專利名稱：還原型輔酶q的穩(wěn)定溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有還原型輔酶Q作組分的溶液，具體來(lái)說(shuō)涉及一種可穩(wěn)定保存還原型輔酶Q防止氧化的溶液。
背景技術(shù)：
輔酶Q是一種從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物的生物體廣泛分布的必需組分，并且已知它還是生物體中細(xì)胞線粒體的電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的組分。人們還知道輔酶Q在線粒體中進(jìn)行著氧化/還原循環(huán)并在電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中起著電子載體的作用，并且還原型輔酶Q還具有抗氧化作用。人的輔酶Q主要是由側(cè)鏈中有10個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)的輔酶Q10組成，并且通常在生物體中存在的大約40％到90％的輔酶Q是還原形式。輔酶Q的生理功能的例子包括通過(guò)激活線粒體的功能來(lái)激活能量的產(chǎn)生、激活心肺功能、穩(wěn)定細(xì)胞膜、通過(guò)抗氧化作用生產(chǎn)細(xì)胞，等等。
輔酶Q可用于許多方面，例如，氧化的輔酶Q10因其對(duì)心臟的作用可用于治療充血性心力衰竭。除了治療作用外，輔酶Q還可以用作像維生素類口服的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或營(yíng)養(yǎng)佐劑。但是，由于輔酶Q的疏水性，它不溶于水，所以實(shí)際上只能用作口腔劑和皮膚劑。
近年來(lái)，有報(bào)道稱由于血液中的氧化應(yīng)激的增加使得許多疾病惡化。這類疾病的典型例子包括動(dòng)脈硬化、糖尿病綜合癥等。這些疾病都是因?yàn)檠褐懈鞣N類型的氧化應(yīng)激使脂質(zhì)變性所引起或惡化的。為了降低氧化應(yīng)激的影響，服用可激活抗氧化力的抗氧化劑是有效的。被認(rèn)為可有效抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的典型脂溶性抗氧化化合物維生素E可以廣泛用于防止疾病的抗氧化劑。最近有報(bào)道還原型輔酶Q10的共存對(duì)維生素E足以顯示抗氧化活性是很重要的(Bowry等，1993，J.American Chemical Society，115，6029-6044)，輔酶Q和維生素E的重要性已經(jīng)被認(rèn)為是一種脂溶性抗氧化劑。
由于還原型輔酶Q自身具有很強(qiáng)的抗氧化作用，提供足夠用量的可溶性還原型輔酶Q能夠有效增加血液中的抗氧化活性。通過(guò)增加血液中的抗氧化活性，能夠預(yù)期到對(duì)由活性氧物質(zhì)惡化的許多疾病的有益作用如預(yù)防局部缺血再流通中的血管病和動(dòng)脈硬化癥的再狹窄、預(yù)防腦梗塞后的血管病、預(yù)防動(dòng)脈硬化、預(yù)防糖尿病綜合癥，等等。而且，使用還原型輔酶Q的新運(yùn)送形式，可以通過(guò)滴注將還原型輔酶Q運(yùn)送到體內(nèi)，這樣對(duì)不能口服還原型輔酶Q的患有嚴(yán)重疾病的患者或患有腦病的患者是有用的。用這種方法，預(yù)期還原型輔酶Q的增溶作用對(duì)保持好的健康將會(huì)有許多優(yōu)點(diǎn)。
