專利名稱：醋丁酰心安的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及到心腦血管藥物醋丁酰心安的合成方法。
背景技術(shù)：
醋丁酰心安是一種循環(huán)系統(tǒng)藥物，對治療高血壓、心絞痛、抗心律不齊、心動(dòng)過速和早搏等均有明顯療效。
醋丁酰心安的合成一般經(jīng)過二步反應(yīng)，首先在堿性條件下，5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮；而后5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺反應(yīng)，生成醋丁酰心安，這兩步反應(yīng)方程式如下所示 通過上述兩步反應(yīng)合成醋丁酰心安，曾有相關(guān)的研究報(bào)道。在第一步反應(yīng)中，美國專利3,726,919公開的方法是采用醇鈉作為催化劑，DMF作為溶劑，在100℃下進(jìn)行反應(yīng)，該方法在操作中要求先以醇和金屬鈉反應(yīng)制得醇鈉，在醇鈉催化下進(jìn)行，該反應(yīng)過程復(fù)雜，給大批量生產(chǎn)造成一定困難。美國專利3,928,601公開了以吡啶為溶劑，西班牙專利544,803公開了以甲腈做溶劑，美國專利4,045,482公開了以丙酮為溶劑進(jìn)行回流反應(yīng)，但這些方法有一個(gè)共同的缺陷就是都需要在加熱回流條件下進(jìn)行。環(huán)氧氯丙烷在該條件下往往發(fā)生開環(huán)聚合副反應(yīng)，造成副反應(yīng)加快，原料浪費(fèi)，收率偏低，成本增大。
在第二步反應(yīng)中，美國專利3,726,919公開了產(chǎn)品后處理過程中以1mol/L的鹽酸溶液為萃取劑萃取產(chǎn)物，但用該溶液萃取后殘留雜質(zhì)多，給后續(xù)的重結(jié)晶帶來一定困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的環(huán)氧氯丙烷在加熱回流條件下易發(fā)生開環(huán)聚合副反應(yīng)的缺陷，為了解決批量生產(chǎn)困難、收率低和成本高等問題，提供一種在較低溫度下反應(yīng)條件溫和、操作簡便、收率高、成本低并適宜工業(yè)化生產(chǎn)的醋丁酰心安的合成方法。
本發(fā)明提供的醋丁酰心安的合成方法，步驟包括(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮的合成將3～20wt％的堿溶液加入到反應(yīng)器中，在1～2小時(shí)內(nèi)，在攪拌下將5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮分批加入到堿溶液中，并使5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮完全溶解，其中堿的摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)的0.5～4倍；將反應(yīng)溫度控制在10～30℃，然后將摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)0.5～5倍的環(huán)氧氯丙烷滴加到反應(yīng)體系中，在反應(yīng)進(jìn)行4～12小時(shí)后，再向反應(yīng)體系中滴加摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)0.25～2.5倍的環(huán)氧氯丙烷，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行4～12小時(shí)后，再向反應(yīng)體系中滴加摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)0.25～2.5倍的環(huán)氧氯丙烷；在第一次滴加環(huán)氧氯丙烷后，在反應(yīng)進(jìn)行期間分2次或2次以上向反應(yīng)體系中補(bǔ)加入堿，使補(bǔ)加堿的總量為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)的0.5～4倍；反應(yīng)時(shí)間持續(xù)大約為12～40小時(shí)，得到一反應(yīng)混合物；用有機(jī)溶劑萃取所得到的反應(yīng)混合物，萃取液通過蒸餾除去溶劑后，得到5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮固體產(chǎn)物。
(2)醋丁酰心安的合成將上述步驟(1)制得的5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺，按摩爾比1∶1～1∶20，在60～90℃的溫度下，在有機(jī)溶劑存在下，反應(yīng)3～7小時(shí)，得到的反應(yīng)混合物經(jīng)分離，制得醋丁酰心安；其中所述有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇，用量為每克5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮加有機(jī)溶劑10～60ml。
在本發(fā)明的合成方法中，在所述步驟(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮的合成中為了使5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮完全溶解于堿溶液中，5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮最好分兩次以上加入到堿溶液中，其原則是先加入的5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮完全溶解于堿溶液中后，再繼續(xù)加入后一批，每次的加料量和每兩次加料的間隔時(shí)間由溶解情況而定，以5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮能完全溶解在堿溶液中為準(zhǔn)；同時(shí)控制堿液濃度為3-20wt％，優(yōu)選8-13wt％，以保證5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮在堿液中有良好的溶解性。
