)，并在冰冷卻下向其中加入30％過氧化氫水溶液(9ml)，并將混合物攪拌16小時。在冰冷卻到下向混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-(5-羥基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(7.7g)。MS(m/z)594[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-(5-羥基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、119mg)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應溶液加入4-溴代丁酸乙酯(185μl)，并將混合物在室溫下攪拌17小時。在冰冷卻下向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用1N鹽酸、水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(380mg)。MS(m/z)708[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(370mg)溶解于乙醇(1.5ml)和四氫呋喃(1ml)的混合物中，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.79ml)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應溶液加入2N鹽酸(0.8ml)，并將混合物減壓濃縮。向得到的殘余物加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)和LC/MS(CAPCEL PAK MG II(Shiseido Co.Ltd.)、水∶甲醇＝50∶50→甲醇、40ml/min)，得到(2R，4S)-4-{[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基芐基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(167mg)。MS(m/z)680[M+H]+實施例238 將相應的起始化合物以與實施例237(2)-(3)相類似的方式處理，得到實施例238的化合物。MS(m/z)694[M+H]+實施例239(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(330mg)溶解于二甲基亞砜(2.5ml)，向其中加入[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(11mg)、乙酸鉀(147mg)和雙(頻哪醇)乙硼烷(190mg)，并將混合物在80℃在氮氣氛下攪拌1小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入飽和鹽水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(3ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.3ml)，并且另外在冰冷卻下向其中滴加30％過氧化氫水溶液(3ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時，并在冰冷卻下向其中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液。然后，向混合物中加入10％的檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基[-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(144mg)。MS(m/z)599[M+H]+
(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(141mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，向其中加入碳酸鉀(65mg)和4-溴代丁酸乙酯(44μl)。將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中加入飽和鹽水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(141mg)。MS(m/z)713[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(137mg)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(1ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(1ml)，并將混合物在40℃攪拌1小時。將反應溶液冷卻到室溫，并用10％檸檬酸水溶液酸化。隨后向混合物加入乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(123mg)。MS(m/z)685[M+H]+實施例240(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.28g)溶解于四氫呋喃(7ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(63％、107mg)，將混合物在0℃在氮氣氛下攪拌30分鐘。在冰冷卻下向反應混合物加入氯代甲基甲基醚(0.40ml)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.95g)。MS(m/z)693/691[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.93g)溶解于二甲基亞砜(8ml)，并將混合物為脫氣。向混合物加入[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(61mg)、乙酸鉀(822mg)和雙(頻哪醇)乙硼烷(1.06g)，并將混合物在80℃在氮氣氛下攪拌45分鐘。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入飽和鹽水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(24ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(14ml)，并另外在冰冷卻下滴加30％過氧化氫水溶液(10ml)。將混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘，并在冰冷卻下向其中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，并另外向其中加入10％檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.49g)。MS(m/z)629[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.49mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、109mg)，并將混合物在室溫下攪拌40分鐘。向反應溶液加入4-溴代丁酸乙酯(0.52mL)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下向反應溶液加入水和乙酸乙酯-己烷＝4∶1，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.29g)。MS(m/z)743[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.29g)溶解于四氫呋喃(5.2mL)，并在冰冷卻下向其中加入6N鹽酸(0.58mL)，并將混合物在50℃攪拌2.5小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→7∶3→氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(614mg、MS(m/z)699[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(550mg、MS(m/z)671[M+H]+)。
(5)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(610mg)和吡啶(424μl)溶解于二氯甲烷(4mL)，并在冰冷卻下向其中滴加三氟甲磺酸酐(354μl)。將反應溶液攪拌3.5小時，向其中加入飽和檸檬酸水溶液和乙醚，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲磺?；趸?3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(555mg)。MS(m/z)831[M+H]+(6)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(220mg)、二甲胺(2N的四氫呋喃溶液，0.16mL)、乙酸鈀(0.6mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(3.3mg)和叔丁醇鈉(36mg)溶解于甲苯(0.52mL)，并將混合物在密封容器中在80℃在氮氣氛下攪拌21小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(53mg)。MS(m/z)726[M+H]+(7)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(48mg)溶解于乙醇(0.3mL)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.1mL)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應溶液加入飽和檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(29mg)。MS(m/z)698[M+H]+實施例241(1)將(2R*，4S*)-4-芐氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(112.8g)溶解于甲醇(1000ml)向其中加入10％鈀-炭(5.64g)，并將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌過夜。通過過濾除去鈀炭，并將濾液減壓濃縮。向得到的殘余物加入正己烷、并通過過濾收集沉淀的晶體和洗滌，得到(2R*，4S*)-(4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(70.3g)。MS(m/z)245[M+H]+(2)將(2R*，4S*)-(4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(70g)和二-叔丁基二碳酸酯(68.2g)溶解于四氫呋喃(500ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮，向其中加入正己烷。通過過濾收集沉淀的晶體，得到(2R*，4S*)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(90.7g)。MS(m/z)345[M+H]+(3)將(2R*，4S*)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(90.58g)和三乙胺(44ml)溶解于二氯甲烷(900ml)，并在冰冷卻下向其中加入三光氣(31.2g)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮，并將得到的殘余物和芐醇(54.4ml)溶解于四氫呋喃(900ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(20.2g)，并將混合物在相同的溫度下攪拌3小時。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。殘余物從結晶異丙醚，得到(2R*，4S*)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(104.7g)。MS(m/z)496[M+H2O]+(4)將(2R*，4S*)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(104.5g)溶解于氯仿(500ml)，向其中加入含4N鹽酸的乙酸乙酯(500ml)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液減壓濃縮，并向得到的殘余物加入異丙醚，并通過過濾收集沉淀的晶體和洗滌，得到(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯鹽酸鹽(88.0g)。MS(m/z)379[M-HCl]+(5)將(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯鹽酸鹽(12g)溶解于2N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯的混合物，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物和5-溴-2-氯嘧啶(16.8g)和二異丙基乙基胺(15ml)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(100ml)，并將混合物在130℃攪拌24小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(9.39g)。MS(m/z)535/537[M+H]+(6)將(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(5g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(1.71g)、叔丁醇鈉(1.35g)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(2.22g)和嗎啉(1.22ml)溶解于甲苯(50ml)，并將混合物在50℃在氮氣氛下攪拌5小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，然后通過NH-硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-2-乙基-4-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.58g)。MS(m/z)542[M+H]+(7)將(2R*，4S*)-2-乙基-4-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.57g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、257mg)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下向混合物加入3，5-二溴芐基溴(2.64g)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(3，5-二溴芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.41g)。MS(m/z)788/780[M+H]+(8)將(2R*，4S*)-4-{(3，5-二溴芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.38g)、催化量的四(三苯膦)鈀和氰化鋅(779mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，并將混合物在110℃在氮氣氛下攪拌4小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(1.66g)。MS(m/z)682[M+H]+
實施例242(1)將(2R*，4S*)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(1.6g)溶解于甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物，向其中加入催化量的10％鈀-炭，并將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌1小時。通過過濾除去催化劑，并將濾液減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(1.07g)。MS(m/z)548[M+H]+(2)將(2R*，4S*)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(150mg)和三乙胺(76μl)溶解于二氯甲烷(1.5ml)，并在冰冷卻下向其中加入三光氣(33mg)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物和乙二醇(1ml)溶解于四氫呋喃(2.5ml)，并在冰冷卻下向其中加入三乙胺(400μl)和催化量的4-二甲基氨基吡啶，并將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→1∶4)，得到(2R*，4S*)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基乙酯(156mg)。MS(m/z)636[M+H]+實施例243將(2R*，4S*)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(200mg)和2-溴代乙基異氰酸酯(200μl)溶解于甲苯(2ml)，并將混合物在90℃攪拌8小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、100mg)。將混合物在90℃攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4→0∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-(4、5-二氫_唑-2-基)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(97mg)。MS(m/z)617[M+H]+實施例244(1)將4-氨基三氟甲苯(100g)和苯并三唑(74g)溶解于甲苯(1200ml)，并在冰冷卻下向其中滴加丙醛(49.3ml)，并將反應溶液在室溫下攪拌過夜。加入庚烷(600ml)，并將混合物另外攪拌30分鐘。通過過濾收集沉淀物，并用庚烷洗滌，得到{[1-(苯并三唑1-基)丙基]-(4-三氟甲基苯基)}胺(140.9g)。