過(guò)去人們對(duì)增溶氧化型輔酶Q10(癸烯醌或泛醌)的方法有過(guò)許多研究?，F(xiàn)已報(bào)道過(guò)增溶氧化型輔酶Q10的許多方法如用脂質(zhì)體包覆，用表面活性劑或脂肪或油懸浮等等(日本未審專利申請(qǐng)5-186340和7-69874和PCT日語(yǔ)翻譯的專利申請(qǐng)2000-510841)。但是，這些方法中沒(méi)有一種實(shí)際應(yīng)用。原因之一是為了使氧化型輔酶Q10具有抗氧化活性，必須用還原酶將其轉(zhuǎn)化成它的還原形式，但是在血液中的還原型輔酶Q10的量不能由注射給藥增加，這是因?yàn)檠褐胁淮嬖谶€原酶的緣故，所以通過(guò)增加抗氧化活性不能降低血液中的氧化應(yīng)激。另一方面，還原型輔酶Q10本身具有抗氧化活性并且是上述疾病所希望的物質(zhì)。但是，由于還原型輔酶Q10的進(jìn)行氧化和不穩(wěn)定的趨向，所以它并沒(méi)有實(shí)際應(yīng)用?，F(xiàn)在已有報(bào)道為研究氧化-還原酶制備了脂質(zhì)體包覆的還原型輔酶(Kishi等，1999，BioFactors，10，131-138).但是，該報(bào)道僅僅公開(kāi)了在使用前迅速制成脂質(zhì)體的方法，穩(wěn)定保持還原型輔酶Q的增溶方法還是未知的。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種能夠穩(wěn)定地保持還原型輔酶Q不被氧化的水溶液。
由于對(duì)克服上述問(wèn)題的研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種含有適合于穩(wěn)定地保持還原型輔酶Q不被氧化的組合物的溶液，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的輔酶Q溶液含有還原型輔酶Q，其中該輔酶Q用脂質(zhì)體包覆或者用表面活性劑增溶或乳化從而穩(wěn)定地保持還原型輔酶Q不被氧化。
本發(fā)明溶液可用于醫(yī)用品、食品、食品組合物、飲料、肥料、化妝品、動(dòng)物飼料或抗氧化劑。醫(yī)用品的例子包括注射劑、體液替代品、液體藥物、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、口服藥、皮膚用藥劑、頭皮用藥劑和貯備溶液。這些醫(yī)用品除了用于人外還可用于動(dòng)物，例如狗、貓、兔子、小鼠、大鼠、牛、馬、豬，等等。
本發(fā)明也提供了一種穩(wěn)定還原型輔酶Q的方法，它包括用由磷脂和/或糖脂制備的脂質(zhì)體包覆還原型輔酶Q。
本發(fā)明的詳細(xì)描述下面將詳細(xì)描述本發(fā)明。
輔酶Q用結(jié)構(gòu)式(1)和(2)來(lái)表示 (其中n表示1到12的整數(shù))； (其中n表示1到12的整數(shù))。
還原型輔酶Q是用結(jié)構(gòu)式(1)所表示的，而氧化型輔酶Q是用結(jié)構(gòu)式(2)來(lái)表示的。
本發(fā)明中所用的輔酶Q包括用結(jié)構(gòu)式(1)所表示的還原型輔酶Q，其中還原型輔酶Q在輔酶Q的總重中的最低含量?jī)?yōu)選是20％(重量)，更優(yōu)選40％(重量)，而含量的上限可以是100％或更少，優(yōu)選小于100％(重量)，更優(yōu)選98％或更小。就還原型輔酶Q在輔酶Q中的比率來(lái)說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)給藥含有還原型輔酶Q10的口服組合物增加血液中輔酶Q10含量的作用是隨著還原型輔酶Q10含量增加至20％(重量)或更大而增加的，并且在含量增加至40％(重量)或更多時(shí)有顯著性增加(日本未審專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)10-109933)。
獲得還原型輔酶Q的方法是沒(méi)有限制的，一種可用的方法例包括用通常公知的方法如合成、發(fā)酵、從天然來(lái)源中提取等得到輔酶Q，然后濃縮從色譜法洗液得到的還原型輔酶Q的餾分。在這種情況，如果需要的話，可以向輔酶Q中加入一般的還原劑如氫硼化鈉、連二亞硫酸鈉(sodiumhydrosulfite)等，用常規(guī)方法將輔酶Q中所含的氧化型輔酶Q還原成還原型輔酶Q，通過(guò)色譜法濃縮所獲得的還原型輔酶Q.還原型輔酶Q也能夠通過(guò)還原劑與高純度的現(xiàn)有輔酶的反應(yīng)得到。
