專利名稱：具有血管生成抑制活性的取代的噠嗪和稠合的噠嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及小分子雜環(huán)藥物，更具體地講，涉及具有血管生成抑制活性的取代的噠嗪和稠合的噠嗪。
背景技術(shù)：
脈管發(fā)生包括由內(nèi)皮細(xì)胞前體或成血管細(xì)胞至血管的重新形成。胚胎中的第一個(gè)脈管結(jié)構(gòu)是通過血管生成形成的。血管生成包括由現(xiàn)存的血管發(fā)育為毛細(xì)血管，且是器官如腦和腎血管化的主要機(jī)制。雖然脈管發(fā)生僅限于胚胎發(fā)育，但是在成人中，例如，在孕期、婦女經(jīng)期或傷口愈合時(shí)，可以發(fā)生血管生成。
血管生成和脈管發(fā)生的一個(gè)主要調(diào)節(jié)劑，不論在胚胎發(fā)育還是在一些血管生成依賴性疾病中，都是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF；也稱為血管滲透性因子，VPF)。VEGF表示得自可變mRNA剪接的一族促細(xì)胞分裂劑同種型，并以同源二聚體的形式存在。VEGF KDR受體對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有高度特異性(其綜述見Farrara等，Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等，F(xiàn)ASEB J.1999，13，9)。
VEGF表達(dá)由氧不足(Shweiki等，Nature 1992，359，843)，及多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如白介素-1、白介素-6、表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α和-β引起。
迄今為止，已報(bào)告VEGF和VEGF族成員結(jié)合三種跨膜受體酪氨酸激酶(Mustonen等，J.Cell Biol，1995，129，895)，VEGF受體-1(也稱為flt-1(fms樣酪氨酸激酶-1))；VEGFR-2(也稱為含受體的激酶插入功能域(KDR)、稱為胎肝激酶-1(flk-1)的KDR的鼠科類似物)；和VEGFR-3(也稱為flt-4)中的一種或多種。已顯示KDR和flt-1具有不同的信號(hào)傳導(dǎo)性質(zhì)(Waltenberger等，J.Biol.Chem.1994，269，26988)；Park等，Oncogene 1995，10，135)。因此，在完整細(xì)胞中KDR進(jìn)行強(qiáng)的配體依賴性酪氨酸磷酸化作用，而flt-1顯示了較弱的反應(yīng)。因此，與KDR結(jié)合是引起全范圍CEGF-介導(dǎo)的生物反應(yīng)的最低要求。
在體內(nèi)，VEGF在脈管發(fā)生中表演了中心角色，并引起血管生成和血管的滲透作用。VEGF表達(dá)的失調(diào)是一些以異常血管生成和/或滲透性過高病變?yōu)樘卣鞯募膊“l(fā)病的原因。因此，VEGF介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)為控制血管生成異常和/或滲透性過高病變提供了有用的方式。
血管生成被看作腫瘤生成超過約1-2mm的絕對(duì)先決條件。氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以通過擴(kuò)散提供給小于此界限值的腫瘤中的細(xì)胞。但是，在其已達(dá)到某種大小后，為了繼續(xù)生長(zhǎng)，每種腫瘤都依賴于血管生成。在腫瘤的低氧區(qū)域中的致瘤的細(xì)胞由于VEGF生成的刺激作用而反應(yīng)，其引起靜止內(nèi)皮細(xì)胞的活化，從而刺激新的血管生成(Shweiki等，Proc.Nat′l.Acad.Sci.，1995，92，768)。此外，腫瘤區(qū)域的VEGF生成，其中沒有血管生成，可以通過ras信號(hào)傳導(dǎo)路徑進(jìn)行(Grugel等，J Biol.Chem.，1995，270，25915；Rak等，Cancer Res.1995，55，4575)。原位雜化研究以表明VEGF mRNA在很多種人腫瘤中強(qiáng)烈上調(diào)，包括肺部(Mattern等，Br.J.Cancer 1996，73，931)、甲狀腺(Viglietto等，Oncogene 1995，11，1569)、乳腺(Brown等，HumanPathol.1995，26，86)、胃腸道(Brown等，Cancer Res.1993，53，4727；Suzuki等，Cancer Res.1996，56，3004)、腎和膀胱(Brown等，Am.J.Pathol.1993，143I，1255)、卵巢(Olson等，Cancer Res.1994，54，1255)和子宮頸(Guidi等，J.Nat′l Cancer Inst.1995，87，12137)癌癥，及血管肉瘤(Hashimoto等，Lab.Invest.1995，73，859)和若干顱內(nèi)腫瘤(Plate等，Nature 1992，359，845；Phillips等，Int.J.Oncol.1993，2，913；Berkman等，J.Clin.Invest.，1993，91，153)。以表明對(duì)KDR的中和單克隆抗體在阻斷腫瘤血管生成中有一定效果(Kim等，Nature 1993，362，841；Rockwell等，Mol.Cell.Differ.1995，3，315)。
VEGF的過度表達(dá)，例如，在極度缺氧的條件下，可以導(dǎo)致眼內(nèi)血管生成，引起血管的過度增殖，最終造成失明。在一些視網(wǎng)膜病中已觀察到這樣的級(jí)聯(lián)，包括糖尿病視網(wǎng)膜病、局部缺血性視網(wǎng)膜-靜脈閉塞、早產(chǎn)性視網(wǎng)膜病(Aiello等，New Engl.J.Med 1994，331，1480；Peer等，Lab.Invest.1995，72，638)及老年性視網(wǎng)膜黃斑變性(AMD；見Lopez等，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)。
在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中，血管翳的內(nèi)生長(zhǎng)可以由血管生成因子的產(chǎn)生而介導(dǎo)。在RA患者的滑液中免疫反應(yīng)性VEGF水平高，而在具有變性關(guān)節(jié)病癥的其它類型的關(guān)節(jié)炎患者的滑液中VEGF水平低(Koch等，J.Immunol.1994，152，4149)。已表明血管生成抑制劑AGM-170在大鼠膠原性關(guān)節(jié)炎模型中防止關(guān)節(jié)的新血管生成(Peacock等，J.Exper.Med.1992，175，1135)。
也已表明在牛皮癬皮膚及與表皮下水皰形成有關(guān)的大皰病如大皰性類天皰瘡、多形性紅斑及皰疹樣皮膚炎中，VEGF表達(dá)升高(Brown等，J.Invest.Dermatol.1995，104，744)。
由于KDR信號(hào)傳導(dǎo)的抑制導(dǎo)致VEGF介導(dǎo)的血管生成和滲透性的抑制，故KDR抑制劑可用于治療異常血管生成和/或滲透性過高病變?yōu)樘卣鞯募膊。ㄉ鲜黾膊　?br> 結(jié)構(gòu)類似于本申請(qǐng)化合物的酞嗪和其它稠合酞嗪的實(shí)例公開于下列專利或?qū)＠暾?qǐng)中WO 9835958(Novartis)、US 5,849,741、US3,753,988、US 3,478,028和JP 03106875。有關(guān)酞嗪的其它文獻(xiàn)包括EI-Feky，S.A.，Bayoumy，B.E.和Abd EI-Sami，Z.K.，Egypt.J.Chem.(1991)，卷日期1990，33(2)，189-197；Duhault，J.，Gonnard，P.和Fenard，S.，Bull.Soc.Chim.Biol.，(1967)，49(2)，177-190；及Holava，H.M.和Jr，Partyka，R.A.，J.Med.Chem.，(1969)，12，555-556。本發(fā)明的化合物與上述各文獻(xiàn)所公開的不同，且只有Novartis的公開文獻(xiàn)描述了這些化合物作為血管生成的抑制劑。
如上所述，抑制血管生成的化合物用于治療多種病癥，因此，對(duì)其存在需求。這些物質(zhì)是本發(fā)明的主題。
發(fā)明概述廣義來(lái)講，本發(fā)明涉及三類化合物或其藥用鹽或前藥的總和，其中每類與其它類在范圍上存在重疊部分。這三類化合物的各類中，化合物的通式相同，但是應(yīng)注意在各類中含通式結(jié)構(gòu)的一些基團(tuán)的定義在某種程度上存在差異。因此，所定義的各類化合物彼此不同，但是在其范圍上交叉。
第一類化合物具有如下通式 其中R1和R2i)獨(dú)立地表示H或低級(jí)烷基；ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；iii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；或iv)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)成員T1是N而其余的是CH，而結(jié)合通過末端原子完成。
在上述橋結(jié)構(gòu)中，下標(biāo)m是0或整數(shù)1-4，指所得稠合環(huán)可任選地帶有不超過4個(gè)的取代基G1。
G1是獨(dú)立地選自如下的一個(gè)取代基-N(R6)2；-NR3COR6；鹵素；烷基；環(huán)烷基；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)環(huán)烯基；鹵素取代的烷基；氨基取代的烷基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；N，N-二低級(jí)烷基氨基取代的烷基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛?；羥基取代的烷基；氰基取代的烷基；羧基取代的烷基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；苯基低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；鹵素取代的烷基氨基；氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被涣u基取代的烷基氨基；氰基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；鹵代的低級(jí)烷氧基；鹵代的低級(jí)烷硫基；鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；脒基；胍基；硫代；-B(OH)2；任選地被取代的芳基；任選地被取代的雜芳基；任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；-CO2R3；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2。
基團(tuán)R3是H或低級(jí)烷基。R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)H；烷基；任選地被取代的芳基；及任選地被取代的芳基低級(jí)烷基。
在通式(I)中，R4是H、鹵素或低級(jí)烷基；下標(biāo)p是0、1或2；而X選自如下基團(tuán)O、S和NH。
連接部分Y選自如下基團(tuán)-(CR42)n-S(O)p-(5-員雜芳基)-(CR42)s-；-(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-；-O-CH2-；-S(O)-；-S(O)2-；-SCH2-；-S(O)CH2-；-S(O)2CH2-；-CH2S(O)-；及-CH2S(O)2-。上述可能的Y基團(tuán)的頭兩個(gè)中，下標(biāo)n和s各自獨(dú)立地是0或整數(shù)1-2。取代基G2選自如下基團(tuán)-CN；-CO2R3；-CON(R6)2；及-CH2N(R6)2。
在通式(I)左側(cè)所示的環(huán)中，A和D獨(dú)立地表示N或CH；B和E獨(dú)立地表示N或CH；而L表示N或CH；其條件是a)含A、B、D、E和L的該環(huán)中N原子的總數(shù)是1、2或3；及b)當(dāng)L表示CH時(shí)，A和D中至少一個(gè)是N原子。下標(biāo)q，其指示該環(huán)上可能的取代基G3的數(shù)目，是0、1或2。取代基部分G3選自如下基團(tuán)低級(jí)烷基；-NR3COR6；羧基取代的烷基；低級(jí)烷氧基羰基取代的烷基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CH2OR3；-CON(R6)2；-S(O)2N(R6)2；-NO2；-CN；任選地被取代的芳基；任選地被取代的雜芳基；任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2。
J是一個(gè)環(huán)，其選自如下基團(tuán)芳基；吡啶基；及環(huán)烷基。下標(biāo)q′表示J環(huán)上取代基G4的數(shù)目，且是0、1、2、3、4或5。