(2)將{[1-(苯并三唑1-基)丙基]-(4-三氟甲基苯基)}胺(140g)、(S)-乙烯基氨基甲酸1-苯基乙酯(83.5g)和對甲苯磺酸(1.66g)溶解于甲苯(1500ml)，并將混合物在80℃攪拌3小時。向混合物加入2N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物從異丙醚結晶，得到(2R，4S)-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(36.4g)。MS(m/z)393[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(2.25g)溶解于甲醇(15ml)和四氫呋喃(5ml)的混合物，向其中加入10％鈀-炭(200mg)。將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌4小時。通過過濾除去鈀-炭，并將濾液減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(15ml)，向其中加入二-叔丁基二碳酸酯(1.25g)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮，并將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→7∶3)，得到(2R，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(2.0g)。MS(m/z)345[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(2.0g)和三乙胺(972μl)溶解于二氯甲烷(20ml)，并在冰冷卻下向其中加入三光氣(690mg)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。向混合物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。將殘余物和芐醇(1.2ml)溶解于四氫呋喃(30ml)，并在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(446mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物溶解于氯仿(10ml)，向其中加入含4N鹽酸的乙酸乙酯(10ml)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應溶液加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(1.73g)。MS(m/z)379[M+H]+(5)將(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(1.73g)和5-溴-2-氯嘧啶(2.21g)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)，向其中加入N，N-二異丙基乙基胺(1.99ml)，并將混合物回流過夜。向反應溶液加入飽和鹽水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→3∶1)，得到(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.02g)。MS(m/z)535/537[M+H]+(6)在冰冷卻下將(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，向其中加入氫化鈉(177mg)。將混合物在相同的溫度下攪拌20分鐘，向其中加入3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(1.03ml)，并將混合物在相同的溫度下攪拌1小時。向反應溶液加入乙酸乙酯和水，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.19g)。MS(m/z)761/763[M+H]+(7)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.15g)、4-哌啶甲酸乙酯(634μl)、叔丁醇鈉(407mg)和2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(337mg)溶解于甲苯(20ml)，向其中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(258mg)，并將混合物分離。將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌過夜。向反應溶液加入乙酸乙酯和水，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(1.30g)。MS(m/z)838[M+H]+(8)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(1.28g)溶解于乙醇(15ml)，向其中加入10％鈀-炭(200mg)，并將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌1.5小時。通過過濾除去鈀-炭，并將得到的濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(1.02g)。MS(m/z)704[M+H]+(9)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(250mg)和三乙胺(60μl)溶解于二氯甲烷(3ml)，并在冰冷卻下向其中加入三光氣(42mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，向其中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過四氫呋喃(1ml)純化，向其中加入2-氟乙醇(0.5ml)、三乙胺(0.5ml)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-氟乙酯(215g)。MS(m/z)794[M+H]+實施例245-247將相應的起始化合物以與實施例244(9)相類似的方式處理，得到表31中所列的化合物。

表31

實施例248(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(4.87g)、[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(140mg)、乙酸鉀(1.88g)和雙(頻哪醇)乙硼烷(3.25g)溶解于二甲基亞砜(45ml)，并將混合物在80℃在氮氣氛下攪拌1小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(50ml)，并在冰冷卻下向其中滴加30％過氧化氫水溶液(10ml)。一小時之后，在冰冷卻下向反應混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，并將飽和的過氧化氫消耗掉。向反應混合物加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.73g)。MS(m/z)699[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.71g)和4-溴代丁酸乙酯(617μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，向其中加入碳酸鉀(644mg)，并將混合物在45℃攪拌過夜。向混合物中加入乙酸乙酯和飽和鹽水，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.78g)。MS(m/z)813[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.77g)溶解于乙醇(30ml)，向其中加入10％鈀-炭(500mg)，并將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌3小時。通過過濾除去鈀-炭，并將得到的濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(2.23g)。MS(m/z)679[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(319mg)和三乙胺(79μl)溶解于二氯甲烷(2ml)，并在冰冷卻下向其中加入三光氣(56mg)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向混合物加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物溶解于四氫呋喃(1ml)，向其中加入2-氟乙醇(0.5ml)、三乙胺(0.5ml)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-氟乙酯(173mg)。MS(m/z)769[M+H]+實施例249-253將相應的起始化合物以與實施例248(4)相類似的方式處理，得到表32中所列的化合物。

表32

實施例254-261將相應的起始化合物以與實施例177(3)相類似的方式處理，得到表33中所列的化合物。

表33

實施例262 將相應的起始化合物以與實施例248(4)和實施例177(3)相類似的方式處理，得到實施例262的化合物。MS(m/z)791[M+H]+實施例263將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二-氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基乙酯(215mg)溶解于四氫呋喃(2ml)，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和混合物攪拌在50℃2小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入乙酸乙酯和1N鹽酸，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶4)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基乙酯(47mg、MS(m/z)764[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(90mg、MS(m/z)676[M+H]+)。
實施例264將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羥基丙酯(165mg)溶解于乙醇(2ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(317μl)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。向混合物加入乙酸乙酯和1N鹽酸，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過薄層硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羥基丙酯(37mg、MS(m/z)753[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-乙酰氧基丙酯(116mg、MS(m/z)795[M+H]+)。
實施例265(1)將(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(7.9g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(35ml)，在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(737mg)。將混合物在相同的溫度下攪拌20分鐘，向其中加入3-溴代甲基-5-氰基三氟甲苯(5.85g)，并將混合物在相同的溫度下攪拌1小時。向反應溶液加入乙酸乙酯和飽和鹽水，并將混合物分層。將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→3∶1)，得到(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基芐基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(4.84g)。MS(m/z)718/720[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基芐基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(4.82g)、[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(147mg)和乙酸鉀(1.98g)和雙(頻哪醇)乙硼烷(2.56g)溶解于二甲基亞砜(30ml)，并將混合物在80℃在氮氣氛下攪拌1小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入乙酸乙酯和飽和鹽水，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物溶解于四氫呋喃(80ml)，在冰冷卻下向其中滴加30％過氧化氫水溶液(50ml)。一小時之后，在冰冷卻下向混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，并將過量的過氧化氫消耗掉。向混合物加入乙酸乙酯和水，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-(5-羥基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.47g)。MS(m/z)656[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-(5-羥基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.46g)和4-溴代丁酸乙酯(597μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，向其中加入碳酸鉀(622mg)，并將混合物在50℃攪拌5小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入乙酸乙酯和水，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.29g)。MS(m/z)770[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(2.28g)溶解于乙醇(25ml)，向其中加入10％鈀-炭(500mg)，并將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌1小時。通過過濾除去鈀-炭，并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(1.77g)。MS(m/z)636[M+H]+(5)將(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(500mg)和三乙胺(132μl)溶解于二氯甲烷(5ml)，在冰冷卻下向其中加入三光氣(93mg)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。向混合物加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物溶解于四氫呋喃(5ml)，向其中加入2，2，2-三氟乙醇(0.5ml)和三乙胺(0.5ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯(457mg)。MS(m/z)762[M+H]+(6)將(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯(436mg)溶解于乙醇(2ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(859μl)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。向混合物加入乙酸乙酯和飽和檸檬酸水溶液，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)和LC/MS(CAPCEL PAK MGH(Shiseido Co.Ltd.)、水∶甲醇＝60∶40→甲醇、40ml/min)，得到(2R，4S)-4-{[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基芐基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯(82mg、MS(m/z)734[M+H]+)和(2R，4S)-4-{(3-羧基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯(70mg、MS(m/z)781[M+H]+)。