對于該步反應(yīng)5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮和環(huán)氧氯丙烷總用量的摩爾比是1∶1～1∶10，優(yōu)選1∶3～1∶6。環(huán)氧氯丙烷需要采用滴加的方式加入到反應(yīng)體系中，優(yōu)選分批滴加，即在5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮全部溶解于堿溶液之后，將摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)0.5～5倍的環(huán)氧氯丙烷滴加到反應(yīng)體系中，在反應(yīng)進(jìn)行4～12小時(shí)后，再向反應(yīng)體系中滴加摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)0.25～2.5倍的環(huán)氧氯丙烷，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行4～12小時(shí)后，又一次向反應(yīng)體系中滴加摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)0.25～2.5倍的環(huán)氧氯丙烷，這樣可以避免環(huán)氧氯丙烷因局部濃度過大而發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)。
所述堿可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀等。在反應(yīng)體系中堿的濃度控制在3～20wt％，優(yōu)選8～13wt％；反應(yīng)體系中堿的總摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)的1～8倍，優(yōu)選3～5倍。這樣既可以提供足夠的氫氧根離子進(jìn)行催化作用，又可以盡量減少環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下開環(huán)聚合的副反應(yīng)。
在5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮與環(huán)氧氯丙烷之間的反應(yīng)完成后，采用有機(jī)溶劑萃取所得到的反應(yīng)混合物，所得有機(jī)溶劑萃取液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑后，得到5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物可通過重結(jié)晶進(jìn)行純化，這一步最高收率為90％。其中所述有機(jī)溶劑為鹵代烴或酯，鹵代烴例如二氯甲烷或三氯甲烷，酯例如乙酸乙酯。
在本發(fā)明合成方法的步驟(2)醋丁酰心安的合成中，通過5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺反應(yīng)，生成醋丁酰心安。其中，5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮和異丙胺的摩爾比是1∶1～1∶20，優(yōu)選1∶5～1∶10。
在5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮和異丙胺之間的反應(yīng)結(jié)束后，對所得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓蒸餾，除去溶劑和過量的異丙胺，得到油狀物；將該油狀物溶解在乙酸乙酯中，得到乙酸乙酯溶液，然后用酒石酸水溶液萃取乙酸乙酯溶液，所得到的酒石酸水溶液萃取液用堿調(diào)pH＝11～12，再用鹵代烴萃取該水溶液，分出鹵代烴層，加無水硫酸鈉對鹵代烴層進(jìn)行干燥，干燥后減壓蒸餾除去鹵代烴，得到醋丁酰心安固體。所述鹵代烴如二氯甲烷或氯仿。采用重結(jié)晶的方法可以進(jìn)一步精制醋丁酰心安。該步驟收率可達(dá)75％。
由于在30℃以上，環(huán)氧氯丙烷易發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)，所以在本發(fā)明合成方法的步驟(1)中5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮與環(huán)氧氯丙烷之間的反應(yīng)控制在10～30℃下進(jìn)行，從而抑制了環(huán)氧氯丙烷的開環(huán)聚合反應(yīng)，提高了反應(yīng)的收率；本方法反應(yīng)條件溫和，無高溫和低溫要求，無加壓和特殊設(shè)備要求，操作簡便易行，純化技術(shù)成熟；兩步反應(yīng)的總收率(按實(shí)際所得產(chǎn)品質(zhì)量與理論上應(yīng)得產(chǎn)品質(zhì)量之比計(jì)算)從相關(guān)文獻(xiàn)(美國專利3,726,919)的12.6％提高到66.5％。本發(fā)明為心腦血管藥醋丁酰心安的合成探索出一條收率高、成本低的方法。