可使用結(jié)構(gòu)式(1)和(2)所示的在其側(cè)鏈有1到12(各結(jié)構(gòu)式中的n)重復(fù)單元的輔酶作為本發(fā)明所用的輔酶Q。具體來(lái)說(shuō)，可優(yōu)選使用有10個(gè)側(cè)鏈重復(fù)單元的輔酶即輔酶Q10。
獲得本發(fā)明溶液的方法沒(méi)有限制。例如，用脂質(zhì)體包覆含有還原型輔酶Q的輔酶Q并用適當(dāng)?shù)幕|(zhì)增溶該輔酶Q。該溶液也能夠通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┰鋈芑蛉榛玫健?br> 作為脂質(zhì)體基質(zhì)的脂質(zhì)優(yōu)選使用磷脂或糖脂。
磷脂的例子包括蛋黃卵磷脂、純化的大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂、三十二烷基磷酸酯、硬脂胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、雙磷脂酰甘油、神經(jīng)酰胺磷?；掖及?、神經(jīng)酰胺磷?；视突蜻@些脂質(zhì)的混合物。但是，優(yōu)選高含量含有磷脂酰膽堿的脂質(zhì)，最優(yōu)選純化的大豆卵磷脂。純化的大豆卵磷脂的磷脂酰膽堿含量?jī)?yōu)選是0.01％(重量)或更多，更優(yōu)選0.1％(重量)或更多。
糖脂的例子包括雙半乳糖甘油二酯、半乳糖甘油二酯硫酸酯、半乳糖神經(jīng)酰胺、半乳糖神經(jīng)酰胺硫酸酯、乳糖神經(jīng)酰胺、神經(jīng)節(jié)苷脂G7、神經(jīng)節(jié)苷脂G6、神經(jīng)節(jié)苷脂G4、雙半乳糖神經(jīng)酰胺，或這些脂質(zhì)的混合物。
就輔酶Q與磷脂或糖脂的組分比而言，相對(duì)于1摩爾的輔酶Q來(lái)說(shuō)可以存在1摩爾或更多的磷脂或糖脂，但是優(yōu)選10摩爾或更多的磷脂或糖脂。
基質(zhì)中還可以加入甾醇。所加甾醇量的上限優(yōu)選1/5，并且更優(yōu)選1/10重量的磷脂或糖脂。最優(yōu)選使用膽固醇作該甾醇，但是也可以使用其他甾醇。
盡管本發(fā)明溶液中的輔酶Q含量取決于所用的溶液，但是下限優(yōu)選是0.0001％(重量)，并且上限優(yōu)選是50％(重量)。更優(yōu)選，下限是0.001％(重量)，上限是30％(重量)，最優(yōu)選下限是0.01％(重量)，上限是15％(重量)。
用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行脂質(zhì)體的包覆。例如，將磷脂和還原型輔酶Q的混合物溶于溶劑如氯仿、乙醇等中的溶劑蒸干，然后通過(guò)超聲處理等方式將剩余物分散于適當(dāng)?shù)木彌_液中。上述操作最好是在低溫(例如4℃)氮?dú)獾榷栊詺怏w中進(jìn)行，從而抑制還原型輔酶Q和脂質(zhì)的氧化。
下面將描述用表面活性劑增溶或乳化。
可以使用常用產(chǎn)品作表面活性劑。表面活性劑的例子包括陰離子表面活性劑如羧酸鹽陰離子表面活性劑、磺酸鹽陰離子表面活性劑、硫酸鹽陰離子表面活性劑、磷酸鹽陰離子表面活性劑，等等；陽(yáng)離子表面活性劑如胺鹽陽(yáng)離子表面活性劑、季銨鹽陽(yáng)離子表面活性劑，等等；兩性表面活性劑如氨基羧酸鹽兩性表面活性劑、羧基甜菜堿兩性表面活性劑、硫酸鹽兩性表面活性劑、磺酸兩性表面活性劑，等等；非離子型表面活性劑如醚類非離子型表面活性劑、醚酯非離子型表面活性劑、酯類非離子型表面活性劑、嵌段聚合物非離子型表面活性劑、含氮非離子型表面活性劑，等等；其他表面活性劑如天然表面活性劑、源于蛋白水解物的表面活性劑、聚合物表面活性劑、含鈦和硅的表面活性劑以及碳氟化合物表面活性劑，等等。
表面活性劑優(yōu)選非離子型表面活性劑，更優(yōu)選聚山梨醇油酸酯(Poly-solvate)表面活性劑如吐溫80等，或者聚氧乙烯硬化的蓖麻油如HCO60等。