實施例266(1)將(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(13g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、1.2g)，隨后加入3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(6.68ml)，并將混合物在室溫下攪拌17.5小時。向混合物中加入水和乙醚，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(20.6g)。MS(m/z)761/763[M+H]+(2)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(18.3g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(439.5mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(572.3mg)、叔丁醇鈉(3.46g)和嗎啉(3.14ml)溶解于甲苯(120ml)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應溶液在80℃攪拌1小時。向反應溶液加入NH-硅膠，并將混合物過濾。向濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙醚，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→6∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(11.2g)。MS(m/z)768[M+H]+(3)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸芐基酯(11.2g)溶解于四氫呋喃(90ml)和甲醇(30ml)的混合物，向其中加入10％鈀-炭(5g)，并將混合物在氫氣氛下攪拌21小時。通過過濾除去催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘余物通過NH-硅膠柱色譜法(氟仿)和硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)純化，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(8.9g)。MS(m/z)634[M+H]+(4)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(300mg)溶解于二氯甲烷(2.5ml)，向其中加入三乙胺(197μl)和三光氣(147mg)，并將混合物在室溫下攪拌2小時40分鐘。將反應溶液濃縮，并將殘余物溶解于四氫呋喃(2.5ml)，向其中加入三乙胺(0.6ml)、催化量的4-(二甲氨基)吡啶和戊烷-1，5-二醇(0.6ml)，并將混合物在室溫下攪拌14小時。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羥基戊酯(261mg)。MS(m/z)764[M+H]+實施例267(1)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(500mg)溶解于二氯甲烷(3ml)，向其中加入三乙胺(212μl)和三光氣(150mg)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。反應溶液減壓濃縮，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(5ml)，向其中加入4-羥基甲基-1-叔丁氧基羰基哌啶(204mg)和氫化鈉(30mg)，并將混合物在室溫下攪拌3天。向混合物加入飽和鹽水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲酯(282mg)。MS(m/z)875[M+H]+(2)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲酯(282mg)溶解于乙酸乙酯(3ml)，向其中加入含4N鹽酸的乙酸乙酯(1ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝9∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸哌啶-4-基甲酯(38mg)。MS(m/z)775[M+H}+實施例268(1)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(13.7g)溶解于二氯甲烷(100ml)，并將混合物冷卻到-70℃，在氮氣氛下向其中滴加三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，41.4ml)。在攪拌下在1.5小時內(nèi)使反應溶液逐漸回溫到室溫。將混合物另外在室溫下攪拌21小時。向反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.1g)。MS(m/z)647/649[M+H]+(2)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.1g)、咪唑(0.98g)和叔丁基二甲基氯硅烷溶解于N，N-二甲基甲醛(25ml)，并將混合物在室溫下攪拌15.5小時。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用洗滌水和飽和鹽水用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-6-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.88g)。MS(m/z)761/763[M+H]+(3)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-6-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.85g)、[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(111mg)、乙酸鉀(1.5g)和雙(頻哪醇)乙硼烷(1.9g)溶解于經(jīng)脫氣的二甲基亞砜(50ml)，并將混合物在80℃攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(15ml)，在冰冷卻下向其中加入30％過氧化氫水溶液(3.4ml)，并將混合物攪拌1小時45分鐘。在冰冷卻下向混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層、有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.0g)。MS(m/z)585[M+H]+(4)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(62.7％、144mg)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應溶液加入4-溴代丁酸乙酯(502μl)，并將混合物在室溫下攪拌6小時。在冰冷卻下向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-(3-乙氧基羰基丙氧基)-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(578mg)。MS(m/z)813[M+H]+(5)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-(3-乙氧基羰基丙氧基)-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于乙醇(1.75ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.55ml)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。向混合物加入2N鹽酸(0.55ml)和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-(3-羧基丙氧基)-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(207mg)。MS(m/z)757[M+H]+實施例269(1)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(1.0g)和三乙胺(424μl)溶解于二氯甲烷(6.5ml)，在冰冷卻下向其中加入三光氣(300mg)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物和2-溴代乙醇(1ml)溶解于四氫呋喃(10ml)，向其中加入三乙胺(460μl)和催化量的4-二甲基氨基吡啶，并將混合物在室溫下攪拌3天。向反應溶液加入飽和鹽水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-溴代乙酯(1.51g)，為粗產(chǎn)物。MS(m/z)784/786[M+H]+(2)將粗品(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-溴代乙酯(750mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入哌啶-4-羧酸乙酯(442μl)和碳酸鉀(400mg)，并將混合物在60℃攪拌過夜。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙酯(439mg)。MS(m/z)861[M+H]+(3)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙酯(439mg)溶解于乙醇(8ml)，向其中滴加1N氫氧化鈉水溶液(4ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液加入1N鹽酸和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-(4-羧基哌啶-1-基)乙酯(307mg)。MS(m/z)833[M+H]+
實施例270 將相應的起始化合物以與實施例269相類似的方式處理，得到實施例270的化合物。MS(m/z)847[M+H]+實施例271(1)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羥基戊酯(200mg)溶解于二氯甲烷(1.5ml)，向其中加入[1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘代環(huán)戊烷-3-(1H)-酮](124mg)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。將有機層減壓濃縮，并將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-甲酰基丁酯(104mg)。MS(m/z)762[M+H]+(2)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-甲?；□?100mg)溶解于叔丁醇∶水的混合物(4∶1，1.5ml)，在室溫下向其中加入2-甲基-2-丁烯(77μl)、磷酸二氫鈉二水合物(28mg)和亞氯酸鈉(47mg)，并將混合物攪拌1.5小時。向反應溶液加入1N鹽酸和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯(43.1mg)。MS(m/z)778[M+H]+實施例272(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)溶解于四氫呋喃∶乙醇(1∶1、30ml)，向其中加入氫氧化鈉(858mg)，并將混合物在80℃攪拌9小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入1N鹽酸(22ml)，并將混合物減壓濃縮。向得到的殘余物加入水和乙醚，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)和NH-硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(1.79g)。MS(m/z)626/628[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(800mg)溶解于二氯甲烷(6ml)，向其中加入三乙胺(444μl)和三光氣(303mg)，并將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應溶液減壓濃縮，并通過與乙醚過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液減壓濃縮，并將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(6ml)，在冰冷卻下向混合物加入60％氫化鈉(92mg)和1，5-戊二醇(400mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用1N鹽酸和水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羥基戊酯(643.6mg)。MS(m/z)757/759[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羥基戊酯(640mg)溶解于丙酮(5ml)，在冰冷卻下向其中加入1.94M Jones試劑(1.38ml)，并將混合物攪拌1.5小時。在冰冷卻下向反應溶液加入硫酸氫鈉和水，并將混合物減壓濃縮。向得到的殘余物加入1N鹽酸和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯(517.2mg)。MS(m/z)771/773[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯(510mg)溶解于四氫呋喃∶甲醇(5∶1、6ml)，在冰冷卻下向其中加入2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(0.86ml)，并將混合物攪拌1小時40分鐘。將反應溶液減壓濃縮，并將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(466mg)。MS(m/z)785/787[M+H]+(5)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(460mg)溶解于甲苯(3.5ml)，向其中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(54mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(36mg)、叔丁醇鈉(112mg)和嗎啉(102μl)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和檸檬酸水溶液和水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯(72.5mg)。MS(m/z)778[M+H]+實施例273 將相應的起始化合物以與實施例272相類似的方式處理，得到實施例273的化合物。MS(m/z)764 M+H]+實施例274(1)將通過以與實施例272(1)-(4)類似的方法處理相應的起始化合物得到的(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸6-甲氧基羰基己基酯(574mg)溶解于甲苯(4.5ml)，向其中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(65mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(84mg)、嗎啉(123μl)和叔丁醇鈉(136mg)，并將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌5小時。將反應混合物用10％檸檬酸水溶液中和，向其中加入飽和鹽水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1→氯仿∶甲醇＝100∶1→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸6-甲氧基羰基己基酯(119mg)。