專利名稱：一種合成(r)－3－氨基四氫呋喃的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以(S)-3-羥基四氫呋喃為原料，合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法。
背景技術(shù)：
(R)-3-氨基四氫呋喃1是一種重要的中間體，是合成抗心率失常藥Tecadenoson的關(guān)鍵合成中間體，該化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示。
(R)-3-氨基四氫呋喃1已經(jīng)報道的合成3-氨基四氫呋喃的方法主要有以下兩種(1)3-四氫呋喃羧酸與二苯基磷酰疊氮(DPPA)反應得到異氰酸酯，異氰酸酯再與芐醇反應生成N-芐氧羰基-3-氨基四氫呋喃，在鈀-碳催化氫化下去芐氧羰基保護得到3-氨基四氫呋喃(Patent US 5789416)，合成路線如下 (2)4-甲硫基-2-三苯基氨基-1-丁醇與碘甲烷反應生成碘化锍鎓化物，碘化锍鎓化物在氫化鈉或叔丁醇鉀催化下環(huán)合生成N-三苯甲基-3-氨基四氫呋喃，該化合物與對甲苯磺酸反應得到3-氨基四氫呋喃的對甲苯磺酸鹽(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1987，6474-475)，合成路線如下 盡管方法1的合成路線是便捷的，但主要的局限性在于合成路線中原料和所用到的一些試劑如鈀-碳等價格昂貴，產(chǎn)率也較低，同時由于產(chǎn)品必須經(jīng)快速柱層析分離得到，所以不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。方法2的合成路線也較短，產(chǎn)率很高。該路線的主要局限性在于原料不易得，更重要的是在合成碘化锍鎓化物的過程中使用到碘甲烷。碘甲烷毒性大，對環(huán)境污染也很大，而且價格昂貴，無論在生產(chǎn)還是在使用中都存在著諸多不便。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以(S)-3-羥基四氫呋喃為原料，其生產(chǎn)成本低、且可免除環(huán)境污染和安全隱患的合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法。
本發(fā)明的合成路線如下所示 本發(fā)明的具體步驟為1)(S)-3-羥基四氫呋喃2(1摩爾)在4-二甲基氨基吡啶(0.25～0.5摩爾)和有機堿三乙胺(1.2～1.5摩爾)的存在下，與磺酰氯(1.2～1.5摩爾)反應生成磺酸酯3。反應溫度為50～80℃，反應時間6～8小時。磺酰氯指對甲苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯。反應溶劑為鹵代烴，鹵代烴指二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。其摩爾比是(S)-3-羥基四氫呋喃∶三乙胺∶磺酰氯∶4-二甲基氨基吡啶＝1∶(1.2～1.5)∶(1.2～1.5)∶(0.25～0.5)。
2)磺酸酯3(1摩爾)與疊氮鈉(2摩爾)反應生成(R)-3-疊氮基四氫呋喃4。反應溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。反應溫度為75～85℃，反應時間8～10小時?；撬狨ヅc疊氮鈉的摩爾比為1∶2。
3)(R)-3-疊氮基四氫呋喃4經(jīng)蘭尼鎳(Raney-Ni)催化氫化生成(R)-3-氨基四氫呋喃1。溶劑為低級醇，所說的低級醇指甲醇、乙醇。氫化反應溫度為25～30℃，反應時間1小時。催化劑的用量是每摩爾3-疊氮基四氫呋喃用100g蘭尼鎳。
本發(fā)明的合成路線的特點在于用一種新的合成方法制備(R)-3-氨基四氫呋喃。以(S)-3-羥基四氫呋喃為原料，避免使用鈀-碳等價格昂貴的試劑，因為避免使用碘甲烷，免除了環(huán)境污染和安全隱患，同時降低了生產(chǎn)成本。其合成線路簡單，且所用的原料易得，價格低廉，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