本發(fā)明溶液中表面活性劑的濃度一般是0.01到20％(重量)，從還原型輔酶Q抗氧化的角度看更優(yōu)選小于1％(重量)，最優(yōu)選0.1％(重量)或更小。但是，當(dāng)表面活性劑溶液和還原型輔酶Q10粉末分別包裝從而在使用前配制所述溶液而不考慮儲(chǔ)存時(shí)的氧化，當(dāng)儲(chǔ)存期非常短時(shí)，或者在密封容器中放有去氧劑的無(wú)氧條件下儲(chǔ)存時(shí)，可制備含有1％(重量)或更多表面活性劑的溶液或浮液。輔酶Q的含量與脂質(zhì)體包衣的含量相同的。
上述制得的溶液還可以含有藥學(xué)上允許的藥劑原料，這些原料可以通過(guò)常規(guī)方法適當(dāng)加入?？杉尤氲乃巹┰鲜菦](méi)有限制的，例如可以加入乳化劑、增稠劑(tensing agent)、緩沖液、增溶劑、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑，等等。
儲(chǔ)存本發(fā)明溶液組合物的方法也沒(méi)有限制，可以使用常規(guī)方法如低溫儲(chǔ)存、使用密封容器的無(wú)氧儲(chǔ)存、避光儲(chǔ)存，等等。
當(dāng)按上述方法所制備的本發(fā)明溶液在低溫或室溫儲(chǔ)存時(shí)，還原型輔酶Q能夠穩(wěn)定地保持不被氧化。術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定地保持”是指還原型輔酶Q的殘余量是開(kāi)始儲(chǔ)存時(shí)的濃度的80％或更高。保持這種百分比的儲(chǔ)存時(shí)間最好是1周或更長(zhǎng)，更優(yōu)選1個(gè)月或更長(zhǎng)，最優(yōu)選1年或更長(zhǎng)。
含有還原型輔酶Q的本發(fā)明溶液能夠廣泛用于醫(yī)療、化妝、食品、園藝、乳制品，等等。該溶液的應(yīng)用實(shí)例包括注射液、輸注液、液體藥、滴眼液、內(nèi)用液體藥、洗液、頭發(fā)滋補(bǔ)劑、化妝乳劑、噴霧液體、氣霧劑、飲料、液體肥料、儲(chǔ)備溶液等。在醫(yī)療應(yīng)用中，該溶液也可以用作器官移植的儲(chǔ)備溶液。而且，該溶液還可以用于動(dòng)物、魚和海產(chǎn)食品以及動(dòng)物飼料。該溶液也能夠用作儲(chǔ)存新鮮食品如肉、魚等的抗氧化溶液。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是表示用三種類型的卵磷脂中的每種制得的脂質(zhì)體中還原型輔酶Q10在4℃時(shí)的氧化穩(wěn)定性的圖，在縱坐標(biāo)上用％表示還原型輔酶Q10的剩余量與制備時(shí)的含量之比率，在橫坐標(biāo)上表示了儲(chǔ)存天數(shù)，并且每個(gè)數(shù)值都是用n＝2的平均值。
圖2是表示用三種類型的卵磷脂中的每種制得的脂質(zhì)體中還原型輔酶Q10在23℃時(shí)的氧化穩(wěn)定性的圖，在縱坐標(biāo)上用％顯示了還原型輔酶Q10的剩余量與制備時(shí)的含量之比，在橫坐標(biāo)上顯示了儲(chǔ)存天數(shù)，并且每個(gè)數(shù)值都是用n＝2的平均值。
圖3是表示用三種類型的卵磷脂中的每種制得的脂質(zhì)體中還原型輔酶Q10在40℃時(shí)的氧化穩(wěn)定性的圖，在縱坐標(biāo)上用％表示還原型輔酶Q10的剩余量與制備時(shí)的含量之比率，在橫坐標(biāo)上表示儲(chǔ)存天數(shù)，并且每個(gè)數(shù)值都是用n＝2的平均值。
圖4是表示表面活性劑濃度對(duì)用兩種類型的表面活性劑的每種制備的還原型輔酶Q10在23℃時(shí)氧化穩(wěn)定性的影響圖，其中縱座標(biāo)表示還原型輔酶Q10的剩余量與制備時(shí)的含量比率，橫坐標(biāo)表示儲(chǔ)存天數(shù)，各數(shù)值都是用n＝2的平均值。