MS(m/z)820[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸6-甲氧基羰基己基酯(116mg)溶解于四氫呋喃(2ml)和甲醇(1ml)的混合物，向混合物加入1M氫氧化鈉水溶液(1ml)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用10％檸檬酸水溶液酸化，向其中加入飽和鹽水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸6-羧基己基酯(85mg)。MS(m/z)806[M+H]+實施例275(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.01g)溶解于氨仿(20ml)，向其中加入碘化三甲基硅烷(5g)，并將混合物在氮氣氛下在55℃攪拌過夜。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過NH-硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(2.22g)。MS(m/z)626/628[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(500mg)溶解于二氯甲烷(4ml)，向其中加入三乙胺(556μl)和三光氣(380mg)，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應溶液減壓濃縮，向其中加入乙醚，并通過過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液減壓濃縮，并將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(4ml)，向其中加入6-羥基己酸乙酯(156μl)和三乙胺(167μl)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下向混合物加入60％氫化鈉(38mg)，并將混合物攪拌30分鐘。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用1N鹽酸和水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(380mg)。MS(m/z)813/815[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(370mg)溶解于甲苯(2.5ml)，向其中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(42mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(27mg)、叔丁醇鈉(87mg)和嗎啉(79μl)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在80℃攪拌1小時45分鐘。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用1N鹽酸和水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(90.3mg、MS(m/z)820[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊酯(67.7mg、MS(m/z)792[M+H]+)。
(4)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(90mg)溶解于乙醇(1ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.16ml)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應溶液加入1N鹽酸(0.32ml)和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊酯(53mg)。MS(m/z)792[M+H]+
實施例276(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(1g)溶解于甲苯(3.5ml)，向其中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(137mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(95mg)、叔丁醇鈉(460mg)和嗎啉(0.28ml)和混合物在室溫下攪拌17小時。向反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(780.3mg)。MS(m/z)634[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(300mg)溶解于二氯甲烷(2ml)，向其中加入三乙胺(310μl)和三光氣(208mg)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮，向其中加入乙醚，并通過過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液減壓濃縮，并將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(2ml)，在冰冷卻下向其中加入60％氫化鈉(36mg)和3-羥基丙酸叔丁酯(131μl)。將混合物在室溫下攪拌16小時，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(207mg)。MS(m/z)806[M+H]+(3)向(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(200mg)加入含4N鹽酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)，并將混合物攪拌2小時。將反應溶液濃縮并將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯(176.3mg)。MS(m/z)750[M+H]+實施例277(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(250mg)溶解于二氯甲烷(3ml)，向其中加入三乙胺(111μl)，并在冰冷卻下另外加入三光氣(316mg)。在氮氣氛下，將混合物在相同的溫度下攪拌1小時，并將反應混合物減壓濃縮。向殘余物中加入乙醚，并通過過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液減壓濃縮，并向得到的殘余物加入四氫呋喃(4ml)、乙醇酸甲酯(62μl)和氫化鈉(62.7％、30mg)，并將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用10％檸檬酸水溶液中和，向其中加入飽和鹽水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸甲氧基羰基甲酯(166mg)。MS(m/z)750[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸甲氧基羰基甲酯(163mg)溶解于四氫呋喃(2ml)和甲醇(2ml)的混合物，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(1ml)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用10％檸檬酸水溶液酸化，向其中加入飽和鹽水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸羧基甲酯(125mg)。MS(m/z)736[M+H]+實施例278-282將相應的起始化合物以與實施例277相類似的方式處理，得到表34中所列的化合物。

表34

實施例283向通過以與實施例277(1)類似的方法處理相應的起始化合物得到的(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸[(2S，4R)-(1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基)吡咯烷-4-基]酯(230mg)加入含4N鹽酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷(1.5ml)，并將混合物在室溫下攪拌1小時40分鐘。將反應溶液減壓濃縮，并將得到的粗產(chǎn)物(223mg)溶解于甲醇(3ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.4ml)，并將混合物在室溫下攪拌3.5小時。向反應溶液加入1N鹽酸(0.14ml)，并將混合物減壓濃縮。向得到的殘余物加入乙醚，并通過過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液減壓濃縮，并向得到的殘余物加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。將有機層減壓濃縮，并向殘余物加入己烷和乙醚，并將混合物通過加熱溶解。將混合物冷卻到室溫，并將得到的粉末狀產(chǎn)物在減壓下干燥，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸[(2S，4R)-2-羧基吡咯烷-4-基]酯(116mg)。MS(m/z)791[M+H]+實施例284(1)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(2.0g)溶解于四氫呋喃(30ml)，在冰冷卻下向其中加入丙烯酰氯(770μl)和三乙胺(1.4ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-丙烯?；?2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(1.52g)。MS(m/z)688[M+H]+(2)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-丙烯?；?2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(500mg)溶解于四氫呋喃(5ml)，向其中加入哌啶-4-羧酸乙酯(1.1ml)，并將混合物在45℃攪拌3天。向反應溶液加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過NH-硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙基]羰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(539mg)。MS(m/z)845[M+H]+(3)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙基]羰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(150mg)溶解于乙醇(4ml)，向其中滴加1N氫氧化鈉水溶液(2ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液加入1N鹽酸和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝49∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-[2-(4-羧基哌啶-1-基)乙基]羰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(128mg)。MS(m/z)817[M+H]+
實施例285 將相應的起始化合物以與實施例284相類似的方式處理，得到實施例285的化合物。MS(m/z)831[M+H]+實施例286(1)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(670mg)溶解于二氯甲烷(5ml)，向其中加入吡啶(342μl)和4-氯羰基丁酸甲酯(440μl)，并將混合物在室溫下攪拌24小時。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(3-甲氧基羰基丙基)羰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(460.3mg)。MS(m/z)762[M+H]+(2)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(3-甲氧基羰基丙基)羰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(100mg)溶解于四氫呋喃∶甲醇的混合物(1∶1，2ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.2ml)，并將混合物攪拌7.5小時。向應溶液加入2N鹽酸(0.2ml)，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-(3-羧基丙基)羰基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(92.6mg)。MS(m/z)748[M+H]+
實施例287(1)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(3-甲氧基羰基丙基)羰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(450mg)溶解于四氫呋喃(6ml)，在冰冷卻下向其中加入1M硼烷-四氫呋喃絡合物的四氫呋喃溶液(2.95ml)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應溶液加入含水乙醚，并將混合物攪拌30分鐘。向混合物加入乙酸乙酯和水，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(4-甲氧基羰基丁基)-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(90.0mg)。MS(m/z)747[M+H]+(2)將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(4-甲氧基羰基丁基)-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(85mg)溶解于四氫呋喃∶甲醇的混合物(1∶1，2ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.16ml)，并將混合物攪拌4.5小時。向反應溶液加入2N鹽酸(0.16ml)，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(4-羧基丁基)-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉(82mg)。MS(m/z)732[M-H]-實施例288(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(1g)溶解于甲苯(5ml)，向其中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(147mg)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(95mg)、叔丁醇鈉(307mg)和2N的二甲胺的四氫呋喃溶液(1.6ml)，并將混合物在密封容器中在室溫下攪拌1小時。向反應溶液加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(500mg)。MS(m/z)592[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(470mg)以與實施例276(2)-(3)相類似的方式處理，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯(195.5mg)。MS(m/z)708[M+H]+實施例289(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(7.00g)溶解于二氯甲烷(80ml)，向其中加入三乙胺(4.2ml)，并且另外在冰冷卻下加入三光氣(2.99g)。在氮氣氛下，將混合物在相同的溫度下攪拌1.5小時并且減壓濃縮，向其中加入乙醚。通過過濾除去不溶性物質(zhì)，并將濾液減壓濃縮。向得到的殘余物加入四氫呋喃(80ml)、3-羥基丙酸叔丁酯(2.64ml)和氫化鈉(62.7％、680mg)，并將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌過夜。反應混合物用10％檸檬酸水溶液中和，向其中加入飽和鹽水?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛。陀袡C層用飽和鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(6.10g)。MS(m/z)801/799[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(5.00g)溶解于二甲基亞砜(20ml)，并將混合物脫氣。向混合物加入[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(177mg)、乙酸鉀(1.84g)和雙(頻哪醇基)乙硼烷(2.38g)，并將混合物在氮氣氛下在80℃攪拌1小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入飽和鹽水和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(30ml)，在冰冷卻下向其中滴加30％過氧化氫水溶液(10ml)，并將混合物在相同的溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下向反應混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(2.94g)。MS(m/z)737[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(300mg)溶解于四氫呋喃(2.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物，向其中加入4-溴代丁腈(244μl)和碳酸鉀(281mg)，并將混合物在60℃攪拌1.5小時。向反應混合物加入飽和鹽水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過薄層硅膠色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(107mg)。MS(m/z)804[M+H]+(4)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(103mg)溶解于二氯甲烷(1ml)，在冰冷卻下向其中加入含4N鹽酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷(1ml)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，向其中加入少量的飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物中和。然后，用10％檸檬酸水溶液將混合物調(diào)節(jié)為弱酸性并用乙酸乙酯提取，有機層用飽和鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯(71mg)。MS(m/z)748[M+H]+實施例290 將相應的起始化合物以與實施例289相類似的方式處理，得到實施例290的化合物。MS(m/z)725[M+H]+