J環(huán)上可能的取代基G4選自如下基團(tuán)-N(R6)2；-NR3COR6；鹵素；烷基；環(huán)烷基；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)環(huán)烯基；鹵素取代的烷基；氨基取代的烷基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛涣u基取代的烷基；氰基取代的烷基；羧基取代的烷基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；苯基低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；鹵素取代的烷基氨基；氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被?；羥基取代的烷基氨基；氰基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；鹵代的低級(jí)烷氧基；鹵代的低級(jí)烷硫基；鹵代的低級(jí)烷基磺?；?OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；脒基；胍基；硫代；-B(OH)2；任選地被取代的芳基；任選地被取代的雜芳基；任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；-OCO2R3；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；-NR3CON(R6)2；以及連接J環(huán)的鄰位的形成稠合環(huán)的橋，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2和T3完成的；b) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；其條件是最多兩個(gè)橋原子T2可以是N；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2完成的；及c) 其中每個(gè)T4、T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T4和T5完成的；其條件是i)當(dāng)一個(gè)T4是O、S或NR3時(shí)，另一個(gè)T4是CR4G4或C(R4)2；ii)含T5和T6原子的橋可以含有最多兩個(gè)雜原子O、S或N；及iii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔。
其它條件是，1)在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)它們可以通過鍵、O、S或NR3連接形成含5-7個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及2)當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過5個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被Ⅺu素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷?；趸?、-COR3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巰基、硫代和氰基。
第二類化合物具有如下通式 其中R1和R2i)獨(dú)立地表示H或低級(jí)烷基；ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成橋結(jié)合；iii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成橋結(jié)合；或iv)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)成員T1是N而其余的是CH，而結(jié)合通過末端原子完成。
在上述橋結(jié)構(gòu)中，下標(biāo)m是0或整數(shù)1-4；表明所得稠合環(huán)可任選地帶有不超過4個(gè)的取代基G1。
G1是獨(dú)立地選自如下的一個(gè)取代基-N(R6)2；-NR3COR6；鹵素；烷基；環(huán)烷基；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)環(huán)烯基；鹵素取代的烷基；氨基取代的烷基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；N，N-二低級(jí)烷基氨基取代的烷基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛?；羥基取代的烷基；氰基取代的烷基；羧基取代的烷基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；苯基低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；鹵素取代的烷基氨基；氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被涣u基取代的烷基氨基；氰基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；鹵代的低級(jí)烷氧基；鹵代的低級(jí)烷硫基；鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；脒基；胍基；硫代；-B(OH)2；任選地被取代的芳基；任選地被取代的雜芳基；任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；-OCO2R3；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2。
基團(tuán)R3是H或低級(jí)烷基。R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)H；烷基；任選地被取代的芳基；及任選地被取代的芳基低級(jí)烷基。
在通式(I)中，R4是H、鹵素或低級(jí)烷基；下標(biāo)p是0、1或2；而X選自如下基團(tuán)O、S和NH。
連接部分Y選自如下基團(tuán)低級(jí)亞烷基，其任選地被OH或氧?；〈?；-CH2-O-；-CH2-S-；-CH2-NH-；-O-；-S-；-NH-；-(CR42)n-S(O)p-(5員雜芳基)-(CR42)s-；-(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-；-O-CH2-；-S(O)-；-S(O)2-；-SCH2-；-S(O)CH2-；-S(O)2CH2-；-CH2S(O)-；及-CH2S(O)2-。在上述可能的Y基團(tuán)的第8和9個(gè)成員中，下標(biāo)n和s各自獨(dú)立地是0或整數(shù)1-2。取代基G2選自如下基團(tuán)-CN；-CO2R3；-CON(R6)2；及-CH2N(R6)2。
在通式(I)左側(cè)所示的環(huán)中，A和D獨(dú)立地表示N或CH；B和E獨(dú)立地表示N或CH；而L表示N或CH；其條件是a)含A、B、D、E和L的該環(huán)中N原子的總數(shù)是1、2或3；及b)當(dāng)L表示CH時(shí)，A和D中至少一個(gè)是N原子。下標(biāo)q，其表示該環(huán)上可能的取代基G3的數(shù)目，是0、1或2。取代基部分G3選自如下的基團(tuán)-NR3COR6；羧基取代的烷基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CH2OR3；-CON(R6)2；-S(O)2N(R6)2；-NO2；-CN；任選地被取代的芳基；任選地被取代的雜芳基；任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2J是一個(gè)環(huán)，其選自如下基團(tuán)芳基；吡啶基；及環(huán)烷基。下標(biāo)q′表示J環(huán)上取代基G4的數(shù)目，且是0、1、2、3、4或5。
J環(huán)上可能的取代基G4選自如下基團(tuán)-N(R6)2；-NR3COR6；鹵素；烷基；環(huán)烷基；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)環(huán)烯基；鹵素取代的烷基；氨基取代的烷基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；N-低級(jí)烷酰基氨基取代的烷基；羥基取代的烷基；氰基取代的烷基；羧基取代的烷基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；苯基低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；鹵素取代的烷基氨基；氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被涣u基取代的烷基氨基；氰基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；鹵代的低級(jí)烷氧基；鹵代的低級(jí)烷硫基；鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；脒基；胍基；硫代；-B(OH)2；任選地被取代的芳基；任選地被取代的雜芳基；任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；-OCO2R3；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；-NR3CON(R6)2；又連接J環(huán)的鄰位的形成稠合環(huán)的橋，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2和T3完成的；b) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；其條件是最多兩個(gè)橋原子T2可以是N；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2完成的；及c) 其中每個(gè)T4、T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T4和T5完成的；其條件是i)當(dāng)一個(gè)T4是O、S或NR3時(shí)，另一個(gè)T4是CR4G4或C(R4)2；ii)含T5和T6原子的橋可以含有最多兩個(gè)雜原子O、S或N；及iii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔。
其它條件是，1)在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)，它們可以通過鍵、O、S或NR3連接形成含5-7個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及2)當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過5個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被Ⅺu素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰基氧基、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巰基、硫代和氰基。
第三類化合物具有如下通式 其中R1和R2i)獨(dú)立地表示H或低級(jí)烷基；ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成橋結(jié)合；iii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成橋結(jié)合；或iv)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)成員T1是N而其余的是CH，而橋結(jié)合通過末端原子完成。
在上述橋結(jié)構(gòu)中，下標(biāo)m是0或整數(shù)1-4；表明所得稠合環(huán)可任選地帶有不超過4個(gè)的取代基G1。
G1是獨(dú)立地選自如下的一個(gè)取代基-N(R6)2；-NR3COR6；鹵素；烷基；環(huán)烷基；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)環(huán)烯基；鹵素取代的烷基；氨基取代的烷基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；N，N-二低級(jí)烷基氨基取代的烷基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛涣u基取代的烷基；氰基取代的烷基；羧基取代的烷基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；苯基低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；鹵素取代的烷基氨基；氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被涣u基取代的烷基氨基；氰基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；鹵代的低級(jí)烷氧基；鹵代的低級(jí)烷硫基；鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；脒基；胍基；硫代；-B(OH)2；任選地被取代的芳基；任選地被取代的雜芳基；任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；-OCO2R3；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2。
基團(tuán)R3是H或低級(jí)烷基。R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)H；烷基；任選地被取代的芳基；任選地被取代的芳基低級(jí)烷基。
在通式(I)中，R4是H、鹵素或低級(jí)烷基；下標(biāo)p是0、1或2；及X選自如下基團(tuán)O、S和NH。