本發(fā)明實(shí)施的最佳方式盡管下面參考實(shí)施例和制備例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例和制備例。
(實(shí)施例1)卵磷脂對(duì)含還原型輔酶Q10脂質(zhì)體中還原型輔酶Q10氧化穩(wěn)定性的影響使用蛋黃卵磷脂(由Wako Pure化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn)的)和純化的大豆卵磷脂Lecinol S10和Lecinol S10EX(由Nihon化學(xué)有限公司生產(chǎn)的)作卵磷脂。Lecinol S10含有25到30％(重量)的磷脂酰膽堿，而Lecinol S10EX含有95％(重量)或更多的磷脂酰膽堿。用下述卵磷脂制備含還原型輔酶Q10的脂質(zhì)體。也就是說(shuō)，向輔酶Q10的乙醇溶液(1mg/ml)(氧化型∶還原型＝5∶95(重量比))中加入卵磷脂-氯仿溶液(3.2mg/ml)，并溶解。用蒸發(fā)器減壓下完全除去溶劑后，向殘余物中加入HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)，并且通過(guò)振搖分散脂質(zhì)膜而制成乳白色懸浮液。在4℃氮?dú)饬飨聦⒃搼腋∫哼M(jìn)行超聲處理30分鐘以制備脂質(zhì)體，并通過(guò)離心分離法除去大分子。為了防止操作中還原型輔酶Q10的氧化，盡可能快速地進(jìn)行操作。
用高效液相色譜法(HPLC)評(píng)估脂質(zhì)體中還原型輔酶Q10的氧化穩(wěn)定性。
用蛋黃卵磷脂剛剛制備后含有0.05％還原型輔酶Q10的脂質(zhì)體中還原型輔酶Q10的的量大約是90％(重量)，而用純化的大豆卵磷脂(Lecinol S10和Lecinol S10EX)制備的大約是95％(重量)。這樣發(fā)現(xiàn)在用蛋黃卵磷脂制備脂質(zhì)體過(guò)程中還原型輔酶Q10被輕微氧化，而用純化的大豆卵磷脂制備脂質(zhì)體過(guò)程中還原型輔酶Q10被氧化的更小。
通過(guò)在空氣中存放脂質(zhì)體也檢查儲(chǔ)存溫度對(duì)還原型輔酶Q10氧化的影響。結(jié)果如圖1到3所示，其中各數(shù)值是n＝2的平均值。
在冷藏(4℃)30天后，90％或更多的還原型輔酶Q10保留在用三種類型的卵磷脂中的每種所制備的脂質(zhì)體中。儲(chǔ)存60天后，在用Lecinol S10或Lecinol S10EX制得的脂質(zhì)體中還原型輔酶Q10很少被氧化，而在用蛋黃卵磷脂所制備的脂質(zhì)體中大約25％的還原型輔酶Q10被氧化(圖1)。
在23℃儲(chǔ)存30天后，90％或更多的還原型輔酶Q10還以還原態(tài)保留在用Lecinol S10或Lecinol S10EX制得的脂質(zhì)體中，而80％或更多的還原型輔酶Q10還以還原態(tài)保留在用蛋黃卵磷脂制得的脂質(zhì)體中。但是，儲(chǔ)存60天后，含Lecinol S10脂質(zhì)體中保留了90％或更多的還原型輔酶Q10，而含Lecinol S10EX和蛋黃卵磷脂的脂質(zhì)體中分別大約35％和大約55％的還原型輔酶Q10被氧化(圖2)。
含蛋黃卵磷脂的脂質(zhì)體在40℃加熱后，大多數(shù)還原型輔酶Q10都被氧化。而含Lecinol S10的脂質(zhì)體，在儲(chǔ)存2周后還原型輔酶Q10減少大約50％，并且30天后所保留的還原型輔酶Q10的量大約是20％。就含有LecinolS10EX的脂質(zhì)體而言，大約70％的還原型輔酶Q10在30天后還以還原型保留著(圖3)。