實施例291(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(220mg)溶解于四氫呋喃(1.5ml)，向其中加入2-甲氧基乙醇(35μl)和三苯膦(118mg)，并另外在水冷卻下滴加40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(195μl)。將混合物在室溫下攪拌1小時，向反應混合物加入飽和鹽水，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(193mg)。MS(m/z)795[M+H]+(2)向(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(190mg)加入含4N鹽酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷(2ml)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，向其中加入飽和鹽水，并將混合物用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯(168mg)。MS(m/z)739[M+H]+實施例292 將相應的起始化合物以與實施例291相類似的方式處理，得到實施例292的化合物。MS(m/z)769[M+H]+
實施例293 將相應的起始化合物以與實施例50相類似的方式處理，得到實施例293的化合物。MS(m/z)801[M+H]+實施例294(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二-氫-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(1.08g)溶解于二甲基亞砜(4ml)，向其中加入與二氯甲烷絡合的[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(1∶1、30mg)、乙酸鉀(403mg)和雙(頻哪醇基)乙硼烷(522mg)，并將混合物在8℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙醚，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(4ml)，在冰冷卻下向其中加入30％過氧化氫水溶液(1.0ml)，并將混合物在室溫下攪拌7.5小時。在冰冷卻下向反應溶液加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，然后另外加入乙醚，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(1.06mg)。MS(m/z)723[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(200mg)溶解于四氫呋喃(3ml)，向其中加入40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(255ml)、三苯膦(147mg)和2-甲氧基乙醇(44μl)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→63∶37)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(171.4mg)。MS(m/z)781[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(163mg)溶解于四氫呋喃∶甲醇(1∶-1，4ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.315ml)，并將混合物在室溫下攪拌15.5小時。向反應溶液加入1N鹽酸(0.63ml)，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→24∶1)并且另外通過滲透柱色譜發(fā)純化(JAIGEL-1H和JAIGEL-2H，由Japan Analytical Industry Co.、Ltd.生產(chǎn)；4ml/min.、氯仿)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯(36.5mg)。MS(m/z)767[M+H]+實施例295 將相應的起始化合物以與實施例294相類似的方式處理，得到實施例295的化合物。MS(m/z)753[M+H]+實施例296(1)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(400mg)溶解于二甲基亞砜(1.5ml)，向其中加入與二氯甲烷絡合的[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(1∶1，11mg)、乙酸鉀(145mg)和雙(頻哪醇基)乙硼烷(187mg)，并將混合物在80℃攪拌2小時20分鐘。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(1.5ml)，在冰冷卻下向其中加入30％過氧化氫水溶液(0.56ml)，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。在冰冷卻下向反應混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(319mg)。MS(m/z)751[M+H]+(2)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(310mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，向其中加入碳酸鉀(340mg)和2-溴代乙醇(160μl)，并將混合物在室溫下攪拌23.5小時。向反應溶液加入飽和檸檬酸水溶液和乙酸乙酯、己烷，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(146mg)。MS(m/z)795[M+H]+(3)將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(130mg)溶解于乙醇(1.6ml)，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.25ml)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。向反應溶液加入2N鹽酸，并將有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊酯(119mg)。MS(m/z)767[M+H]+參考例1在冰冷卻下向疊氮化鈉(19.2g)的水溶液(75ml)中滴加丙烯酰氯(20ml)的甲苯(75ml)溶液，并將混合物在相同的溫度下攪拌3小時。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將有機層用飽和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。將得到的甲苯溶液滴加到在85℃受熱的(S)-1-苯基乙醇(38.6ml)、吡啶(9.9ml)和氫醌(1.49g)的混合物中，并將混合物在相同的溫度下攪拌2小時。使混合物冷卻到室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到乙烯基氨基甲酸(S)-1-苯基乙酯(28.9g)。MS(m/z)191[M]+參考例2(1)在冰冷卻下向?qū)籽趸桨?50g)和苯并三唑(48.4g)的甲苯溶液中(700ml)滴加丙醛(32.2ml)的甲苯溶液(40ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物加入庚烷(700ml)，并將混合物另外攪拌1小時。通過過濾收集沉淀物，用庚烷洗滌，得到{[(1-苯并三唑1-基)丙基]-(4-甲氧基苯基)}胺(105.8g)。
(2)將{[1-(苯并三唑1-基)丙基]-(4-甲氧基苯基)}胺(45.8g)、乙烯基氨基甲酸(S)-1-苯基乙酯(31g)和對甲苯磺酸(616mg)溶解于甲苯(500ml)，并將混合物在80℃攪拌4小時。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氫喹啉和(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氫喹啉的混合物(46.4g)。MS(m/z)355[M+H]+(3)將(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氫喹啉和(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氫喹啉的混合物(45.1g)從異丙醚(150ml)結晶，得到(2R，4S)-(2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氫喹啉(9.56g)。MS(m/z)355[M+H]+(4)將(2R，4S)-(2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氫喹啉(7.5g)和吡啶(8.56ml)溶解于二氯甲烷(75ml)，在冰冷卻下向其中滴加氯甲酸乙酯(10.1ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，并將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶液用1M氫氧化鈉水溶液、1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→60∶40)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(7.61g)。MS(m/z)444[M+NH4]+
(5)向(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(9.32g)的乙醇(100ml)溶液中加入10％鈀-炭，并將混合物在氫氣氛下攪拌3小時。通過過濾除去催化劑，并將濾液減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6.09g)。MS(m/z)279[M+H]+參考例3(1)將3，4-亞乙二氧基苯胺(17.68g)和苯并三唑(13.93g)溶解于甲苯(200ml)，在冰冷卻下向其中滴加丙醛(9.2ml)。將反應溶液在室溫下攪拌過夜。向混合物加入庚烷(200ml)，并將混合物另外攪拌1小時。通過過濾收集沉淀物，并用庚烷洗滌，得到{[1-(苯并三唑1-基)丙基]-(3，4-亞乙二氧基苯基)}胺(35.48g)。
(2)將{[1-(苯并三唑1-基)丙基]-(3，4-亞乙二氧基苯基)}胺(30.00g)、乙烯基氨基甲酸芐基酯(17.13g)和對甲苯磺酸(184mg)溶解于甲苯(310ml)，并將混合物在70℃攪拌3小時。向混合物加入1N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶丙酮＝20∶1)，得到(2R*，4S*)-4-芐氧羰基氨基-2-乙基-6，7-亞乙二氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(5.63g)。MS(m/z)369[M+H]+(3)((2R*，4S*)-4-芐氧羰基氨基-2-乙基-6，7-亞乙二氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(5.62g)和吡啶(6.2ml)溶解于二氨甲烷(45ml)，在冰冷卻下向其中滴加氯甲酸乙酯(7.3ml)的二氯甲烷(15ml)溶液，并將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應溶液加入1N氫氧化鈉水溶液(83ml)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物分層并將有機層用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。將殘余物溶解于乙醇(40ml)，向其中滴加水(17ml)。通過過濾收集沉淀的晶體，并用乙醇-水＝7∶3的混合物洗滌，得到(2R*，4S*)-2-乙基-6，7-亞乙二氧基-4-芐氧羰基氨基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5.98g)。MS(m/z)458[M+H2O]+(4)將(2R*，4S*)-4-芐氧羰基氨基-2-乙基-6，7-亞乙二氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5.97g)溶解于甲醇(60ml)，向其中加入10％鈀-炭(0.5g)和甲酸銨(2.14g)，并將混合物在37℃攪拌1小時。通過過濾除去鈀-炭，并將濾液減壓濃縮。將殘余物溶解于氯仿(65ml)，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。向得到的殘余物加入庚烷(20ml)，并將混合物攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的晶體并用庚烷洗滌，得到(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6，7-亞乙二氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.54g)。MS(m/z)307[M+H]+參考例4向通過以與參考例3(1)-(3)類似的方法處理相應的起始化合物得到的(2R*，4S*)-6-溴-2-乙基-4-(芐氧羰基氨基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(28.36g)加入含25％溴化氫的乙酸乙酯溶液(140ml)，并將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應溶液減壓濃縮，并向殘余物中加入乙醚(200ml)，并通過過濾收集沉淀物并用乙醚洗滌。將沉淀物加入到飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)并濃縮。向殘余物中加入庚烷(150ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。沉淀物通過過濾收集并用庚烷洗滌，得到(2R*，4S*)-4-氨基-6-溴-2-乙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18.46g)。MS(m/z)327/329[M+H]+參考例5(1)將溴代丙酮酸乙酯(29.9g)和脲(13.8g)溶解于乙醇(110ml)并將混合物回流24小時。將反應溶液冷卻到室溫，并減壓濃縮。向殘余物加入水和乙醚，并通過加入2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)混合物的pH到10。有機層用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物從異丙醚結晶，得到2-氨基_唑-4-羧酸乙酯(7.53g)。