連接部分Y選自如下基團(tuán)低級(jí)亞烷基，其任選地被OH或氧?；〈?；-CH2-O-；-CH2-S-；-CH2-NH-；-O-；-S-；-NH-；-(CR42)n-S(O)p-(5員雜芳基)-(CR42)s-；-(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-；-O-CH2-；-S(O)-；-S(O)2-；-SCH2-；-S(O)CH2-；-S(O)2CH2-；-CH2S(O)-；及-CH2S(O)2-。
在上述可能的Y基團(tuán)的第8和9個(gè)成員中，下標(biāo)n和s各自獨(dú)立地是0或整數(shù)1-2。取代基G2選自如下基團(tuán)-CN；-CO2R3；-CON(R6)2；及-CH2N(R6)2。
在通式(I)左側(cè)所示的環(huán)中，A和D獨(dú)立地表示N或CH；B和E獨(dú)立地表示N或CH；而L表示N或CH；其條件是a)在含A、B、D、E和L的環(huán)中N原子的總數(shù)是1、2或3；及b)當(dāng)L表示CH時(shí)，A和D中至少一個(gè)是N原子。下標(biāo)q，其指示該環(huán)上可能的取代基G3的數(shù)目，是0、1或2。取代基部分G3選自如下基團(tuán)低級(jí)烷基；-NR3COR6；羧基取代的烷基；低級(jí)烷氧基羰基取代的烷基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CH2OR3；-CON(R6)2；-S(O)2N(R6)2；-NO2；-CN；任選地被取代的芳基；任選地被取代的雜芳基；任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2。
J是一個(gè)環(huán)，其選自如下基團(tuán)芳基；吡啶基；及環(huán)烷基。下標(biāo)q′表示J環(huán)上取代基G4的數(shù)目，且是0、1、2、3、4或5。
J環(huán)上可能的取代基G4選自如下基團(tuán)任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；-NR3CON(R6)2；以及連接J環(huán)的鄰位的形成稠合環(huán)的橋，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2和T3完成的；b) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；其條件是最多兩個(gè)橋原子T2可以是N；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2完成的；及c)
其中每個(gè)T4、T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T4或T5完成的；其條件是i)當(dāng)一個(gè)T4是O、S或NR3時(shí)，另一個(gè)T4是CR4G4或C(R4)2；ii)含T5和T6原子的橋可以含有最多兩個(gè)雜原子O、S或N；及iii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5是O時(shí)，另一個(gè)T5是S、CR4G4、C(R4)2或NR3；iv)在含T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔。
其它條件是，1)在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)，它們可以通過一個(gè)鍵、O、S或NR3連接形成含5-7個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及2)當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過5個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷酰基氨基、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷?；趸?CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巰基、硫代和氰基。
這些化合物的藥用鹽以及這些化合物的常用前藥，如含有羥基的本發(fā)明化合物的O-?；苌铮苍诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及在藥用載體中含有一種或多種本發(fā)明化合物、或者其鹽或前藥的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及用這些物質(zhì)治療患有以異常血管生成或滲透性過高病變?yōu)樘卣鞯牟“Y的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物使用能有效治療該病癥的、一定量的本發(fā)明的化合物、或者其鹽或前藥。
發(fā)明詳述定義前綴“低級(jí)”指最多含有7個(gè)原子，特別是最多含有5個(gè)碳原子的基團(tuán)，所述基團(tuán)是直鏈或者是具有一個(gè)或多個(gè)側(cè)鏈的支鏈。
“烷基”指最多含有12個(gè)碳原子的烴基，其可以是直鏈或具有單個(gè)或多個(gè)側(cè)鏈的支鏈。烷基特別是低級(jí)烷基。
當(dāng)化合物、鹽等使用復(fù)數(shù)形式時(shí)，也指單個(gè)化合物、鹽等。
任何不對(duì)稱碳原子可以存在于(R)-、(S)-或(R，S)構(gòu)型，優(yōu)選在(R)-或(S)-構(gòu)型中。在順式(＝Z-)或反式(＝E-)構(gòu)型中在雙鍵或環(huán)上可以存在取代基。因此，化合物可以以異構(gòu)體的混合物或純異構(gòu)體，優(yōu)選以對(duì)映體純的非對(duì)映異構(gòu)體并只具有順式或反式雙鍵的形式存在。
低級(jí)亞烷基Y可以是支鏈的或是直鏈的，但優(yōu)選直鏈的，特別是亞甲基(-CH2)、亞乙基(-CH2-CH2)、三亞甲基(-CH2-CH2-CH2)或四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2)。當(dāng)Y是低級(jí)亞烷基時(shí)，首選亞甲基。
“芳基”指具有6至14個(gè)碳原子的芳基，如苯基、萘基、芴基或菲基。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘，但特別是氟、氯或溴。
“吡啶基”指1-、2-或3-吡啶基，但特別是2-或3-吡啶基。
“環(huán)烷基”是含3至12個(gè)碳原子，優(yōu)選3至8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)。
“環(huán)烯基”指非反應(yīng)性和非芳香性不飽和碳環(huán)，其含有3至12個(gè)，優(yōu)選3至8個(gè)碳原子，并最多含有3個(gè)雙鍵。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，與芳香基團(tuán)的不同之處在于缺少一個(gè)雙鍵的環(huán)烯基基團(tuán)，如環(huán)己二烯基，其非反應(yīng)性對(duì)于合理的藥物來(lái)說(shuō)是不充分的，因此，將其用作取代基不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
環(huán)烷基和環(huán)烯基基團(tuán)可以含有分支點(diǎn)，這樣它們可以被烷基或鏈烯基基團(tuán)取代。此類分支環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為3，4-二甲基環(huán)戊基、4-烯丙基環(huán)己基或3-乙基環(huán)戊-3-烯基。
鹽特別是式I化合物的藥用鹽，例如，酸加成鹽，優(yōu)選帶有堿性氮原子的式I化合物與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的。適宜的無(wú)機(jī)酸為，例如，氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機(jī)酸為，例如，羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如，乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、月桂酸、羥基乙酸、乳酸、-羥基丁酸、葡糖酸、葡萄糖單羧酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸如谷氨酸、天門冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙?；被宜?、N-乙?；於０坊騈-乙?；腚装彼?、丙酮酸、乙酰基乙酸、磷酸絲氨酸、2-或3-甘油磷酸。
在Y的定義中，二價(jià)基團(tuán)“-(5員雜芳基)-”指含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5員芳雜環(huán)，其中N原子的數(shù)目為0-3，而O和S原子的數(shù)目各為0-1，并由碳原子與硫原子相連接、通過C或N原子與-(CR4)s-連接。此類二價(jià)基團(tuán)的實(shí)例包括 在G1、G2、G3和G4的定義中，需要聲明當(dāng)在單個(gè)N上存在兩個(gè)R6基團(tuán)時(shí)，它們可以結(jié)合為5-7個(gè)原子的雜環(huán)。包括所連接的N原子，此類雜環(huán)的實(shí)例是 “雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指5至7員雜環(huán)系統(tǒng)，其具有選自氮、氧和硫的1-3個(gè)雜原子，其可以是不飽和或者完全或部分飽和的，且可以是未被取代的，或者特別是被低級(jí)烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或叔丁基取代。
當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過5個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單-或二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被Ⅺu素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基如三氟甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基如三氟甲氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基如三氟甲硫基、低級(jí)烷酰基氧基、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巰基、硫代和氰基。
在與Y連接的環(huán)中，環(huán)成員A、B、D、E和L可以是N或CH，應(yīng)理解可有可無(wú)的取代基G3須與碳原子連接而不是氮原子，且當(dāng)所述碳原子帶有取代基G3時(shí)，該G3取代基代替不存在G3基團(tuán)時(shí)碳原子應(yīng)帶有的氫原子。
環(huán)J及一起形成第二個(gè)稠合環(huán)的兩個(gè)相鄰的G4部分的實(shí)例為 “雜芳基”指單環(huán)或稠合雙環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其共具有5至10個(gè)原子，其中具有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，而其余是碳原子。雜芳基優(yōu)選共具有5或6個(gè)原子，其中1-3個(gè)是雜原子的單環(huán)系統(tǒng)。
“鏈烯基”指最多含12碳原子并可以是直鏈或具有一個(gè)或多個(gè)側(cè)鏈的支鏈且最多含3個(gè)雙鍵的不飽和基團(tuán)。鏈烯基特別指最多具有兩個(gè)雙鍵的低級(jí)鏈烯基。
“烷酰基”指烷基羰基，并特別是低級(jí)烷基羰基。
鹵代的低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷氧基和鹵代的低級(jí)烷硫基是其中烷基部分部分或全部被鹵素優(yōu)選氯和/或氟并首選氟原子取代的取代基。此類取代基的實(shí)例為三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、1，1，2，2-四氟乙氧基、二氯甲基、氟甲基和二氟甲基。
當(dāng)某個(gè)取代基以片斷序列如“苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基”命名時(shí)，應(yīng)理解連接點(diǎn)是此序列的末端部分(在此情況下是氨基)，且此序列的其它片斷按照其在該序列所列的順序彼此連接。因此，“苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基”的一個(gè)實(shí)例是 當(dāng)取代基命名為以鍵(一般寫作破折號(hào))起始的片斷序列如“-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)”時(shí)，應(yīng)理解連接點(diǎn)是此序列的第一個(gè)原子(此情況下是S即硫原子)，且此序列的其它片斷按照其在該實(shí)例所列的順序彼此連接。因此，“-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)”的一個(gè)實(shí)例是 應(yīng)理解各不同連接基Y的最左側(cè)部分連接含A、B、D、E和L的環(huán)，而該連接基的最右側(cè)部分連接通式的噠嗪部分。因此，用連接基“-CH2-O-”或連接基“-O-CH2-”的例子有本發(fā)明的如下化合物 優(yōu)選及首選的基團(tuán)在通式(I)中，優(yōu)選基團(tuán)如下。R1和R2優(yōu)選i)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；或ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)環(huán)原子T1是N而其它是CH，且通過末端原子完成結(jié)合。