結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了純化的大豆卵磷脂Lecinol比蛋黃卵磷脂更適合作為還原型輔酶Q10的脂質(zhì)體基質(zhì)。具體來(lái)說(shuō)，含有高含量的磷脂酰膽堿的純化的大豆卵磷脂Lecinol S10EX在40℃是穩(wěn)定的。但是，Lecinol S10在25℃具有更高的穩(wěn)定性，這樣按照所用產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件適當(dāng)選擇純化的大豆卵磷脂能夠獲得穩(wěn)定的儲(chǔ)存期。在需要長(zhǎng)期儲(chǔ)存的使用中，將純化的大豆卵磷脂尤其是含有高含量的磷脂酰膽堿的卵磷脂作為基質(zhì)是非常好的。但是，對(duì)于短期儲(chǔ)存，也可以使用含蛋黃卵磷脂的脂質(zhì)體。
(實(shí)施例2)用表面活性劑增溶的還原型輔酶Q10的溶液的穩(wěn)定性用下述方法制備含表面活性劑的還原型輔酶Q10的溶液，并且評(píng)估儲(chǔ)存時(shí)的氧化穩(wěn)定性。用聚山梨醇油酸酯(polysolvate)80(吐溫80)或聚氧乙烯硬化的蓖麻油(HCO 60)作表面活性劑，并且制備1％(重量)或0.1％(重量)的表面活性劑的水溶液。然后，向水溶液中加入還原型輔酶Q10從而使該溶液的最終濃度為0.05％(重量)。圖4表示在23℃所述溶液空氣儲(chǔ)存期間表面活性劑的濃度對(duì)還原型輔酶Q10的氧化穩(wěn)定性的影響。在圖4中，各數(shù)值都是n＝2的平均值。已發(fā)現(xiàn)還原型輔酶Q10的氧化穩(wěn)定性受表面活性劑濃度的劇烈影響，并且用低濃度的表面活性劑所制得的溶液穩(wěn)定性高。該試驗(yàn)的結(jié)果表明用0.1％(重量)的表面活性劑濃度，還原型輔酶Q10能夠在23℃下穩(wěn)定存放大約1個(gè)月。而用1％(重量)的表面活性劑濃度，還原型輔酶Q10能夠穩(wěn)定存放1周，之后迅速被氧化。所以，當(dāng)用表面活性劑制備溶液或乳液時(shí)，為了制備能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存的溶液降低所用的表面活性劑的濃度?？梢栽谑褂们芭渲圃撊芤夯驊腋∫旱臈l件下，或者溶液或懸浮液短期存放或存放在密封條件如完全無(wú)氧條件下，能夠使用含1％(重量)或更多表面活性劑的溶液或懸浮液。
(制備實(shí)施例1)注射劑純化的大豆卵磷脂 0.3％(重量)乙醇 6.5％(重量)Macrogol 400 5.0％重量)山梨醇 4.5％(重量)還原型輔酶Q100.1％(重量)注射用蒸餾水 至100.0％(重量)(制備實(shí)施例2)乳液吐溫80 1.0％(重量)甘油 12.5％(重量)磷脂酰膽堿 1.2％(重量)還原型輔酶Q100.1％(重量)純化水 至100.0％(重量)(制備實(shí)施例3)洗面乳純化的大豆卵磷脂 0.2％(重量)角鯊?fù)?0.1％(重量)乙醇 14.0％(重量)甘油 4.0％(重量)還原型輔酶Q100.1％(重量)純化水 至100.0％(重量)工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明，作為抗氧化劑或藥學(xué)成分的具有廣泛用途的還原型輔酶Q能夠以液體藥物形式提供，可在各種領(lǐng)域廣泛使用。
權(quán)利要求
1.一種含有結(jié)構(gòu)式(1)所表示的還原型輔酶Q的輔酶Q溶液，其中該輔酶Q用脂質(zhì)體包覆或者用表面活性劑增溶或乳化從而穩(wěn)定地保持還原型輔酶Q不被氧化， (其中n是1到12的整數(shù))。
2.按照權(quán)利要求1的溶液，其中還原型輔酶Q的含量是輔酶Q總重量的20％或更多。
3.按照權(quán)利要求1的溶液，其中還原型輔酶Q的含量是輔酶Q總重量的40％或更多。
4.按照權(quán)利要求1的溶液，其中還原型輔酶Q的濃度是0.0001到50％(重量)。
5.按照權(quán)利要求1的溶液，其中輔酶Q是輔酶Q10。
6.按照權(quán)利要求1到5中任意一項(xiàng)的溶液，其中輔酶Q是用脂質(zhì)體包覆的。
7.按照權(quán)利要求6的溶液，其中脂質(zhì)體是由磷脂和/或糖脂制成的。