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例1(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮的合成在室溫19℃下，在500ml容器中，將11g固體氫氧化鈉溶于150ml水中，得到氫氧化鈉溶液；在2小時(shí)內(nèi)，在攪拌下，分5次將5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮固體加入到氫氧化鈉溶液中，每次加入量為8g，每次使之溶解后再加下一批5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮。在5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮固體完全溶解于氫氧化鈉溶液中之后，向反應(yīng)體系滴加環(huán)氧氯丙烷42g，滴加完成后繼續(xù)攪拌；在反應(yīng)進(jìn)行10h后補(bǔ)加固體氫氧化鈉6g，滴加環(huán)氧氯丙烷21g；再攪拌10h后，再次補(bǔ)加氫氧化鈉6g，滴加環(huán)氧氯丙烷21g；共攪拌反應(yīng)30h后停止反應(yīng)，得到反應(yīng)混合物。
用二氯甲烷300ml萃取所得到的反應(yīng)混合物，然后用3wt％的氫氧化鈉水溶液900ml分三次洗滌二氯甲烷萃取液，再用清水洗滌二氯甲烷萃取液至中性；用無水硫酸鈉6g對二氯甲烷萃取液進(jìn)行干燥后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品采用體積比為5∶3的乙酸乙酯和石油醚混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮白色固體44.9g，收率為89.6％。
所得到的5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮熔點(diǎn)(X-4數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀，未校正)140～141℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.00(t，J＝7.39Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.34(t，J＝7.45Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.77(m，1H)，2.95(t，J＝4.49Hz，1H)，3.41(m，1H)，3.98(m，1H)，4.38(m，1H)，6.94～8.07(m，3H)，7.50(s，1H)。
(2)醋丁酰心安的合成在1000ml反應(yīng)器中，將上述步驟(1)制得的5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮50g溶于500ml甲醇中，加入異丙胺90ml，在65℃溫度下回流反應(yīng)5h，得到一反應(yīng)混合物。
反應(yīng)結(jié)束后將所得到的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓蒸餾除去甲醇和過量的異丙胺，得黃色油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯200ml中，得到乙酸乙酯溶液，用1mol/L的酒石酸水溶液450ml分三次從乙酸乙酯溶液中萃取產(chǎn)物，合并得到的酒石酸水溶液萃取液，然后用固體氫氧化鈉將該酸性水溶液調(diào)pH至pH＝11。再用氯仿400ml從該pH＝11的水溶液中萃取產(chǎn)物。分出氯仿層，加無水硫酸鈉8g干燥后，減壓蒸餾除去氯仿，得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品采用甲苯重進(jìn)行結(jié)晶，得到醋丁酰心安白色固體45.0g，收率為74.2％。
所得到的醋丁酰心安
熔點(diǎn)(X-4數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀，未校正)127～129℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.00(t，J＝7.33Hz，3H)，1.14(d，J＝4.00Hz，6H)，1.75(m，2H)，2.34(t，J＝7.38Hz，3H)，2.62(s，3H)，2.78(m，1H)，2.94(m，2H)，4.07(s，3H)，6.90～7.87(m，3H)，7.59(s，1H)；MS(m/e)337(M++1)，221(M+-115)，151(M+-185)，72(M+-264)，43(M+-293)。
實(shí)施例2(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮的合成在室溫27℃下，在500ml反應(yīng)器中，將23g固體氫氧化鉀溶于300ml水中，得到氫氧化鉀水溶液；在1小時(shí)內(nèi)，在攪拌下，分3次將5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮固體加入到氫氧化鉀溶液中，每次加入量為10g，每次使之溶解后再加下一批5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮。在5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮固體完全溶解于氫氧化鉀溶液中之后，向反應(yīng)體系滴加環(huán)氧氯丙烷25g，滴加完成后繼續(xù)攪拌；在反應(yīng)進(jìn)行8h后，補(bǔ)加固體氫氧化鉀12g，滴加環(huán)氧氯丙烷13g；繼續(xù)攪拌8h后，再次補(bǔ)加固體氫氧化鉀12g，滴加環(huán)氧氯丙烷13g。共攪拌反應(yīng)24h后停止反應(yīng)，得到反應(yīng)混合物。