首選，任何G1位于該橋的非末端原子上。
下標(biāo)m優(yōu)選0或整數(shù)1-2，而取代基G1優(yōu)選選自如下基團(tuán)-N(R6)2；-NR3COR6；鹵素；烷基；氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被?；羥基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低級(jí)烷氧基羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；鹵代的低級(jí)烷氧基；鹵代的低級(jí)烷硫基；鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-NO2；-CN；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；及-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)。首選，G1是一取代基，其獨(dú)立地選自如下基團(tuán)-N(R6)2；-NR3COR6；鹵素；-OR6，其中R6表示低級(jí)烷基；-NO2；任選地被取代的雜芳基氧基；及任選地被取代的雜芳基烷氧基。
當(dāng)R6是一烷基時(shí)，其優(yōu)選低級(jí)烷基?；鶊F(tuán)R4優(yōu)選H；p優(yōu)選0或1；而X優(yōu)選NH。在連接基Y中，下標(biāo)n和s優(yōu)選0、1或2。首選，Y選自如下基團(tuán)低級(jí)亞烷基，其任選地被OH取代；-CH2-O-；-S-；-NH-；-S(O)p-(5員雜芳基)-；-C(CN)(H)-；-O-CH2-；-S(O)-；及-S(O)2-取代。
在(I)結(jié)構(gòu)左側(cè)的環(huán)中，B和E優(yōu)選CH，而在此環(huán)中N原子的總數(shù)優(yōu)選1或2。首選，A、B、D和E各是CH而L是N原子，此環(huán)便是吡啶。
取代基G3優(yōu)選選自如下基團(tuán)低級(jí)烷基；-NR3COR6；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；-CO2R6；-CON(R6)2；-S(O)2N(R6)2；-CN；任選地被取代的芳基；任選地被取代的雜芳基；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；及-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)。首選，G3選自如下基團(tuán)低級(jí)烷基；-NR3COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；及-S(O)2N(R6)2.首選，下標(biāo)q，其表示取代基G3的數(shù)目，是0或1。
J環(huán)優(yōu)選苯環(huán)，且表示該苯環(huán)上的取代基G4的數(shù)目的下標(biāo)q′，優(yōu)選0、1、2或3。
G4部分優(yōu)選選自如下基團(tuán)-N(R6)2；-NR3COR6；鹵素；烷基；鹵素取代的烷基；羥基取代的烷基；羧基取代的烷基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被?；羥基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；鹵代的低級(jí)烷氧基；鹵代的低級(jí)烷硫基；鹵代的低級(jí)烷基磺?；?OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；任選地被取代的雜芳基烷基；任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；任選地被取代的雜芳基烷氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；及形成稠合環(huán)的橋，其連接在苯環(huán)上并連接苯環(huán)的鄰位，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、CH2或NR3；并通過末端原子T2和T3完成與苯環(huán)的結(jié)合；b) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；其條件是最多兩個(gè)橋原子T2可以是N；且與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T2完成的；及c) 其中每個(gè)T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；并通過末端原子T5完成與苯環(huán)的結(jié)合。
首選，在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)，它們可以通過鍵、O、S或NR3連接形成5-6個(gè)環(huán)原子的含N雜環(huán)。
優(yōu)選，當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以最多帶有2個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單-低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被Ⅺu素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰基氧基、-CO2R3、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基和氰基。
首選，當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以最多帶有2個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單-低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被?、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、-CO2R3、-CON(R6)2、硝基和氰基。
本發(fā)明的方法旨在用于治療人和其它哺乳動(dòng)物中VEGF介導(dǎo)的病癥。
這些化合物可以以單位劑型的形式通過口服、經(jīng)皮、非腸道、注射、吸入或噴霧、或舌下、直腸或陰道內(nèi)給藥。術(shù)語(yǔ)“通過注射給藥”包括靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和非腸道注射，以及輸液技術(shù)的使用。經(jīng)皮給藥可以包括局部施用或透皮給藥。一種或多種化合物可以與一種或多種無(wú)毒藥用載體混合，且如果需要，可以與其它活性組分混合。
口服組合物可以按照制備藥物組合物領(lǐng)域已知的任何適宜的方法進(jìn)行制備。此類組合物可以含有一種或多種選自如下的試劑稀釋劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以便提供適口的制劑。
片劑含有活性組分，以及與其混合的適于制備片劑的無(wú)毒藥用賦形。例如，這些賦形劑可以是，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制?；虮澜鈩?，玉米淀粉或藻酸；及粘合劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣或可以通過已知技術(shù)包衣以延遲在胃腸道的崩解和吸收，以便在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用延遲時(shí)間的物質(zhì)如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。這些化合物還可以制備為固體的快速釋放形式。
口服制劑也可以是硬明膠膠囊，其中活性組分與惰性固體稀釋劑混合，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或者是軟明膠膠囊，其中活性組分與水或油介質(zhì)混合，例如，花生油、液體石蠟或橄欖油。
還可以使用含水混懸劑，其中含有活性物質(zhì)及與其混合的適于含水混懸劑制備的賦形劑。此類賦形劑為助懸劑，如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑和濕潤(rùn)劑可以是天然的磷脂如卵磷脂，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，如十七亞乙基氧基鯨蠟醇，或者環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或者環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇脫水物的部分酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該含水混懸劑還可以含有一種或多種防腐劑如對(duì)羥基苯乙酯或正丙基酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
適于通過加入水制備含水混懸劑的可分散粉末和顆粒，使該活性組分與分散劑或濕潤(rùn)劑、助懸劑或一種或多種防腐劑混合。適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑及助懸劑如上所示例。還可以存在其它賦形劑，例如，甜味劑、矯味劑和著色劑。
這些化合物也可以是非水液體制劑的形式，例如，含油混懸劑，其可以通過將這些活性組分懸浮于植物油如落花生油、橄欖油、芝麻油或花生油，或者礦物油如液體石蠟中，進(jìn)行配制。含油混懸劑可以含有增稠劑，例如，蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤肴缟纤龅奶鹞秳┖统C味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸防腐。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油，或者是礦物油，如液體石蠟，或是這些的混合物。適宜的乳化劑可以是天然膠如阿拉伯膠或黃芪膠，天然的磷脂如豆磷脂、卵磷脂，及脂肪酸和己糖醇脫水物的酯或部分酯如脫水山梨醇單油酸酯，以及所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。這些乳液還可以含有甜味劑和矯味劑。
可以用甜味劑，例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。這些制劑還可以含有緩和藥、防腐劑及矯味和著色劑。
這些化合物也可以以栓劑的形式進(jìn)行直腸或陰道內(nèi)給藥。可以通過將藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合來(lái)制備組合物，這些賦形劑在常溫下是固體而在直腸或陰道溫度下是液體并因此在直腸或陰道內(nèi)熔化以釋放藥物。此類物質(zhì)包括可可脂和聚乙二醇。
本發(fā)明的化合物還可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的防腐透皮給藥(例如，見Chien；“Transdermal Controlled Systemic Medications”；Marcel Dekker，Inc.；1987。Lipp等，WO 94/04157，94年3月3日)。例如，在適宜的揮發(fā)性溶劑中的式I化合物的溶液或混懸液，其中含有或不含有透皮促進(jìn)劑，可以與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它的添加劑混合，如基質(zhì)和殺菌劑。滅菌后，所得混合物可以按照已知方法制備為藥物劑型。此外，用乳化劑和水處理，式I化合物的溶液或混懸液可以配制為洗劑或軟膏。
處理透皮轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的適宜溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并包括低級(jí)醇如乙醇或異丙醇，低級(jí)酮如丙酮，低級(jí)羧酸酯如乙酸乙酯，極性醚如四氫呋喃，低級(jí)烴如己烷、環(huán)己烷或苯，或者鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷或三氯氟乙烷。適宜的溶劑還包括選自低級(jí)醇、低級(jí)酮、低級(jí)羧酸酯、極性醚、低級(jí)烴、鹵代烴的一種或多種物質(zhì)的混合物。