實施例1步驟1.制備(S)-3-四氫呋喃對甲苯磺酸酯(S)-3-羥基四氫呋喃(3g，34mmol)，對甲苯磺酰氯(9.74g，51mmol)，三乙胺(7ml，51mmol)，DMAP(2.12g，17mmol)依次加入50ml二氯甲烷，攪拌，60～70℃反應6～8小時，TLC檢測原料消失，停止反應。加入150ml乙酸乙酯，依次用100ml1N的稀鹽酸，100ml水，100ml飽和食鹽水洗滌。減壓濃縮后，加入50ml水和1g氫氧化鈉，攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到(S)-3-四氫呋喃對甲苯磺酸酯的白色固體7.26g，產(chǎn)率88％。
D20＝+54.01(c＝1，MeOH)1H-NMR(DMSO)δ7.80(d，J＝7.9Hz，，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8Hz，2H，Ar-H)，5.11(m，1H，H-3)，4.12(dd，J＝12.1，8.3Hz，1H，H-2)，3.89(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H，H-2’)，3.79(m，2H，H-5)，2.5(s，3H，CH3)，2.08(m，2H，H-4)步驟2.制備(R)-3-氨基四氫呋喃方法1(S)-3-四氫呋喃對甲苯磺酸酯(2.42g，10mmol)，疊氮鈉(1.3g，20mmol)加入10mlN，N-二甲基甲酰胺，升溫至80℃，于75～85℃保溫反應8～10小時，TLC檢測無原料點，停止反應。冷卻至室溫下，加入10ml甲醇，1g蘭尼鎳，25～30℃攪拌1小時。過濾，用5ml甲醇洗滌。減壓濃縮，所得棕色殘渣中加入5ml甲醇。過濾，固體用1ml甲醇洗滌。減壓濃縮，殘渣溶于20ml水，用活性炭脫色。減壓濃縮，用甲醇/乙酸乙酯＝1.7ml/9ml重結(jié)晶后得到黃色固體0.76g，產(chǎn)率87.4％。
MS(ESI)88.2(M+H+，100)1H-NMR(CD3OD)δ4.10(dd，J＝15.3，7.8Hz，1H，H-2)，3.85(dd，J＝14.8，7.8Hz，1H，H-2’)，3.78(m，2H，H-5)，2.98(m，1H，H-3)，2.0(m，2H，H-4)取黃色固體0.1g，溶于10ml水，加入0.218g一水合對甲苯磺酸，攪拌1小時，減壓濃縮，干燥后得到(R)-3-氨基四氫呋喃的黃色固體0.3g，產(chǎn)率100％。
D20＝+5.08(c＝3，MeOH)。m.p.＝138～139℃。
方法2(S)-3-四氫呋喃對甲苯磺酸酯(2.42g，10mmol)，疊氮鈉(1.3g，20mmol)加入10ml N，N-二甲基甲酰胺，升溫至80℃，于75～85℃保溫反應8～10小時，TLC檢測無原料點，停止反應。冷卻至室溫下，加入10ml甲醇，1g蘭尼鎳，25～30℃攪拌1小時。過濾，用5ml乙醇洗滌。減壓濃縮，所得棕色殘渣中加入5ml乙醇。過濾，固體用1ml乙醇洗滌。減壓濃縮，殘渣溶于20ml水，用活性炭脫色。減壓濃縮，用甲醇/乙酸乙酯＝1.7ml/9ml重結(jié)晶后得到黃色固體0.74g，產(chǎn)率85.2％。
實施例2步驟1.制備(S)-3-四氫呋喃甲磺酸酯(S)-3-羥基四氫呋喃(3g，34mmol)，甲磺酰氯(5.84g，51mmol)，三乙胺(7ml，50mmol)，DMAP(2g，16mmol)依次加入50ml二氯甲烷，攪拌，50～60℃反應6～8小時，TLC檢測無原料點，停止反應。加入150ml乙酸乙酯，依次用100ml1N的稀鹽酸，100ml水，100ml飽和食鹽水洗滌。減壓濃縮后，加入50ml水和1g氫氧化鈉，攪拌過夜。用乙酸乙酯3萃取次，每次30ml，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到淺黃色液體4.93g，產(chǎn)率87.1％。
步驟2.制備(R)-3-氨基四氫呋喃同實施例1。