MS(m/z)157[M+H]+(2)將2-氨基_唑-4-羧酸乙酯(7.3g)、叔丁腈(9.4ml)和氯化銅(II)(9.4g)溶解于乙腈(210ml)，并將混合物在60-80℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入2N鹽酸水溶液和二氯甲烷。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到2-氯_唑-4-羧酸乙酯(5.57g)。MS(m/z)176/178[M+H]+參考例6將2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(8.72g)、叔丁腈(9.4ml)和氯化銅(II)(9.4g)溶解于乙腈(210ml)，并將混合物在80℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻到室溫，向其中加入2N鹽酸水溶液和二氯甲烷，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→23∶2)，得到2-氯-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(8.83g)。MS(m/z)206/208[M+H]+參考例7(1)將4-氧代環(huán)己基羧酸乙酯(5g)溶解于乙醇(20ml)，向其中加入氫氧化鈉(1.29g)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。向混合物加入二乙基磷?；宜嵋阴?6.4ml)并在冰冷卻下在30分鐘內(nèi)向其中另外滴加含21％乙醇鈉的乙醇溶液(12ml)。將反應溶液在冰冷卻下攪拌3.5小時，并且減壓濃縮。向得到的殘余物加入2N鹽酸和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到4-(乙氧基羰基甲叉基)環(huán)己基羧酸(2.05g)，為粗產(chǎn)物。MS(m/z)213[M+H]+(2)將粗品4-(乙氧基羰基亞甲基)環(huán)己基羧酸(2.05g)溶解于乙醇(20ml)，向其中加入10％鈀-炭(500mg)、甲酸銨(3.7g)和乙酸(4.2ml)，并將混合物在60℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻到室溫，將反應溶液過濾。向濾液中加入2N鹽酸和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到4-(乙氧基羰基甲基)環(huán)己基羧酸(1.97g)。MS(m/z)215[M+H]+(3)將4-(乙氧基羰基甲基)環(huán)己基羧酸(1.97g)溶解于四氫呋喃(20ml)，在冰冷卻下向其中加入氯甲酸乙酯(650μl)和三乙胺(950μl)，并將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將反應溶液過濾，并將濾液加入到硼氫化鈉(515mg)在四氫呋喃(10ml)中的懸浮液中并將混合物在冰冷卻下攪拌1小時。向混合物中加入1N鹽酸和乙酸乙酯，并將混合物分層。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到4-(羥基甲基)環(huán)己基乙酸乙酯(360mg)。MS(m/z)201[M+H]+參考例8將相應的起始化合物以與參考例3相類似的方式處理，得到(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。
權利要求
1.式(I)的化合物，或其可藥用鹽 其中R1為氫原子、任選被取代的烷氧羰基、任選被取代的氨基甲?；?、任選被取代的烷基、任選被取代的烷?；?、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基(雜環(huán)基任選被取代)、或包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基(雜環(huán)基任選被取代)；R2為氫原子或任選被取代的烷基；R3為氫原子或任選被取代的烷基；R4為任選被取代的亞烷基；R5為包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基被1到5個選自以下基團的取代基取代、或所述雜環(huán)基被1到5個選自以下基團的取代基取代并且進一步被鹵素原子、氧和/或羥基取代氰基、硝基、羧基、磺基、C3-10烷基、取代的烷基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的烯基、C3-10烷氧基、取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷氧基、任選被取代的烷氧羰基、任選被取代的氨基甲酰基、任選被取代的脒基、任選被取代的烷硫基、任選被取代的烷基亞硫酰基、任選被取代的烷基磺酰基、任選被取代的氨基、任選被取代的氨磺酰基、任選被取代的烷酰基、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基(雜環(huán)基任選被取代)、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基氧基(雜環(huán)基氧基任選被取代)和包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基(雜環(huán)羰基任選被取代)；R6、R7、R8和R9獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的烷基磺酰氧基或任選被取代的氨基；或R6和R7、或R7和R8、或R8和R9可在末端組合形成亞烷基，該亞烷基可包含1到3個獨立地選自氮、硫和氧原子的雜原子并且可具有取代基；和R10為任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香環(huán)(芳香環(huán)任選被取代)。
2.權利要求1的化合物，其中R5為包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基被1到5個選自以下基團的取代基取代，或所述雜環(huán)基被1到5個選自以下基團的取代基以及鹵素原子、氧和/或羥基取代氰基、硝基、羧基、磺基、C3-10烷基、取代的烷基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的烯基、C3-10烷氧基、取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷氧基、任選被取代的烷氧羰基、氨基甲?；?、任選被取代的單-或二-烷基氨基甲酰基、任選被取代的脒基、任選被取代的烷硫基、任選被取代的烷基亞硫?；⑷芜x被取代的烷基磺?；?、氨基、任選被取代的單-或二-烷基氨基、任選被取代的烷酰基氨基、任選被取代的烷氧基羰基氨基、任選被取代的烷基磺?；被?、任選被取代的單-或二-烷基氨基甲?；被?到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基氨基(雜環(huán)羰基氨基任選被取代)、氨磺?；?、任選被取代的單-或二-烷基氨磺?；?、任選被取代的烷酰基、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基(雜環(huán)基任選被取代)、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基氧基(雜環(huán)基氧基任選被取代)和包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基(雜環(huán)羰基任選被取代)；和R10為任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香環(huán)，其中芳香環(huán)任選被1到4個選自以下基團的取代基取代鹵素原子、羧基、任選被取代的烷氧羰基、氨基甲?；?、任選被取代的單-或二-烷基氨基甲?；?、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、任選被取代的單-或二-烷基氨基、任選被取代的烷?；?、任選被取代的烷硫基和包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基(雜環(huán)基任選被取代)。
3.權利要求2的化合物，其中取代的烷基、任選被取代的烷基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的烯基、取代的烷氧基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷氧基、任選被取代的烷氧羰基、任選被取代的單-或二-烷基氨基甲酰基、任選被取代的烷硫基、任選被取代的烷基亞硫?；?、任選被取代的烷基磺?；?、任選被取代的單-或二-烷基氨基、任選被取代的烷?；被⑷芜x被取代的烷氧基羰基氨基、任選被取代的烷基磺酰基氨基、任選被取代的單-或二-烷基氨基甲酰基氨基、任選被取代的單-或二-烷基氨磺?；?、任選被取代的烷酰基、任選被取代的亞烷基、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基氨基(雜環(huán)羰基氨基任選被取代)、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基(雜環(huán)基任選被取代)、包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基氧基(雜環(huán)基氧基任選被取代)和包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基(雜環(huán)羰基任選被取代)的取代基可為1-5個選自以下的基團鹵素原子；氰基；羥基；硝基；羧基；氧代基團；硫代基團；磺基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的環(huán)烷基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷氧羰基；氨基甲酰基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基被取代的單-或二-烷基氨基甲?；?；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷?；蝗芜x被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷氧基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷?；趸?；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷硫基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷基磺?；?；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的烷基亞硫?；?；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨磺?；话被?；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨基；任選被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨磺?；被蝗芜x被羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基；和下式的基團 其中X1和X3獨立地為CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5獨立地為CH2、O、S、SO或SO2；X4為NH、O、S、SO或SO2；X6和X7獨立地為O或S；X8為S或SO；并且n、o、p、q和r獨立地為1到4的整數(shù)，其中上式的每個基團任選被1到3個選自以下基團的取代基取代鹵素原子、羧基、羥基、氰基、氧代基團、硫代基團、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、嗎啉基烷基、苯基烷基、烷?；?、羥基烷?；⑼檠趸轷；⑼檠趸?、苯基烷氧基、烷氧羰基、芐氧羰基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲?；?或二-烷基氨磺?；⑼榛酋；退倪蚧?br> 4.權利要求3的化合物，其中“任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香環(huán)”為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、嘧啶基、三唑基、或噻吩基；“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基”為嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、六氫氮雜_基、吡咯啉基、咪唑烷基、_唑烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、環(huán)氧乙烷基、嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑啉基、_唑基、噠嗪基、咪唑啉基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、或二氫_嗪基；“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基氧基”為嗎啉基氧基、硫代嗎啉基氧基、哌嗪基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、六氫氮雜_基氧基、吡咯啉基氧基、咪唑烷基氧基、_唑烷基氧基、四氫吡喃基氧基、四氫呋喃基氧基、二氧雜環(huán)戊烷基氧基、環(huán)氧乙烷基氧基、嘧啶基氧基、吡啶基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、_二唑基氧基、二氫嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、噻唑基氧基、_唑啉基氧基、_唑基氧基、噠嗪基氧基、咪唑啉基氧基、咪唑基氧基、吡嗪基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基、或二氫_嗪基氧基；“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基”為嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基、哌嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、六氫氮雜_基羰基、吡咯啉基羰基、咪唑烷基羰基、_唑烷基羰基、四氫吡喃基羰基、四氫呋喃基羰基、二氧雜環(huán)戊烷基羰基、環(huán)氧乙烷基羰基、嘧啶基羰基、吡啶基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、_二唑基羰基、二氫嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、噻唑基羰基、_唑啉基羰基、_唑基羰基、噠嗪基羰基、咪唑啉基羰基、咪唑基羰基、吡嗪基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、或二氫_嗪基羰基；并且“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)羰基氨基”為嗎啉基羰基氨基、硫代嗎啉基羰基氨基、哌嗪基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、六氫氮雜_基羰基氨基、吡咯啉基羰基氨基、咪唑烷基羰基氨基、_唑烷基羰基氨基、四氫吡喃基羰基氨基、四氫呋喃基羰基氨基、二氧雜環(huán)戊烷基羰基氨基、環(huán)氧乙烷基羰基氨基、嘧啶基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、三唑基羰基氨基、四唑基羰基氨基、_二唑基羰基氨基、二氫嘧啶基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、_唑啉基羰基氨基、_唑基羰基氨基、噠嗪基羰基氨基、咪唑啉基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吡咯基羰基氨基、呋喃基羰基氨基、或二氫_嗪基羰基氨基。