透皮轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的適宜的透皮促進(jìn)劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并包括，例如，一羥基或多羥基醇如乙醇、丙二醇或芐醇，飽和或不飽和的C8-C18脂肪醇如月桂基醇或鯨蠟醇，飽和或不飽和的C8-C18脂肪酸如硬脂酸，最多具有24個(gè)碳原子的飽和或不飽和的脂肪酸酯如乙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或棕櫚酸的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基或一甘油基酯，或者碳原子總數(shù)不超過24個(gè)的飽和或不飽和二元羧酸的二酯如己二酸二異丙基酯、己二酸二異丁基酯、癸二酸二異丙基酯、馬來(lái)酸二異丙基酯或富馬酸二異丙基酯。其它透皮促進(jìn)物質(zhì)包括磷脂?；苌锶缏蚜字蚰X磷脂、萜烯、酰胺、酮、脲及其衍生物，以及醚如異山梨醇二甲基醚和二甘醇單乙醚。適宜的透皮促進(jìn)制劑還可以包括選自一羥基或多羥基醇、飽和或不飽和的C8-C18脂肪醇、飽和或不飽和的C8-C18脂肪酸、最多具有24個(gè)碳原子的飽和或不飽和的脂肪酸酯、總共最多具有24個(gè)碳原子的飽和或不飽和二元羧酸的二酯、磷脂?；苌铩⑤葡?、酰胺、酮、脲及其衍生物以及醚的一種或多種物質(zhì)的混合物。
透皮轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的適宜的粘合劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并包括聚丙烯酸酯、硅酮、聚氨酯、嵌段聚合物、苯乙烯-丁二烯共聚物以及天然或合成的橡膠。纖維素醚、衍生后的聚乙烯及硅酸酯也可以用作基質(zhì)組分?？梢蕴砑悠渌砑觿┤缯承詷渲蛴蛠?lái)增加該基質(zhì)的粘度。
對(duì)于本文公開的式I化合物的所有使用方案，日口服劑量?jī)?yōu)選0.01至200mg/kg總體重。通過注射，包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和非腸道注射以及使用輸液技術(shù)，給藥的日劑量?jī)?yōu)選0.01至200mg/kg總體重。直腸給藥日劑量?jī)?yōu)選0.01至200mg/kg總體重。陰道內(nèi)給藥的日劑量?jī)?yōu)選0.01至200mg/kg總體重。局部給藥的日劑量?jī)?yōu)選0.1至200mg，每天1至4次。透皮給藥濃度優(yōu)選維持日劑量0.01至200mg/kg需要的濃度。吸入給藥的日劑量?jī)?yōu)選0.01至10mg/kg總體重。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)領(lǐng)會(huì)給藥的特定方式應(yīng)依賴于多種因素，當(dāng)進(jìn)行給藥治療時(shí)，常規(guī)考慮所有因素。但是，還應(yīng)理解任何指定患者的特定劑量水平應(yīng)取決于不同的因素，包括但不限于所用的特定化合物的活性，患者的年齡，患者的體重，患者的整體健康狀況，患者的性別，患者的飲食，給藥時(shí)間，給藥途徑，排泄速度，藥物的聯(lián)合以及所治療病癥的嚴(yán)重性。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)領(lǐng)會(huì)治療的最佳途徑，即治療的方式，以及在規(guī)定天數(shù)內(nèi)式I化合物或其藥用鹽的日給藥次數(shù)，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)治療試驗(yàn)進(jìn)行確定。
總制備方法本發(fā)明的化合物可以通過已知的化學(xué)反應(yīng)和方法制備。雖然如此，給出下列總的制備方法以幫助讀者合成KDR抑制劑，下文描述制備實(shí)施例的試驗(yàn)部分同時(shí)給出了更詳盡的特定實(shí)例。對(duì)照化合物A通過Novartis的WO 9835958中描述的方法制備。
如果下文中沒有特別限定，則這些方法中的所有可變基團(tuán)如一般說(shuō)明中所述。當(dāng)在所給出的結(jié)構(gòu)中，以給出符號(hào)(即R3、R4、R6、G1、G2、G3或G4)代表的可變基團(tuán)或取代基使用一次以上時(shí)，應(yīng)理解這些基團(tuán)或取代基各自可以獨(dú)立地在該符號(hào)的定義范圍內(nèi)變化。如上所述，本發(fā)明的化合物含有環(huán)單元，它們各自可以獨(dú)立地帶有0至5個(gè)定義不是H的取代基G1、G3或G4。相反，需指出在如下的總方法方案中，為了表明這樣的G1、G3或G4取代基可以存在于該結(jié)構(gòu)中，且為了易于繪圖，即使其定義包括H，也使用G1、G3或G4取代基。但是，這樣非標(biāo)準(zhǔn)用法并不意味著G1、G3或G4定義的改變。因此，只有在下文的總方法方案中，除了G1、G3或G4定義中給出的內(nèi)容外，G1、G3或G4可以是H。最終化合物含有0至5個(gè)非氫原子基團(tuán)G1、G3或G4。
在這些總方法中，可變基團(tuán)M等于下式部分 其中各可變基團(tuán)或取代基可以獨(dú)立地在該符號(hào)以前限定的范圍內(nèi)變化。
在這些總方法中，可變基團(tuán)Q1等于下式部分 其中L是N，而各其它可變基團(tuán)或取代基可以獨(dú)立地在該符號(hào)以前限定的范圍內(nèi)變化。
在這些總方法中，可變基團(tuán)Q2等于下式部分 其中各可變基團(tuán)或取代基可以獨(dú)立地在該符號(hào)以前限定的范圍內(nèi)變化。
應(yīng)意識(shí)到具有各個(gè)所述的可有可無(wú)的官能基的本發(fā)明的化合物，不是都可以用下式各方法制備的。在各方法的范圍內(nèi)，使用對(duì)該反應(yīng)條件穩(wěn)定的可有可無(wú)的取代基，或者如果需要，讓可能參與該反應(yīng)的官能基以被保護(hù)的形式存在，并且在適當(dāng)?shù)牟襟E中通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法徹底除去這些保護(hù)基。
總方法A式I-D-1的化合物，其中R1、R2、R6、M、X和Y定義如上，通過方法A所示的反應(yīng)路線方便地制備。因此，按照文獻(xiàn)中描述的方法(Minisci等，Tetrahedron，1985，41，4157)，通過在過氧化氫和鐵鹽的存在下使用甲酰胺(II)，將易于制備的被取代的稠合或非稠合噠嗪(I-D)(如Novartis的申請(qǐng)WO9835958)官能基化轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I-D-1)的被取代的2-氨基羰基吡啶。
方法A 總方法B式I-D-2的化合物，其中R1、R2、R6、M、X和Y定義如上，而R3是低級(jí)烷基，通過方法B所示的反應(yīng)路線方便地制備。因此，按照文獻(xiàn)中描述的方法(Coppa，F(xiàn).等，Tetrahedron Lettes 1992，33(21)，3057)，在S2O8-2、酸和催化量的硝酸鹽的存在下，使用單烷基草酸酯(III)，將易于制備的被取代的稠合或非稠合噠嗪(I-D)(如Novartis的申請(qǐng)WO9835958所述)官能基化轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I-D-2)的被取代的2-烷氧基羰基吡啶。再通過用堿如在甲醇/水中的氫氧化鈉將該酯水解形成其中R3是H的式I-D-2的化合物。式I-D-3的化合物，其中R6基團(tuán)獨(dú)立地定義如上，但是特別包括其中R6都不是H的化合物，由酸(I-D-2，R3＝H)通過用胺IV在偶聯(lián)劑如DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)的存在下處理，方便地制備。
方法B 總方法C式I-D-4的化合物，其中M、X、R1、R2和Q1定義如上，按照方法C所示的反應(yīng)路線方便地制備。因此，按照Hatam，N.A.R.；Whiting，D.A.，J.Chem Soc.C，1969，1921的方法，具有結(jié)構(gòu)V的被取代的酮酸，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起為稠合的任選地被取代的苯基或稠合的6-員雜環(huán)，與高錳酸鉀反應(yīng)。式VI的化合物，其中R1和R2是低級(jí)烷基，按照專利CH 482415(Chem.Abstr.120261u，1970)中給出的方法方便地制備。接著，用肼處理式VI的粗品二元酸以制備噠嗪酮VII(具體反應(yīng)條件見Vaughn，W.R.；Baird，S.L.J.Am.Chem.Soc.1946 68 1314)。噠嗪酮VII用氯代試劑如三氯氧磷處理得到中間體二氯代化合物，其在用水溶液處理時(shí)進(jìn)行水解得到氯代噠嗪VIII。在堿如氫化鈉的存在下，用式IX的親核試劑處理氯代酸VIII。所得酸X用還原劑如BH3·THF按照Tilley，J.W.；CoffenD.L.Schaer，B.H.；Lind，J.，J.Org.Chem.1987，52，2469的方法還原。產(chǎn)物醇XI與堿和任選地被取代的4-鹵代-吡啶基、任選被取代的4-鹵代嘧啶基或任選被取代的4-鹵代-噠嗪基(XII)反應(yīng)，以獲得式I-D-4的本發(fā)明化合物(具體反應(yīng)條件見Barlow，J.J.；Block，M.H.；Hudson，J.A.；Leach，A.；Longridge，J.L.；Main，B.g.；Nicholson，S.，J.Org.Chem.1992，57，5158)。方法C 總方法D式I-D-5的化合物，其中M、X、Q2和Z定義如上，按照方法D所示的反應(yīng)路線方便地制備，當(dāng)需要時(shí)其中可能參與反應(yīng)的官能基以被保護(hù)的形式存在，并在適當(dāng)?shù)牟襟E用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法徹底除去此類保護(hù)基。因此，按照Bernard，A.M.；Cocco，M.T.；Congiu，C.；Onnis，V.；Piras.P.P.，Synthesis 1998，317的方法，結(jié)構(gòu)XIII的芳基氧基乙腈與結(jié)構(gòu)XIV的酰基肼在堿如乙醇鈉的存在下反應(yīng)，得到式XV的產(chǎn)物。用酸如對(duì)甲苯磺酸鹽處理，式XV的化合物進(jìn)行環(huán)合得到式XVI的酞嗪酮。用鹵代試劑如三氯氧磷處理后者，得到通式XVII的亞氨基酰氯。通過用式IX的親核試劑在堿如氫化鈉或氫氧化鉀的存在下，在溶劑如甲苯或四氫呋喃中處理，完成式I-D-5的本發(fā)明化合物的轉(zhuǎn)變。適于該陽(yáng)離子的冠醚的存在，如對(duì)于鉀離子來(lái)說(shuō)18-冠-6的存在，常常加速此反應(yīng)。方法D 總方法E本發(fā)明的式I-D-6化合物，其中R1、R2、M、G3和X定義如上，通過方法E所示的反應(yīng)路線方便地制備。因此，通過使用強(qiáng)堿如二異丙基氨化鋰、氫化鈉或DBU，接著加入式(XIX)的4-鹵代吡啶，易于制備的被取代的4-甲基噠嗪XVII烷基化為被式XIX的取代的2-氨基羰基吡啶。此方法在如下情況下最有利其中R1、R2和該噠嗪環(huán)一起形成酞嗪部分，q是1，取代基在吡啶環(huán)的2位上，且所述取代基是-CON(R6)2。
方法E
式XVIII的4-甲基噠嗪由式XX的酸或酯通過三步反應(yīng)容易地制備，包括(1)與肼環(huán)合，(2)與脫水或氯代試劑如五氧化二磷或三氯氧磷反應(yīng)，及(3)加入下式IX的親核試劑 本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地制備式XIX的4-鹵代吡啶?；衔颴IX-A，其中Q是1而取代基-CO(N6)2在吡啶的2位，由已知的2-氯羰基-4-氯-吡啶鹽酸鹽XXI和胺XXII制備如下 總方法F或者，式I-D-7-A的化合物通過I-D-7-E，其中R1、R2、M、Q1和X定義如上，通過方法F所示的反應(yīng)路線方便地制備。此方法在如下情況下特別有利其中B被取代或未被取代的4-吡啶基，在XXIV中其是4-鹵代吡啶。因此，通過使用堿如氫化鈉、DBU或碳酸鉀，接著加入式XXIV的鹵代的中間體，將易于制備的式XXIII的化合物烷基化得到式I-D-7-A的本發(fā)明化合物。然后，通過用熱酸或堿水溶液處理，將所得式I-D-7-A的噠嗪任選地水解和脫羧基化，得到式I-D-7-B的本發(fā)明化合物。
或者，用堿如氫氧化鈉的水溶液在室溫下處理I-D-7-A，接著酸化得到結(jié)構(gòu)I-D-7-C的本發(fā)明化合物。然后，可有用重氮烷處理該酸得到本發(fā)明化合物I-D-7-D，或在偶聯(lián)試劑如DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)存在下，用氨或伯胺或仲胺處理得到結(jié)構(gòu)I-D-7-E的本發(fā)明化合物。方法F 由本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備式XXIII的中間體。因此，易于得到的式XXVI的二酯在適宜溶劑中用肼處理得到式XXVII的化合物。XVII與適宜的氯代試劑如三氯氧磷反應(yīng)得到1，4-二氯吡地嗪，其再與親核試劑IX(熔化的形式或在適宜的堿如三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下)反應(yīng)，得到XXVIII。其中M是4-氯苯基，X是NH而R1和R2與吡嗪環(huán)一起構(gòu)成酞嗪的XXVIII的制備見J.Chem Soc.1948，777-782?；蛘呤褂娩宕噭┤鏟OBR3，中間體中便含有溴而不是氯。預(yù)計(jì)適宜的碘代試劑同樣可用于此方法中。結(jié)構(gòu)XXIII的關(guān)鍵中間體由XXVIII在堿如氫化鈉的存在下在加入Meldrum′s酸時(shí)形成，接著在堿如三乙胺的存在下乙醇解。

總方法G或者，式I-D-8的化合物，其中R1、R2、M、X、R6和G3定義如上，通過方法G所示的反應(yīng)路線方便地制備。因此，使用Martin，I；Anvelt，J.；Vares，L.；Kuehn，I.；Claesson，A.，Acta Chem.Scand.1995，49，230-232中描述的方法，或使用上述方法A或B，通過用易于得到的吡啶-4-甲酸酯XXIX代替I-D，將XXIX轉(zhuǎn)變?yōu)閄XX。接下來(lái)，用溫和的還原劑如硼氫化鈉按照Martin等的上述方法還原該酯，以便在酰胺取代基不變的前提下得到醇XXXI。然后，在堿如DBU中將醇XXXI與氯噠嗪XXVIII一起加熱，得到式I-D-8的本發(fā)明化合物。