8.按照權(quán)利要求7的溶液，其中的磷脂是磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂、三十二烷基磷酸酯、硬脂胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、雙磷脂酰甘油、神經(jīng)酰胺磷?；掖及贰⑸窠?jīng)酰胺磷?；视突蜻@些脂質(zhì)的混合物。
9.按照權(quán)利要求7的溶液，其中的磷脂是純化的大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
10.按照權(quán)利要求7的溶液，其中的糖脂是雙半乳糖甘油二酯、半乳糖甘油二酯硫酸酯、半乳糖神經(jīng)酰胺、半乳糖神經(jīng)酰胺硫酸酯、乳糖神經(jīng)酰胺、神經(jīng)節(jié)苷脂G7、神經(jīng)節(jié)苷脂G6、神經(jīng)節(jié)苷脂G4、雙半乳糖神經(jīng)酰胺，或這些脂質(zhì)的混合物。
11.按照權(quán)利要求6的溶液，還含有甾醇作脂質(zhì)體膜的組分。
12.按照權(quán)利要求1到5中任何一項(xiàng)的溶液，其中該輔酶Q是用表面活性劑增溶或乳化的。
13.按照權(quán)利要求12的溶液，其中的表面活性劑是選自于下組中的至少一種羧酸鹽陰離子表面活性劑、磺酸鹽陰離子表面活性劑、硫酸鹽陰離子表面活性劑、磷酸鹽陰離子表面活性劑、胺鹽陽(yáng)離子表面活性劑、季銨鹽陽(yáng)離子表面活性劑、氨基羧酸鹽兩性表面活性劑、羧基甜菜堿兩性表面活性劑、硫酸鹽兩性表面活性劑、磺酸兩性表面活性劑、醚類非離子型表面活性劑、醚酯非離子型表面活性劑、酯類非離子型表面活性劑、嵌段聚合物非離子型表面活性劑、含氮非離子型表面活性劑、天然表面活性劑、源于蛋白水解物的表面活性劑、聚合物表面活性劑、含鈦和硅的表面活性劑以及碳氟化合物表面活性劑。
14.按照權(quán)利要求13的溶液，其中的表面活性劑是聚山梨醇油酸酯或聚氧乙烯硬化的蓖麻油。
15.按照權(quán)利要求13的溶液，其中表面活性劑的濃度小于1％(重量)。
16.按照權(quán)利要求13的溶液，其中表面活性劑的濃度是1到20％(重量)。
17.按照權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)的溶液，其中該溶液可用于醫(yī)用品、食品、食品組分、飲料、肥料、化妝品、動(dòng)物飼料或抗氧化劑。
18.按照權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)的溶液，其中該溶液可用于注射液、體液替換品、液體藥物、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、口服劑、皮膚劑、頭皮劑或儲(chǔ)備溶液。
19.一種穩(wěn)定還原型輔酶Q的方法，它包括用磷脂和/或糖脂制成的脂質(zhì)體包覆還原型輔酶Q。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中磷脂是純化的大豆卵磷脂。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種實(shí)際應(yīng)用的可穩(wěn)定地保存還原型輔酶Q不被氧化的溶液的組合物，還原型輔酶Q由于其易于氧化和疏水性至今沒(méi)有在實(shí)際中應(yīng)用。本發(fā)明還提供了制備該溶液的方法和儲(chǔ)存該溶液的方法。用精制的大豆卵磷脂等制備的脂質(zhì)體包覆還原型輔酶Q，并在低溫下用表面活性劑增溶或乳化還原型輔酶Q就能夠制備成在低溫或室溫下可長(zhǎng)期儲(chǔ)存的還原型輔酶Q的溶液。
文檔編號(hào)C07C50/28GK1501903SQ0280730
公開(kāi)日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月9日
發(fā)明者藤井健志, 三, 川辺泰三, 典, 細(xì)江和典, 義, 日高隆義 申請(qǐng)人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社