用三氯甲烷200ml萃取所得到的反應(yīng)混合物，然后用3wt％的氫氧化鈉水溶液600ml分三次洗滌三氯甲烷萃取液，再用清水洗滌三氯甲烷萃取液至中性；用無水硫酸鈉5g對三氯甲烷萃取液進(jìn)行干燥后，減壓蒸餾除去三氯甲烷，得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品采用體積比為5∶3的乙酸乙酯和石油醚混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮白色固體30.8g，收率為81.9％。
(2)醋丁酰心安的合成在1000ml反應(yīng)器中，將上述步驟(1)制得的5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮50g溶于800ml乙醇中，加入異丙胺90ml，在80℃下回流反應(yīng)3h，得到一反應(yīng)混合物。
反應(yīng)結(jié)束后將所得到的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓蒸餾除去乙醇和過量的異丙胺，得黃色油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯200ml中，得到乙酸乙酯溶液，用1mol/L的酒石酸水溶液600ml分三次從乙酸乙酯溶液中萃取產(chǎn)物，合并得到的酒石酸水溶液萃取液，然后用固體氫氧化鈉將該酸性水溶液調(diào)pH至pH＝11。再用二氯甲烷400ml從該pH＝11的水溶液中萃取產(chǎn)物。分出二氯甲烷層，加無水硫酸鈉8g干燥后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品采用甲苯重結(jié)晶后得到醋丁酰心安白色固體42.6g，收率為70.3％。
實(shí)施例3(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮的合成在室溫14℃下，在500ml容器中，將14g固體氫氧化鈉溶于250ml水中，得到氫氧化鈉溶液；在1小時(shí)內(nèi)，在攪拌下，分6次將5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮固體加入到氫氧化鈉溶液中，每次加入量為5g，每次使之溶解后再加下一批5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮。在5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮固體完全溶解于氫氧化鈉溶液中之后，向反應(yīng)體系滴加環(huán)氧氯丙烷44g，滴加完成后繼續(xù)攪拌；在反應(yīng)進(jìn)行12h后補(bǔ)加固體氫氧化鈉7g，滴加環(huán)氧氯丙烷22g；再攪拌12h后，再次補(bǔ)加固體氫氧化鈉7g，滴加環(huán)氧氯丙烷22g；共攪拌反應(yīng)40h后停止反應(yīng)，得到反應(yīng)混合物。
用乙酸乙酯200ml萃取所得到的反應(yīng)混合物，然后用3wt％的氫氧化鈉水溶液600ml分三次洗滌乙酸乙酯萃取液，再用清水洗滌乙酸乙酯萃取液至中性；用無水硫酸鈉5g對乙酸乙酯萃取液進(jìn)行干燥后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品采用體積比為5∶3的乙酸乙酯和石油醚混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶后，得到5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮白色固體31.5g，收率為83.8％。
(2)醋丁酰心安的合成在2000ml反應(yīng)器中，將上述步驟(1)制得的5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮30g溶于1500ml乙醇中，加入異丙胺95ml，在90℃溫度下回流反應(yīng)7h，得到一反應(yīng)混合物。
反應(yīng)結(jié)束后將所得到的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓蒸餾除去乙醇和過量的異丙胺，得黃色油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯150ml中，得到乙酸乙酯溶液，用1mol/L的酒石酸水溶液450ml分三次從乙酸乙酯溶液中萃取產(chǎn)物，合并得到的酒石酸水溶液萃取液，然后用固體氫氧化鈉將該酸性水溶液調(diào)pH至pH＝12。再用氯仿400ml從該pH＝12的水溶液中萃取產(chǎn)物。分出氯仿層，加無水硫酸鈉7g干燥后，減壓蒸餾除去氯仿，得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品采用甲苯重結(jié)晶后得到醋丁酰心安白色固體26.4g，收率為72.5％。
權(quán)利要求
1.一種醋丁酰心安的合成方法，其特征是該方法的步驟包括(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮的合成將3～20wt％的堿溶液加入到反應(yīng)器中，將5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮分批加入到堿溶液中，并使5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮完全溶解，其中堿的摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)的0.5～4倍；將反應(yīng)溫度控制在10～30℃，然后將摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)0.5～5倍的環(huán)氧氯丙烷滴加到反應(yīng)體系中，在反應(yīng)進(jìn)行4～12小時(shí)后，向反應(yīng)體系中滴加摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)0.25～2.5倍的環(huán)氧氯丙烷，