方法G 總方法H式I-D-9的本發(fā)明化合物，其中R1、R2、M、X、R6、q和G3定義如上，而W是價(jià)鍵或-CH2-，通過方法H所示的反應(yīng)路線方便地制備。此當(dāng)q是1而XXXII是4-氯吡啶時(shí)此方法特別有利。或者，其它4-鹵代吡啶如4-氟吡啶，可有用于此方法。因此，通過使用上述方法A或B的總方法，通過用4-氯吡啶代替I-D，將易于得到的4-氯吡啶XXXII轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏XXIII的中間體。用硫氫化鉀或硫氫化鈉還原XXXIII得到式XXXIV的硫醇?；蛘?，通過與甲磺酰氯和適宜的堿如三乙胺反應(yīng)，將由方法G得到的中間體XXXI的醇官能基轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)，并將所得中間體與硫氫化鉀或硫氫化鈉反應(yīng)，得到式XXXV的硫醇。式XXXIV或式XXXV的硫醇都在DMF或其它適宜的溶劑中與得自方法F的中間體XXVIII和適宜的堿如二異丙基乙胺反應(yīng)，得到I-D-9。
方法H 總方法I式I-D-10的本發(fā)明化合物，其中R1、R2、M、X、R6、q和G3定義如上，通過方法I所示的反應(yīng)路線方便地制備。因此，得自方法C的式XI的醇在適宜的堿的存在下與甲磺酰氯反應(yīng)，接著與硫氫化鉀或硫氫化鈉反應(yīng)得到硫醇XXXVI。在適宜的堿如三乙胺的存在下，該硫醇再與得自方法H的4-氯吡啶XXXIII反應(yīng)得到式I-D-10的本發(fā)明化合物。同樣，任選地被取代的4-氟吡啶可有用來(lái)代替XXXIII?；蛘撸ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將XI轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏XXVII的鹵代中間體，XXXVII與得自方法H的硫醇XXXIV反應(yīng)得到I-D-10。通過用KHS或NaHS處理中間體XXXVII也可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g體XXXVI。 總方法J式I-D-11或I-D-12的本發(fā)明化合物，其中R1、R2、M、X、W和G3定義如上且在該結(jié)構(gòu)中存在亞砜或砜，通過方法J所示的反應(yīng)路線方便地制備。通過用一當(dāng)量的間氯過苯甲酸在二氯甲烷或氯仿中處理(MCPBA，Synth.Commun.，26，10，1913-1920，1996)或者用過碘酸鹽鈉在甲醇/水中在0℃至室溫下處理(J.Org.Chem.，58，25，6996-7000，1993)，可以使如在代表性結(jié)構(gòu)XXXVIII中所示，含有作為取代基G1、G3或G4的一部分或者作為Y的一部分的硫基的本發(fā)明化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂衼嗧坎糠值谋景l(fā)明化合物如I-D-11。預(yù)計(jì)的副產(chǎn)物由多種N氧化物的混合物和砜I-D-12組成，它們可有通過色譜純化除去。通過再使用一個(gè)當(dāng)量的MCPBA或優(yōu)選通過在乙酸/水中使用高錳酸鉀(Eur.J.Med.Chem.Ther.，21，1，5-8，1986)或者通過使用存在于乙酸中的過氧化氫(Chem.Heterocycl.Compd.，15，1085-1088，1979)，得到砜I-D-12。在這些情況下，不需要的N氧化物變?yōu)橹饕漠a(chǎn)物，在乙醇/乙酸中用鈀碳催化劑氫化，可將它們轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧膩嗧炕蝽?Yakugaku Zasshi，69，545-548，1949，Chem.Abstr.，1950，4474)。
方法J 試驗(yàn)實(shí)施例1制備4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺 向裝有無(wú)水N-甲基甲酰胺(4.8mL)中的1-(4-氯苯氨基)4-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]酞嗪(制備見Novartis專利WO98/35958，98年2月11日)(0.828g，2.39mmol)的三頸燒瓶中，加入濃硫酸(0.12mL，2.39mmol)和硫酸亞鐵(II)七水合物(0.33g，1.19mmol)。滴加過氧化氫(0.256mL，8.35mmol；30wt.％水溶液)以保持內(nèi)部溫度低于80℃。然后，將所得暗紅色反應(yīng)混合物在70℃下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用10％氫氧化鈉水溶液(10mL)，接著用10％氨水(約100mL)驟冷以停止反應(yīng)。將所得棕色沉淀通過硅藻土墊過濾，并用10％甲醇-二氯甲烷(3×100mL)萃取此濾液。合并的有機(jī)相用水(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)。將粗品油狀物通過閃式柱色譜純化(10％丙酮-二氯甲烷，接著1∶4∶20v/v甲醇-丙酮二氯甲烷)。用甲醇重結(jié)晶得到0.165g(0.404mmol，收率17％)的標(biāo)題化合物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)9.28(s，1H)，8.70(d，J＝4.9，1H)，8.58(d，J＝7.4，1H)，8.49(d，J＝5.4，1H)，8.12(d，J＝8.4，1H)，7.89至7.99(m，5H)，7.51(dd，J＝5.1，1.7，1H)，7.38(dd，J＝9.1，1.9，2H)，4.67(s，2H)，2.75(d，J＝4.9，3H)；MS ES 404(M+H)+，理論值403；TLC(1∶4∶15 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.74。
實(shí)施例2制備4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酰胺 使用實(shí)施例1的制備方法，但是將N-甲基甲酰胺替換為甲酰胺，制備標(biāo)題化合物(0.065g，0.167mmol，收率19％)。1H-NMR(DMSO-d6)9.27(s，1H)，8.58(d，J＝7.6，1H)，8.49(d，J＝4.5，1H)，8.12(d，J＝7.7，1H)，8.06(寬s，1H)，7.90至8.00(m，5H)，7.59(寬s，1H)，7.53(dd，J＝5.0，1.5，1H)，7.37(d，J＝8.7，2H)，4.66(s，2H)；MS ES 390(M+H)+，理論值389；TLC(1∶4∶15 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.31。
實(shí)施例3制備1-(4-氯苯基氨基)-4-(3-吡啶基甲氧基)酞嗪 裝備攪棒和氬氣入口的干燥的50-mL圓底燒瓶。該燒瓶裝有1-氯-4-(4-氯苯基氨基)-酞嗪(R.D.Haworth和S.Robinson，J.Chem.Soc.1948，pp.777-782)(2.00g；約6.12mmol)、3-吡啶基甲醇(Aldrich)(10.02g，91.85mmol)和DBU(18.3mL，約18.7g，約123mmol)。將此反應(yīng)在125℃下加熱28小時(shí)。將此混合物冷卻至室溫并攪拌下加入蒸餾水(400mL)。水相用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮得到黃褐色固體，其通過硅膠色譜純化(100％二氯甲烷→50％丙酮/二氯甲烷)得到純化的所需化合物，為白色固體(1.24g，3.42mmol；收率56％)。TLC(20％丙酮/二氯甲烷)Rf＝0.48。
實(shí)施例4制備4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺 步驟1制備1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基甲氧基)-酞嗪 制備實(shí)施例3的總方法用于步驟1，由1-氯-4-(4-氯苯基氨基)酞嗪和4-吡啶基-甲醇制備實(shí)施例4；(收率87％)。TLC(20％丙酮/二氯甲烷)Rf＝0.26。
步驟2警示已注意到此反應(yīng)可能爆炸，并可能強(qiáng)烈地放熱，特別是如果加熱該反應(yīng)并存在未反應(yīng)的過氧化氫時(shí)。
將上述步驟1的產(chǎn)物(0.600g，1.65mmol)溶解于16.5ml的N-甲基甲酰胺中。向此反應(yīng)加入濃硫酸(0.264ml，4.96mmol)，接著FeSO4·7H2O(0.115g，0.413mmol)。將此溶液室溫下攪拌15分鐘，然后加入30％wt.過氧化氫/水(0.338ml，3.31mmol)(注意放熱)。1小時(shí)后進(jìn)行TLC分析表明此反應(yīng)進(jìn)行了50％。向此反應(yīng)中再加入濃硫酸(0.264ml，4.96mmol)，接著加入FeSO4·7H2O(0.115g，0.413mmol)。在3小時(shí)內(nèi)，向此反應(yīng)中加入6等份的30％wt.過氧化氫/水(每等份為0.338ml，3.31mmol)。將不透明的棕色反應(yīng)混合物在30℃下攪拌24小時(shí)?，F(xiàn)在的TLC分析表明不存在起始物。將此反應(yīng)用飽和碳酸鉀(100ml)驟冷以停止反應(yīng)，并用水洗滌濾出的固體。水層用乙醚(3×175ml)萃取，并將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮得到桔黃色固體。將此粗品通過硅膠色譜純化(100％二氯甲烷→10％丙酮/二氯甲烷)得到純化的所需化合物，為黃褐色固體(64mg，0.152mmol；收率9％)。TLC(10％.丙酮/二氯甲烷)Rf＝0.38。
實(shí)施例5制備4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酰胺 使用制備實(shí)施例4的總方法，由1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基甲氧基)酞嗪和甲酰胺制備實(shí)施例5；(10％收率)。TLC(二氯甲烷/丙酮/三乙胺7.5∶1.0∶0.5)Rf＝0.42。
實(shí)施例6制備4-[4-(3-溴苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基甲酸甲基酰胺 使用實(shí)施例1的制備方法，由1-(3-溴苯氨基)4-[(2-甲基-4吡啶基)甲基]酞嗪(制備見Novartis專利WO98/35958，11.02.98)制備標(biāo)題化合物(0.15g，0.33mmol，33％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)9.30(s，1H)，8.70(d，J＝5.1，1H)，8.58(d，J＝7.7，1H)，8.49(d，J＝5.3，1H)，8.35(t，1.8，1H)，8.13(d，J＝8.3，1H)，7.88至8.01(m，4H)，7.51(dd，J＝5.0，1.5，1H)，7.29(t，J＝8.2，1H)，7.18(d，J＝7.7，1H)，4.68(s，2H)，2.75(d，J＝4.9，3H)；MS ES449(M+H)+，理論值448；TLC(20％丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.37。
實(shí)施例7制備4-[4-(3-溴苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基甲酰胺 使用實(shí)施例1的制備方法，但是將N-甲基甲酰胺替換為甲酰胺，由1-(3-溴苯氨基)4-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]酞嗪(制備見Novartis專利WO98/35958，11.02.98)制備標(biāo)題化合物(0.059g，0.13mmol，10.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)9.31(s，1H)，8.58(d，J＝7.7，1H)，8.49(d，J＝5.3，1H)，8.35(s，1H)，8.13(d，J＝7.5，1H)，8.05(寬s，1H)，7.89至7.99(m，4H)，7.59(寬s，1H)，7.53(dd，J＝5.1，1.5，1H)，7.29(t，J＝8.0，1H)，7.18(d，J＝7.8，1H)，4.68(s，2H)；MS ES 434/436(M+H)+w/lBr，理論值433；TLC(1∶4∶15 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.59。
實(shí)施例8制備1-(4-氯苯基氨基)-4-[(2-苯基-4-吡啶基)甲基]酞嗪 步驟1制備2-(2-苯基吡啶-4-基)-二氫化茚-1，3-二酮 排除空氣，將鄰苯二甲酸酐(4.38g，29.5mmol)和2-苯基-4-甲基吡啶(5.0g，29.5mmol)的混合物加熱至200℃。將此反應(yīng)熔融物在200℃下攪拌14小時(shí)，直到形成黃色沉淀。此反應(yīng)冷卻至100℃，并加入乙醇(300mL)。將所得棕色物質(zhì)在乙醇中回流1小時(shí)，并在水浴中超聲處理，以將此化合物破碎。將此沉淀過濾并在乙醇(100mL)中研磨，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(3.2g，10.7mmol，36％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)12.06(寬s，1H)，9.04(d，J＝1.3，1H)，8.68(dd，J＝6.7，1.3，1H)，8.17(d，J＝6.7，1H)，7.79(dd，J＝8.0，5.2，2H)，7.61至7.64(m，3H)，7.45至7.53(m，4H)；MS ES 300(M+H)+，理論值299；TLC(1∶2∶8 v/v甲醇丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.32。