實施例3步驟1.制備(S)-3-四氫呋喃苯磺酸酯(S)-3-羥基四氫呋喃(3g，34mmol)，苯磺酰氯(9g，51mmol)，三乙胺(7ml，50mmol)，DMAP(2g，16mmol)依次加入50ml三氯甲烷，攪拌，60～70℃反應，6～8小時，TLC檢測無原料點，停止反應。加入150ml乙酸乙酯，依次用100ml1N的稀鹽酸，100ml水，100ml飽和食鹽水洗滌。減壓濃縮后，加入50ml水和1g氫氧化鈉，攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到白色固體6.71g，產(chǎn)率86.3％。
步驟2.制備(R)-3-氨基四氫呋喃同實施例1。
實施例4步驟1.制備(S)-3-四氫呋喃對氯苯磺酸酯(S)-3-羥基四氫呋喃(3g，34mmol)，對氯苯磺酰氯(8.67g，51mmol)，三乙胺(5.7ml，40.8mmol)，DMAP(1.06g，8.5mmol)依次加入50ml1，2-二氯乙烷，攪拌，70～80℃反應6～8小時，TLC檢測無原料點，停止反應。加入150ml乙酸乙酯，依次用100ml1N的稀鹽酸，100ml水，100ml飽和食鹽水洗滌。減壓濃縮后，加入50ml水和1g氫氧化鈉，攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到白色固體7.33g，產(chǎn)率81.9％。
步驟2.制備(R)-3-氨基四氫呋喃實施例1。
權(quán)利要求
1.一種合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法，其特征在于所說的合成路線如下所示 其步驟為1)(S)-3-羥基四氫呋喃2在4-二甲基氨基吡啶和有機堿三乙胺的存在下，與磺酰氯反應生成磺酸酯3，其摩爾比是(S)-3-羥基四氫呋喃∶三乙胺∶磺酰氯∶4-二甲基氨基吡啶＝1∶1.2～1.5∶1.2～1.5∶0.25～0.5，反應溶劑為鹵代烴，反應溫度為50～80℃，反應時間6～8小時；2)磺酸酯3與疊氮鈉反應生成(R)-3-疊氮基四氫呋喃4，磺酸酯與疊氮鈉的摩爾比為1∶2，反應溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，反應溫度為75～85℃，反應時間8～10小時；3)(R)-3-疊氮基四氫呋喃4經(jīng)蘭尼鎳催化氫化生成(R)-3-氨基四氫呋喃1，催化劑的用量是每摩爾3-疊氮基四氫呋喃用100g蘭尼鎳，溶劑為低級醇，氫化反應溫度為25～30℃，反應時間1小時。
2.如權(quán)利要求1所述的一種合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法，其特征在于所說的磺酰氯指對甲苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯。
3.如權(quán)利要求1所述的一種合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法，其特征在于所說的鹵代烴指二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
4.如權(quán)利要求1所述的一種合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法，其特征在于所說的低級醇指甲醇或乙醇。
全文摘要
一種合成(R)－3－氨基四氫呋喃的方法，提供一種以(S)－3－羥基四氫呋喃為原料，生產(chǎn)成本低、且可免除環(huán)境污染和安全隱患的合成(R)－3－氨基四氫呋喃的方法。其步驟為(S)－3－羥基四氫呋喃2在4－二甲基氨基吡啶和有機堿三乙胺的存在下，與磺酰氯反應生成磺酸酯3；磺酸酯3與疊氮鈉反應生成(R)－3－疊氮基四氫呋喃4；(R)－3－疊氮基四氫呋喃4經(jīng)蘭尼鎳催化氫化生成(R)－3－氨基四氫呋喃1。用一種新的合成方法制備(R)－3－氨基四氫呋喃，以(S)－3－羥基四氫呋喃為原料，避免使用鈀－碳等價格昂貴的試劑，因避免使用碘甲烷，免除環(huán)境污染和安全隱患，降低生產(chǎn)成本。合成線路簡單，原料易得，價格低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D307/00GK1660829SQ20041007966
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月21日
發(fā)明者靳立人, 時曉軍 申請人:廈門大學