5.權利要求1的化合物，其中R1為氫原子；任選被1到5個取代基取代的烷氧羰基，所述取代基獨立地選自氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、烷硫基、烷基磺?；?、烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?所述單-或二-烷基氨基甲?；芜x被1到3個獨立地選自羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烷?；被?所述烷?；被芜x被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羥基和鹵素原子的取代基取代)、鹵素原子、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、任選被氧代基團取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、吡咯烷基(所述吡咯烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)和嘧啶基(所述嘧啶基任選被1到3個獨立地選自羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)；任選被烷氧基取代的氨基甲?；蝗芜x被1到2個獨立地選自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基取代基取代的二氫_唑基；任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫咪唑基；任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫_嗪基；任選被1到5個獨立地選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)和苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)的取代基取代的單-或二-烷基氨基甲?；?；任選被1到5個獨立地選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)和苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)的取代基取代的烷基；任選被1到5個獨立地選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)和苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)的取代基取代的烷?；?；嗎啉基羰基；任選被烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代的哌嗪基羰基；任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代的吡咯烷基羰基；或任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代的哌啶基羰基；R5為包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的5-到8-元雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基被1到4個選自以下基團的取代基取代、或所述雜環(huán)基被1到4個選自以下基團的取代基以及鹵素原子、氧和/或羥基取代氰基；硝基；羧基；磺基；任選被羧基或烷氧羰基取代的環(huán)烷基；C3-10烷基；被選自以下的基團取代的烷基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、四唑基、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷氧基(所述烷氧基任選被苯基、羧基或羥基取代)、烷?；?、烷?；趸?、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、氨基、任選被羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基、嗎啉基和任選被烷基取代的哌啶基氧基；任選被選自氰基、羥基、羧基、芐氧羰基和四唑基的基團取代的烯基；任選被羧基取代的烯基氧基；C3-10烷氧基；被選自以下的基團取代的烷氧基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、四唑基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?所述單-或二-烷基氨基甲酰基任選被羧基、烷氧基羰基或羥基取代)、烷氧基(所述烷氧基任選被羧基、甲酰基或羥基取代)、烷?；趸?、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；被酋；?、氨基、被羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、任選被羧甲基取代的環(huán)烷基、環(huán)氧乙烷基、任選被烷氧基或羧基取代的苯基、嗎啉基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、被氧代基團取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基、嘧啶基、吡啶基、任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基、任選被氧代基團取代的_二唑基、任選被氧代基團取代的_噻二唑基、任選被羧基取代的吡咯烷基羰基、任選被烷基取代的哌啶基氧基和嗎啉基羰基；任選被苯基取代的烷氧羰基；氨基甲?；?；任選被選自羧基、嗎啉基和烷氧基的基團取代的單-或二-烷基氨基甲?；?；羥基脒基；任選被選自羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲?；幕鶊F取代的烷硫基；烷基亞硫酰基；任選被選自羥基、羧基、烷氧羰基和單-或二-烷基氨基甲酰基的基團取代的烷基磺?；?；氨基；任選被選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基的基團取代的單-或二-烷基氨基；任選被選自羥基、烷氧基、羧基和氨基的基團取代的單-或二-烷酰基氨基；任選被烷氧基取代的單-或二-烷基氨基甲?；被?；嗎啉基羰基氨基；氨磺?；粏?或二-烷基氨磺?；?；任選被選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基的基團取代的烷?；?；或選自以下的基團 其中X1和X3獨立地為CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5獨立地為CH2、O、S、SO或SO2；X4為NH、O、S、SO或SO2；并且n、o、p、q和r獨立地為1到4的整數(shù)，其中上式的每個基團任選被選自以下基團的取代基取代羧基、羥基、氰基、氧代基團、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、嗎啉基烷基、苯基烷基、烷?；?、羥基烷?；?、烷氧基烷?；?、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧羰基、芐氧羰基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲?；?、單-或二-烷基氨磺?；?、烷基磺?；退倪蚧?；R6、R7、R8和R9獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、或單-或二-烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和單-或二-烷基氨基任選被1到6個獨立地選自鹵素原子、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基團、羧基、烷氧羰基和單-或二-烷基氨基的取代基取代；或R6和R7、或R7和R8、或R8和R9可在末端組合形成亞烷基，該亞烷基可包含1到3個獨立地選自氮、硫和氧原子的雜原子；R10為任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的單環(huán)芳環(huán)；其中單環(huán)芳香環(huán)任選被1到4個獨立地選自鹵素原子、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⑼榛?、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、單-或二-烷基氨基、烷?；?、烷硫基、四唑基和二氫_唑基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷?；屯榱蚧芜x被獨立地選自鹵素原子和羥基、烷氧基、氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基和烷酰基哌嗪基的取代基取代。
6.權利要求5的化合物，其中“任選包含1到3個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香族單環(huán)”為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基；和“包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的5-到8-元雜環(huán)基”為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基、二氫_嗪基、二氫吡嗪基、或吡唑基。
7.權利要求6的化合物，其中R1為氫原子；任選被1到5個取代基取代的烷氧羰基，所述取代基獨立地選自氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、烷硫基、烷基磺酰基、烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?所述單-或二-烷基氨基甲酰基任選被1到3個獨立地選自羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烷?；被?所述烷?；被芜x被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羥基和鹵素原子的取代基取代)、鹵素原子、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、任選被氧代基團取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、吡咯烷基(所述吡咯烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)和嘧啶基(所述嘧啶基任選被1到3個獨立地選自羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)；任選被1到2個獨立地選自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫_唑基；或任選被1到5個獨立地選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)和苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)的取代基取代的單-或二-烷基氨基甲酰基；R2為烷基；R3為氫原子；R4為亞烷基；R5為選自嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基、二氫_嗪基、吡唑基和二氫吡嗪基的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基被1到4個選自以下基團的取代基取代，或被1到4個選自以下基團的取代基和氧代基團取代氰基；硝基；羧基；磺基；C3-10烷基；被選自以下的基團取代的烷基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、四唑基、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷氧基(所述烷氧基任選被苯基、羧基或羥基取代)、烷?；趸⑼榱蚧?、烷基磺?；?、烷基亞硫酰基、氨基、任選被羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基、嗎啉基和任選被烷基取代的哌啶基氧基；任選被選自氰基、羥基、羧基、芐氧羰基和四唑基的基團取代的烯基；任選被羧基取代的烯基氧基；C3-10烷氧基；被選自以下的基團取代的烷氧基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、四唑基、氨基甲?；?、任選被羥基取代的單-或二-烷基氨基甲?；?、任選被羧基或羥基取代的烷氧基、烷?；趸⑼榱蚧?、烷基磺酰基、烷基亞硫?；?、氨基磺酰基、氨基、被羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、任選被羧基甲基取代的環(huán)烷基、環(huán)氧乙烷基、任選被烷氧基或羧基取代的苯基、嗎啉基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任選被氧代基團取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基、嘧啶基、吡啶基、任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基、任選被氧代基團取代的_二唑基、任選被氧代基團取代的_塞二唑基、任選被羧基取代的吡咯烷基羰基、任選被烷基取代的哌啶基氧基和嗎啉基羰基；任選被苯基取代的烷氧羰基；氨基甲?；?；任選被選自羧基、嗎啉基和烷氧基的基團取代的單-或二-烷基氨基甲酰基；羥基脒基；任選被選自羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲?；幕鶊F取代的烷硫基；烷基亞硫?；蝗芜x被選自羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲?；幕鶊F取代的烷基磺?；?；氨基；任選被選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基的基團取代的單-或二-烷基氨基；任選被選自羥基、烷氧基、羧基和氨基的基團取代的烷?；被蝗芜x被烷氧基取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基羰基氨基；氨磺?；?；單-或二-烷基氨磺酰基；任選被選自氧代基團和羧基的基團取代的嗎啉基；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基、羥基烷?；⑼檠趸轷；⑵S氧羰基、單-或二-烷基氨基甲酰基、單-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基和四唑基的基團取代的哌嗪基；任選被選自羧基、羥基、氧代基團、烷基、羥基烷基、羧基烷基、烷?；⑼檠趸?、苯基烷氧基、烷氧羰基和烷氧基羰基烷基的基團取代的哌啶基；任選被選自氧代基團、羧基、烷?；蛦?或二-烷基氨基的基團取代的吡咯烷基；任選被氧代基團取代的吡咯啉基；任選被烷?；〈牧鶜涠s_基；任選被氧代基團取代的二偶氮烷基；任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基；任選被羧基、羥基或羥基烷基取代的吡啶基(所述吡啶基任選被進一步氧化)；被羥基或任選被嗎啉基取代的烷基取代的四唑基；任選被氧代基團取代的二氫_二唑基；二氫咪唑基；二氫_唑基；任選被氧代基團取代的_唑烷基；任選被芐基取代的四氫吡啶基；嘧啶基；四氫吡喃基；任選被選自烷基、羧基、羧基烷基和烷酰基的基團取代的哌啶基氧基；任選被選自烷基、羧基、羧基烷基和烷?；幕鶊F取代的吡咯烷基氧基；四氫吡喃基氧基；四氫呋喃基氧基；任選被氧化的硫雜環(huán)己基氧基；嗎啉基羰基；任選被選自烷酰基和烷基的基團取代的哌嗪基羰基；和吡咯烷基羰基；R6和R9各自為氫原子；R7和R8獨立地為氫原子、任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、單-或二-烷基氨基或鹵素原子；或R7和R8在末端組合形成亞烷基二氧基；并且R10為苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基任選被1到4個選自任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、氨基和單-或二-烷基氨基的取代基取代。
8.權利要求7的化合物，其中R1為任選被1到5個取代基取代的烷氧羰基，所述取代基獨立地選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烯基、鹵素原子、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、哌啶基(所述哌啶基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)和吡咯烷基(所述吡咯烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)；或任選被1或2個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫_唑基；R5為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、二氫_嗪基、吡唑基或二氫吡嗪基、所述基團被1到4個選自以下基團的取代基取代氰基；硝基；羧基；磺基；被選自以下的基團取代的烷基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、任選被羧基或羥基取代的烷氧基、烷?；趸?、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、氨基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺酰基氨基、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基和嗎啉基；任選被羧基、氰基或芐氧羰基取代的烯基；被選自以下的基團取代的烷氧基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、任選被羧基或羥基取代的烷氧基、烷?；趸⑼榱蚧?、烷基磺?；?、烷基亞硫?；被?、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基和嗎啉基；任選被苯基取代的烷氧羰基；任選被羧基取代的單-或二-烷基氨基甲?；?；羥基脒基；烷硫基；任選被羧基取代的烷基磺酰基；任選被羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨基；單-或二-烷基氨磺酰基；嗎啉基；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自烷基、烷酰基和羥基烷?；幕鶊F取代的哌嗪基；任選被選自羧基、烷基和烷氧羰基的基團取代的哌啶基；任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基；任選被烷基、羥基烷基或嗎啉基烷基取代的四唑基；任選被氧代基團取代的二氫_二唑基；嘧啶基；或四氫吡喃基；并且R10為苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基任選被1到4個選自任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、氨基和單-或二-烷基氨基的取代基取代。