步驟2制備4-[(2-苯基-吡啶基)甲基]-1(2H)-酞嗪酮 將2-(2-苯基-吡啶-4-基)-二氫化茚-1，3-二酮(3.1g，10.4mmol)和肼水合物(9.7mL)的混合物在130℃下在氬氣氛下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并過濾。將所得粘性固體溶解于乙酸乙酯(250mL)，然后用水(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)。用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物，為米色固體(2.82g，9.0mmol，86％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)12.59(寬s，1H)，8.52(d，J＝4.6，1H)，8.24(dd，J＝7.7，1.0，1H)，7.95至8.03(m，4H)，7.78至7.91(m，2H)，7.40至7.49(m，3H)，7.21(d，J＝6.5，1H)，4.39(s，2H)；MS ES314(M+H)+，理論值313；TLC(1∶2∶8 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.40。
步驟3在200℃下，在氬氣氛下，將4-氯苯胺(1.63g，12.76mmol)、五氧化二磷(1.81g，12.76mmol)和三乙胺鹽酸鹽(1.76g，12.76mmol)的混合物加熱并攪拌1.5小時(shí)，直到形成均勻的熔融物。向此熔融物中加入4-[(2-苯基-吡啶基)-甲基]-1(2H)-酞嗪酮(1.0g，3.19mmol)，并將反應(yīng)混合物在200℃下攪拌2小時(shí)。將所得固體黑色物質(zhì)冷卻至100℃。加入甲醇(約100mL)和水(約400mL)，并將此反應(yīng)混合物超聲處理，直到黑色物質(zhì)溶解。然后，加入二氯甲烷(250mL)，形成二相層，并加入濃氨水(約5mL)調(diào)節(jié)此反應(yīng)至pH＝8。分離有機(jī)層，而水層用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。通過閃式柱色譜純化(15％丙酮/二氯甲烷)得到1.25g(2.96mmol，93％收率)的標(biāo)題化合物，為米色固體。1H-NMR(DMSO-d6)9.26(s，1H)，8.57(d，J＝8.1，1H)，8.49(d，J＝4.9，1H)，8.19(d，J＝8.2，1H)，(m，7H)，7.36 to 7.48(m，5H)，7.20(dd，J＝5.0，1.3，1H)，4.60(s，2H)；MS ES423(M+H)+，理論值422；TLC(20％丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.29。
實(shí)施例9制備1-[4-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪 在氬氣氛下，在130℃下，將1-氯-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(制備見Novartis專利WO98/35958，11.02.98)(0.540g.2.11mmol)和4-(4-氨基苯氧基)吡啶(1.18g，6.33mmol)在無(wú)水1-丁醇(8.4mL)中的混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鉀水溶液(約50mL)停止反應(yīng)，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。通過閃式柱色譜純化，用7∶11∶2 v/v丙酮-二氯甲烷-甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(0.340g，0.84mmol，40％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)9.26(s，1H)，8.58(d，J＝8.3，1H)，8.41至8.44(m，4H)，8.10(d，J＝8.2，1H)，7.90至8.03(m，4H)，7.30(d，J＝5.9，2H)，7.17(d，J＝9.2，2H)，6.91(d，J＝5.8，2H)，4.56(s，2H)；MS ES 406(M+H)+，理論值405；TLC(1∶7∶12 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.08。
實(shí)施例10制備1-(2，3-二氫化茚-5-基氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪 使用制備實(shí)施例9的方法，通過將5-氨基-2，3-二氫化茚替換4-(4-氨基苯氧基)吡啶，制備標(biāo)題化合物(0.06g，0.17mmol，4.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)9.01(s，1H)，8.56(d，J＝7.2，1H)，8.42(dd，J＝4.3，1.4，2H)，8.05(d，J＝8.6，1H)，7.85至7.95(m，3H)，7.56(dd，J＝8.3，2.0，1H)，7.28(dd，J＝4.3，1.4，2H)，7.16(d，J＝8.1，1H)，4.54(s，2H)，2.79至2.89(m，4H)，1.96至2.07(m，2H)；MS ES 353(M+H)+，理論值352；TLC(3∶17∶80 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.20。
實(shí)施例11制備4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 裝備攪棒的50mL圓底燒瓶。向此燒瓶中加入存在于熱甲醇(10mL)中的BAY 50-9193(250mg，0.62mmol)。滴加存在于甲醇的HCl(3.8N)，直到溶液pH為2。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將此溶液濃縮至一半體積。加入乙醚直到溶液混濁。過濾前將此溶液冷卻至室溫。用2∶1乙醚MeOH(5mL)洗滌此桔黃色固體，接著用乙醚(5mL)洗滌。在50℃下將此固體在HV下干燥過夜。所需化合物(61mg，0.13mmol，21％收率)m.p.255℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)8.93-8.96(m，1H)，8.73-8.74(m，1H)，8.53(d，J＝5.3，1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.20-8.23(m，2H)，8.04(s，1H)，7.55-7.67(m，5H)，4.77(s，2H)，2.76(d，J＝4.6，3H)；ESMS(M+H)+＝404；TLC(二氯甲烷-丙酮，90∶10)Rf＝0.44；元素分析理論值C22H22N5OCl3·0.5H2O，C 54.39，H 4.36，N 14.42，Cl 21.89；實(shí)測(cè)值C 54.39，H 4.37，N 14.30，Cl 20.17。
實(shí)施例12制備4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺二甲磺酸鹽 裝備攪棒的50mL圓底燒瓶。向此燒瓶中加入在熱MeOH(10mL)的BAY 50-9193(250mg，0.62mmol)。向溶液中加入甲磺酸(90μL，1.24mmol)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將此溶液濃縮至一半體積。加入乙醚直到溶液混濁。過濾前將此溶液冷卻至0℃。用乙醚洗滌該黃色固體(5mL)。在50℃下將此固體在HV下干燥過夜。所需化合物(309mg，0.52mmol，84％收率)m.p.245-249℃；1H NMR(DMSO-d6)8.82(dd，J＝1.8，5.2，1H)，8.72-8.76(m，1H)，8.54(d，J＝5.1，1H)，8.39-8.42(m，1H)，8.20-8.27(m，1H)，8.04(s，1H)，7.55-7.65(m，5H)，4.75(s，2H)，2.76(d，J＝4.7，3H)，2.33(s，6H)；ES MS(M+H)+＝404；TLC(二氯甲烷-丙酮，90∶10)Rf＝0.45；元素分析理論值C24H26N5O7S2Cl·0.6H2O，C 47.57，H4.51，N 11.56，Cl 5.85，S 10.58％；實(shí)測(cè)值C 47.57，H 4.50，N 11.43，Cl5.88，S 10.88。
實(shí)施例13制備4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酰胺二鹽酸鹽裝備攪棒的50mL圓底燒瓶。向此燒瓶中加入在熱MeOH(10mL)中的BAY 50-9323(250mg，0.16mmol)。滴加在甲醇中的HCl(3.8N，約2mL)直到溶液pH為2。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將此溶液濃縮至一半體積。加入乙醚直到溶液變得混濁。過濾前將此溶液冷卻至室溫。用2∶1乙醚∶MeOH(約5mL)，然后用乙醚(約5mL)洗滌此桔黃色溶液。固體在50℃真空烘箱中干燥過夜。所需化合物(34mg，0.073mmol；11％收率)；mp＝180-198℃；1H NMR(DMSO-d6)9.00-9.03(m，1H)，8.54(d，J＝5.2，1H)，(m，1H)，8.20-8.23(m，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(dd，J＝7.7，25，6H)，4.78(s，2H)；ES MS(M+H)y＝390；TLC(二氯甲烷-丙酮，95∶5)；Rf＝0.44；元素分析理論值C21H18N5OCl3，C 54.51，H 3.92，N15.13，Cl 22.98，實(shí)測(cè)值C 54.31，H 4.03，N 13.93，Cl 22.72。
實(shí)施例14制備4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酰胺二甲磺酸鹽 裝備攪棒的25mL圓底燒瓶。向此燒瓶中加入在熱MeOH(8mL)中的BAY 50-9323(250mg，0.64mmol)。將甲磺酸(93μL，1.28mmol)加入到此溶液中。加入乙醚直到溶液混濁.過濾前將此溶液冷卻至0℃。用乙醚(5mL)洗滌該黃色固體。在50℃下將此固體在HV下干燥過夜。所需化合物(382mg，0.66mmol，99％收率)m.p.156-161℃；1HNMR(DMSO-d6)8.82(dd，J＝2.0，5.5，1H)，8.55(d，J＝4.5，1H)，8.39-8.42(m，1H)，8.22-8.25(m，2H)，8.09(s，1H)，8.04(s，1H)，7.57-7.65(m，5H)，4.75(s，2H)，2.32(s，6H)；ES MS(M+H)+＝390；TLC(二氯甲烷-丙酮，90∶10)Rf＝0.18；元素分析理論值C23H24N5O7S2C1·1.5H2O，C45.38，H 4.46，N 11.50，Cl 5.82，S 10.53，實(shí)測(cè)值C 45.38，H 4.28，N11.27，Cl 5.85，S 10.93。
實(shí)施例15制備4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酰胺二鹽酸鹽 裝備攪棒的50mL圓底燒瓶。向此燒瓶中加入在熱EtOH(10mL)中的BAY 50-9644(300mg，0.74mmol)。滴加從甲醇中的HCl(3.8N，約2mL)直到溶液pH為2。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將此溶液濃縮至一半體積。加入乙醚直到溶液變得混濁。過濾前將此溶液冷卻至室溫。用乙醚(約5mL)洗滌該黃色固體。在50℃下將此固體在真空烘箱中干燥。所需化合物(320mg，0.67mmol；91％收率)；mp＝143-145.2℃；1HNMR(DMSO-d6)11.87(s，1H)，9.18(d，J＝8.8，1H)，8.66(d，J＝5.2，1H)，8.40(d，J＝8.8，1H)，8.18-8.30(m，4H)；7.77(dd，J＝1.3，5，1H)，7.74(s，1 H)；7.55-7.75(m，4H)，5.65(s，2H)；ES MS(M+H)+＝406；TLC(二氯甲烷-丙酮，95∶5)；Rf＝0.184；元素分析理論值C21H18N5O2Cl3·0.8H2O，C51.07，H 4.02，N 14.18，Cl 21.53，實(shí)測(cè)值C 51.07，H 4.13，N 14.77，Cl20.42。