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行4～12小時(shí)后，再向反應(yīng)體系中滴加摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)0.25～2.5倍的環(huán)氧氯丙烷；在第一次滴加環(huán)氧氯丙烷后，在反應(yīng)進(jìn)行期間分2次或2次以上向反應(yīng)體系中補(bǔ)加入堿，使補(bǔ)加堿的總量為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)的0.5～4倍；反應(yīng)后得到一反應(yīng)混合物；該反應(yīng)混合物經(jīng)分離得到5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮白色固體；(2)醋丁酰心安的合成將上述步驟(1)制得的5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺，按摩爾比1∶1～1∶20，在60～90℃的溫度下，在有機(jī)溶劑存在下，反應(yīng)3～7小時(shí)，得到的反應(yīng)混合物經(jīng)分離，制得醋丁酰心安。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的堿溶液的濃度為8～13wt％。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的反應(yīng)體系中加入堿的總摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)的3～5倍。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的合成方法，其特征是所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的加入反應(yīng)體系中環(huán)氧氯丙烷的總摩爾數(shù)為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數(shù)的3～6倍。
6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是在所述步驟(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮的合成中，反應(yīng)后得到的反應(yīng)混合物的分離是采用鹵代烴或酯萃取反應(yīng)混合物，得到的鹵代烴或酯萃取液通過蒸餾除去溶劑后，得到5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮固體產(chǎn)物。
7.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述步驟(2)醋丁酰心安的合成中，其中5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺的摩爾比為1∶5～1∶10。
8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述步驟(2)醋丁酰心安的合成中，其中所述有機(jī)溶劑的用量為每克5-丁酰胺基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯乙酮加有機(jī)溶劑10～60ml。
9.如權(quán)利要求1或8所述的合成方法，其特征是所述步驟(2)醋丁酰心安的合成中，其中所述有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。
10.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述步驟(2)醋丁酰心安的合成中的分離是對所得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓蒸餾，除去溶劑和過量的異丙胺，得到油狀物；將該油狀物溶解在乙酸乙酯中，得到乙酸乙酯溶液，然后用酒石酸水溶液萃取乙酸乙酯溶液，所得到的酒石酸水溶液萃取液用堿調(diào)pH＝11～12，再用鹵代烴萃取該酒石酸水溶液，分出鹵代烴層，該鹵代烴層經(jīng)干燥后蒸餾得到醋丁酰心安固體。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及到心腦血管藥物醋丁酰心安的合成方法。本發(fā)明的方法包括在10～30℃溫度下，在3～20wt％的堿溶液存在下，摩爾比為1∶1～1∶10的5－丁酰胺基－2－羥基苯乙酮與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，其中環(huán)氧氯丙烷以分批滴加的方式加入到反應(yīng)體系中，在反應(yīng)過程中補(bǔ)加堿，反應(yīng)后得到5－丁酰胺基－2－(2，3－環(huán)氧丙氧基)苯乙酮；而后5－丁酰胺基－2－(2，3－環(huán)氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺，按摩爾比1∶1～1∶20，在60～90℃的溫度下，在有機(jī)溶劑存在下，進(jìn)行反應(yīng)，得到醋丁酰心安。本發(fā)明的方法抑制了環(huán)氧氯丙烷開環(huán)聚合的副反應(yīng)，提高了反應(yīng)的收率，從已有的12.6％提高到66.5％；本方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便易行，收率高，成本低。
文檔編號C07C233/25GK1510026SQ0215878
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月25日
發(fā)明者王乃興, 劉薇 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所