9.權利要求1的化合物，其中R1為氫原子；任選被1到5個取代基取代的烷氧羰基，所述取代基獨立地選自氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、烷硫基、烷基磺?；?、烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?所述單-或二-烷基氨基甲?；芜x被1到3個獨立地選自羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烷?；被?所述烷酰基氨基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、羥基和鹵素原子的取代基取代)、鹵素原子、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、任選被氧代基團取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、吡咯烷基(所述吡咯烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、鹵素原子、氧代基團、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)和嘧啶基(所述嘧啶基任選被1到3個獨立地選自羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)；任選被1到2個獨立地選自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基的取代基取代的二氫_唑基；或任選被1到5個獨立地選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)和苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、氨基和羥基的取代基取代)的取代基取代的單-或二-烷基氨基甲?；籖2為烷基；R3為氫原子；R4為亞烷基；R5為下式的基團 其中環(huán)A為包含1到4個獨立地選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和的5-到8-元雜環(huán)基；R11為選自以下基團的基團氰基；硝基；羧基；磺基；被選自以下的基團取代的烷基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被苯基、羥基或羧基取代)、烷?；趸?、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞硫酰基、氨基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基和嗎啉基；任選被羧基、氰基或芐氧羰基取代的烯基；被選自以下的基團取代的烷氧基鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被苯基、羥基或羧基取代)、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；被?、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任選被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基、六氫氮雜_基和嗎啉基；任選被苯基取代的烷氧羰基；任選被羧基取代的單-或二-烷基氨基甲?；?；羥基脒基；烷硫基；烷基亞硫?；?；任選被羧基取代的烷基磺?；?；任選被羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基或嗎啉基取代的單-或二-烷基氨基；單-或二-烷基氨磺?；粏徇?；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自烷基、烷?；土u基烷酰基的基團取代的哌嗪基；任選被羧基、羧基烷基、烷基、烷氧羰基或烷氧基羰基烷基取代的吡咯烷基；任選被羧基、羧基烷基、烷基、烷氧羰基或烷氧基羰基烷基取代的哌啶基；任選被烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基；任選被烷基、羥基烷基或嗎啉基烷基取代的四唑基；任選被氧代基團取代的二氫_二唑基；嘧啶基；或四氫吡喃基；R6和R9各自為氫原子；R7和R8獨立地為氫原子、任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、或單-或二-烷基氨基；或在末端組合形成亞烷基二氧基；并且R10為苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基任選被1到4個選自任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、氨基和單-或二-烷基氨基取代。
10.權利要求9的化合物，其中環(huán)A為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、二氫_嗪基、咪唑基、吡唑基、或二氫吡嗪基。
11.權利要求10的化合物，其中環(huán)A為嘧啶基、吡啶基、四唑基、_二唑基、吡嗪基、噻唑基或_唑基；并且R11為羧基；氰基；硝基；被選自以下的基團取代的烷基羥基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羥基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞硫酰基、氨基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被⑷芜x被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被羧基取代的吡咯烷基、任選被羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基和嗎啉基；任選被羧基取代的烯基；被選自以下的基團取代的烷氧基羥基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羥基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞硫?；被?、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被羧基取代的吡咯烷基、任選被羧基取代的哌啶基、任選被烷基取代的哌嗪基和嗎啉基；烷氧羰基；羥基脒基；烷硫基；任選被羧基取代的烷基磺?；?；任選被羥基、羧基、烷氧基或單-或二-烷基氨基取代的單-或二-烷基氨基；嗎啉基；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自烷基、烷?；土u基烷酰基的基團取代的哌嗪基；任選被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的吡咯烷基；任選被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的哌啶基；任選被烷基、羥基烷基、或嗎啉基烷基取代的四唑基；氧代二氫_二唑基；嘧啶基；或四氫吡喃基。
12.權利要求11的化合物，其中R1為任選被1到5個取代基取代的烷氧羰基，所述取代基獨立地選自羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烯基、鹵素原子、環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、苯基(所述苯基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、哌啶基(所述哌啶基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)和吡咯烷基(所述吡咯烷基任選被1到3個獨立地選自羥基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)；或任選被1或2個取代基取代的二氫_唑基，所述取代基獨立地選自羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；R10為被1到3個取代基取代的苯基，取代基選自任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、鹵素原子和氰基；環(huán)A為嘧啶基、吡啶基、四唑基、_二唑基或噻唑基；并且R11為羧基；氰基；硝基；被選自以下的基團取代的烷基羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；被?、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺酰基氨基、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷基和嗎啉基取代的哌嗪基；任選被羧基取代的烯基；被選自以下的基團取代的烷氧基氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、氨基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺?；被?、任選被嗎啉基取代的單-或二-烷基脲基、環(huán)氧乙烷基、二-烷基二氧雜環(huán)戊烷基、任選被烷基取代的哌嗪基和嗎啉基；羥基脒基；烷硫基；任選被烷氧羰基取代的烷基磺酰基；任選被羥基、羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基；嗎啉基；任選被氧化的硫代嗎啉基；任選被選自烷基、烷?；土u基烷?；幕鶊F取代的哌嗪基；任選被羧基、烷基羧基烷基或烷氧羰基取代的吡咯烷基；任選被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的哌啶基；任選被烷基、羥基烷基、或嗎啉基烷基取代的四唑基；氧代二氫_二唑基；嘧啶基；或四氫吡喃基。
13.權利要求12的化合物，其中R1為任選被1或5個獨立地選自羧基、烷氧羰基、鹵素原子、羥基和環(huán)烷基的取代基取代的烷氧羰基；R10為被1到3個選自氰基、任選被鹵素原子取代的烷基和烷氧基的取代基取代的苯基；環(huán)A為嘧啶基、吡啶基、四唑基或_二唑基；R11為羧基；被羥基、羧基、烷氧基或烷基磺?；〈耐榛?；任選被羧基取代的烯基；被羧基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰基取代的烷氧基；任選被羧基或烷氧基取代的單-或二-烷基氨基；嗎啉基；被羧基取代的哌啶基；或被羥基烷基取代的四唑基；R7為任選被鹵素原子取代的烷基、烷氧基、或單-或二-烷基氨基；和R8為氫原子。
14.權利要求13的化合物，其中R1為乙氧羰基、羥基乙氧羰基、2-氟乙氧羰基、2，2-二氟乙氧羰基或2，2，2-三氟乙氧羰基；R2為乙基；R10為被1到2個選自氰基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代的苯基；并且R7為三氟甲基或甲氧基。
15.權利要求13的化合物，其中R1為羧基(C2-10烷氧基)羰基或烷氧基羰基(C2-10烷氧基)羰基；R2為乙基；R10為被1到2個選自氰基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代的苯基；并且R7為三氟甲基或甲氧基。
16.選自以下化合物的化合物或其可藥用鹽(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-{[甲基-(2-甲氧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二甲氧基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[2-(2-甲磺?；一?-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)芐基]-{5-[3-(四唑-5-基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(5-羧基戊氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基丁氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-二甲基氨基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯。
17.選自以下化合物的化合物或其可藥用鹽(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(24，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(3-氰基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4{[(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6，7-亞乙二氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；和(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基芐基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6，7-亞乙二氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯。
18.制備式(I)的四氫喹啉衍生物的方法 其中符號R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10具有權利要求1中定義的含義，該方法包括將式(II)的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，與式(III)的化合物縮合，R10-R4-Z1(III)其中Z1為離去基團，并且其它符號具有如上定義的相同含義。
19.式(II)的化合物，或其鹽 其中符號R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9具有與權利要求1中的定義相同的含義。
20.式(XIII-a)的非對映體混合物，或其鹽 其中R15′為氨基的光學活性保護基，符號R2、R3、R6、R7、R8和R9具有與權利要求1中的定義相同的含義。
21.制備式(XIII-a)的非對映體混合物的方法 其中R15′為氨基的光學活性保護基，符號R2、R3、R6、R7、R8和R9具有與權利要求1中的定義相同的含義，該方法包括使式(XV)的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，與式(XIV-a)的化合物反應， 其中各個符號的含義與上述定義相同。
22.制備式(XIII-b)的光學活性化合物的方法 其中符號R2、R3、R6、R7、R8和R9具有與權利要求1中的定義相同的含義，該方法包括使式(XV)的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，與式(XIV-a)的化合物反應 其中R15′為氨基的光學活性保護基，R3具有如上定義的相同含義，拆分得到的式(XIII-a)的非對映體混合物 其中各個符號的含義與上述定義相同，并且除去氨基的光學活性保護基。
23.權利要求21或22的方法，其中使用式(XVIII)的化合物 其中符號R2、R6、R7、R8和R9具有與權利要求1中的定義相同的含義，代替式(XV)的化合物 其中各個符號的含義與上述定義相同。
24.藥用組合物，其包括權利要求1到17中任一項的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
25.預防或治療動脈硬化、外周血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術后的再狹窄、高血壓、腦梗塞、腦卒中、糖尿病、糖尿病的血管并發(fā)癥、血栓形成性疾病、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥的方法，其包括對有需要的患者給藥有效量的權利要求1到17中任一項的化合物或其可藥用鹽。
26.權利要求1到17中任一項的化合物或其可藥用鹽在治療患有以下疾病的患者中的應用動脈硬化、外周血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術后的再狹窄、高血壓、腦梗塞、腦卒中、糖尿病、糖尿病的血管并發(fā)癥、血栓形成性疾病、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥。
全文摘要
式(I)的新的化合物或其可藥用鹽，其中R
文檔編號C07D401/04GK1938314SQ200580010398
公開日2007年3月28日 申請日期2005年4月1日 優(yōu)先權日2004年4月2日
發(fā)明者洼田均, 菅原正克, 古川真利子, 高野真由美, 本村大輔 申請人:田邊制藥株式會社