實(shí)施例16制備4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酰胺二甲磺酸鹽 裝備攪棒的50mL圓底燒瓶。向此燒瓶中加入在熱EtOH(10mL)中的BAY 50-9644(300mg，0.74mmol)。將甲磺酸(0.1mL，1.48mmol)加入到溶液中。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將此溶液濃縮至一半體積。加入乙醚直到溶液變得混濁。過濾前將此溶液冷卻至室溫。用乙醚洗滌該黃色固體(約5mL)。在50℃下將此固體在真空烘箱中干燥。所需化合物(393mg，0.66mmol；89％收率)；mp＝75-80℃；1H NMR(DMSO-d6)11.23(s，1H)，8.81(d，J＝9.2，1H)，8.67(d，J＝4.8，1H)，8.43(d，J＝9.2，1H)，8.24-8.32(m，2H)，8.18(s，1H)，8.17(s，1H)，7.78(dd，J＝1.5，5.1，1H)，7.74(s，1H)，7.59(dd，J＝9.0，18.9Hz，4H)，5.66(s，2H)，2.37(s，6H)；ESMS(M+H)+＝406；TLC(二氯甲烷-丙酮，95∶5)；Rf＝0.195；元素分析理論值C23H24N5O8S2Cl·1.6H2O，C 44.06，H 4.37，N 11.17，Cl 5.65，S24.51，實(shí)測(cè)值C 44.06，H 4.35，N 11.18，Cl 5.74，S 10.64。
實(shí)施例17制備1-(4-氯苯基氨基)-4-[5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫基]酞嗪 將1-氯-4-(4-氯苯基氨基)酞嗪鹽酸鹽(R.D.Haworth和S.Robinson，J.Chem.Soc.1948，pp.777-782)(275mg；0.84mmol)、5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(303mg，1.67mmol)、二異丙基乙胺(3ml)的二甲基甲酰胺(3ml)的混合物，在氬氣氛下，在100℃加熱15小時(shí)。將所得殘余物溶解于乙酸乙酯，并將所得溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再真空蒸發(fā)。粗品殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到29mg的純標(biāo)題化合物，Rf＝0.36(10％甲醇的二氯甲烷溶液)。
實(shí)施例18制備1-(4-異丙基苯基氨基)-4-[5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫基]酞嗪 用實(shí)施例17的方法，使用的是1-氯-4-(4-異丙基苯基氨基)酞嗪(250mg，0.84mmol)而不是1-氯-4-(4-氯苯基氨基)酞嗪鹽酸鹽，得到21mg的純標(biāo)題化合物，Rf0.28(10％甲醇的二氯甲烷溶液)。
實(shí)施例19制備1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基磺?；?酞嗪 1-氯-4-(4-氯苯基氨基)-酞嗪(R.D.Haworth和S.Robinson，J.Chem.Soc.1948，pp.777-782)(2.00mmol)可以與一當(dāng)量的4-巰基吡啶，在約140℃下，一起熔融約10-30分鐘，得到殘余物，將其溶解于乙酸乙酯，用碳酸鈉水溶液洗滌，然后真空蒸發(fā)。將此殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用純二氯甲烷至50％丙酮的二氯甲烷溶液的梯度洗脫，得到純1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基硫基)酞嗪。此中間體硫醚可以在乙酸溶液中攪拌，以小批量加入30％過氧化氫水溶液，直到TLC分析表明所有起始物都已消耗。通過用乙酸乙酯稀釋，用碳酸鹽水溶液洗滌除去乙酸，并真空蒸發(fā)來(lái)分離粗產(chǎn)物。通過將此殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/丙酮梯度洗脫，可以獲得純的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例20制備1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基亞磺?；?酞嗪 按照Proudfoot等的總方法(J.Org.Chem.58，6996-700，1993)，室溫下，實(shí)施例19的1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基硫基)酞嗪可以與一當(dāng)量的高碘酸鈉在甲醇/水中一起攪拌若干天，得到標(biāo)題化合物，其通過在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，可以進(jìn)行分離純化。
實(shí)施例21制備1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基甲氧基)噠嗪 步驟1向3，6-二溴-噠嗪(500mg，2.10mmol，制備見Pwdrali等；J.Org.Chem.；23，1958；778)和4-吡啶基甲醇(229mg，2.10mmol)在無(wú)水四氫呋喃(10mL)中的混合物中，在0℃，氬氣氛下，加入氫化鈉(302mg，12.6mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后在50℃氬氣氛下攪拌6小時(shí)，將所得桔黃色混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，然后用水停止過量的氫化鈉的反應(yīng)，直到不產(chǎn)生氣泡。收集有機(jī)層并用鹽水(3×10mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，并真空蒸發(fā)，得到400mg(1.50mmol，71％收率)的1-溴-4-(4-吡啶基甲氧基)噠嗪油狀物。將此粗品純化到足以進(jìn)行下步反應(yīng)而不需進(jìn)一步純化。1H-NMR(MeOH-d4)8.52-8.54(m，2H)，7.80(d，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.25(d，1H)，5.60(s，2H)；MS LC 266 M+，269(M+3H)+，理論值266；TLC(3∶2 v/v乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.20。
步驟2向在甲苯(3mL)中的1-溴-4-(4-吡啶基甲氧基)噠嗪(50mg，0.19mmol)加入4-氯苯胺(29mg，0.22mmol)、催化量的(R)-(+)-2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘基(1mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.6mg)和叔丁醇鈉(26mg，0.27mmol)。在氬氣氛下將此反應(yīng)混合物在80℃下加熱12小時(shí)。加熱時(shí)此反應(yīng)混合物變成深棕色。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用鹽水洗滌，并將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將粗品混合物通過制備薄層板純化，得到標(biāo)題化合物(6mg，收率10％)。1H-NMR(MeOH-d4)，8.51(d，2H)，7.61(d，2H)，7.52(dd，2H)，7.15-7.25(m，4H)，5.49(s，2H)；MS ES 313(M+H)+，315(M+3H)+，316(M+4H)+，理論值312；TLC(5∶95 v/v甲醇-二氯甲烷)Rf＝0.2。
實(shí)施例22制備1-(2，3-二氫化茚-5-基氨基)-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪 步驟1將4-吡啶基乙腈鹽酸鹽(5.00g，32.2mmol)在40mL THF中聲處理10分鐘，并用加液漏斗將此混合物加入到氫化鈉的10mLTHF溶液(1.55g，64.7mmol)中，同時(shí)維持溫度低于15℃。加畢，將此混合物冷卻至0℃，并向此混合物中加入1，4-二氯酞嗪(3.22g，24.3mmol)。此混合物立即變?yōu)榧t色。此反應(yīng)再繼續(xù)進(jìn)行4小時(shí)，并將此混合物倒入到冷的氯化銨溶液中。將所得紅色固體過濾，用水洗滌，并得到4.4 g的1-氯-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪(65％)；mp 265℃(分解)；1H NMR(CDCl3)δ6.00(s，1H)，7.39-8.60(m，8H)；LC/MS MH+281.4。
步驟2將1-氯-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪(570mg，2.03mmol)和5-氨基-2，3-二氫化茚(320mg，2.40mmol)在20mL正丁醇中的混合物回流10小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑，并將此固體溶解于50mL二氯甲烷中，并用4M KOH溶液和水洗滌。分離有機(jī)層并干燥(硫酸鎂)。產(chǎn)物(420mg，55％)通過制備TLC在硅膠上純化，用EtOAc/MeOH(20∶1)作為洗脫劑。Rf0.7；mp 122-123℃；1H NMR(CD3OD)δ2.15(m，2H)，2.85(m，4H)，7.20-8.60(m，12H)；LC/MS MH+378.4。
實(shí)施例23制備1-(苯并噻唑-6-基氨基)-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪 使用制備實(shí)施例22的方法，用6-氨基苯并噻唑(360mg，2.40mmol)代替5-氨基-2，3-二氫化茚，并用1-氯-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(制備見Novartis專利WO98/35958，11.02.98，520mg，2.03mmol)代替1-氯-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪，制備此標(biāo)題化合物。純產(chǎn)物特征數(shù)據(jù)mp 163-164℃；Rf0.6(EtOAc∶MeOH＝20∶1)；1H NMR(CD3OD)δ4.65(s，2H)，7.38(s，2H)，7.96(m，5H)，8.40(s，2H)，8.49(m，2H)，8.82(s，2H)，9.11(s，2H)；LC/MS MH+370.4。
生物試驗(yàn)記錄和體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)KDR檢測(cè)KDR激酶的胞質(zhì)激酶功能域表達(dá)為Sf9昆蟲細(xì)胞中的6His融合蛋白。此KDR激酶功能域融合蛋白用Ni++螯合柱純化。將96孔ELISA板用存在于100μl HEPES緩沖液(20mM HEPES，pH7.5，150mM氯，0.02％硫汞撒)的5μg聚(Glu4；TyR1)(Sigma Chemical Co.，StLouis，MO)在4℃下包被過夜。使用前，用HEPES、氯化鈉緩沖液洗滌此板，并用存在于HEPES、氯化鈉緩沖液中的1％BSA、0.1％Tween 20封閉此板。
以半log稀釋度，將被測(cè)化合物在100％DMSO進(jìn)行倍比稀釋，由4mM至0.12μM。將這些稀釋液在水中進(jìn)一步稀釋20倍以獲得在5％DMSO中的化合物溶液。向被測(cè)板中加入85μl檢測(cè)緩沖液(20mMHEPES，pH7.5，100mM KCl，10mM MgCl2，3mM MnCl2，0.05％甘油，0.005％Triton X-100，1mM-巰基乙醇，含或不含3.3μM ATP)，加入5μl的被稀釋的化合物至最終體積100μl。最終濃度在10μM至0.30nM，其存在于0.25％DMSO中。通過加入10μl(30ng)的KDR激酶功能域引起反應(yīng)。
室溫溫和搖動(dòng)下，將檢測(cè)液與被測(cè)化合物或載體單獨(dú)孵育60分鐘。洗滌各孔，并用抗磷酸酪氨酸(PY)，mAb克隆4G10(UpstateBiotechnology，Lake Placid，NY)探測(cè)磷酸酪氨酸(PY)。用抗小鼠IgG/HRP軛合物(Amersham International plc，Buckinghamshire，England)檢測(cè)PY/抗-PY復(fù)合物。通過與100μl 3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺溶液(Kirkegaard and Perry，TMB Microwell 1組分過氧化酶底物)孵育定量測(cè)定磷酸酪氨酸。通過加入100μl 1％含HCl的終止液(Kirkegaard and Perry，TMB1組分停止溶液)停滯顏色變化。
在450nm用96孔板讀數(shù)儀SpectraMax 250(Molecular Devices)分光光度測(cè)定光密度。從所有OD值中減去背景(在檢測(cè)液中無(wú)ATP)OD值，并按照如下方程式計(jì)算抑制百分率
IC50值用最小平方分析程序用化合物濃度對(duì)抑制百分率計(jì)算。此檢測(cè)中IC50＜100nM的化合物包括實(shí)施例1、2、4、5、6、7、10、11、12、13、14、15、16和23的化合物。IC50在100nM至1000nM之間的化合物包括實(shí)施例8、9和22。所檢測(cè)IC50大于1000nM的包括實(shí)施例3、17、18和21。
細(xì)胞機(jī)械試驗(yàn)抑制3T3KDR磷酸化表達(dá)了全長(zhǎng)KDR受體的NIH3T3細(xì)胞在DMEM(LifeTechnologies，Inc.，Grand Island，NY)中生長(zhǎng)，該培養(yǎng)基中補(bǔ)充有10％新生牛血清、低濃度葡萄糖、25mM/L丙酮酸鈉、吡哆辛鹽酸鹽和0.2mg/ml的G418(Life Technologies Inc.，Grand Island，NY)。在濕度5％二氧化碳?xì)夥罩?，?7℃下，將這些細(xì)胞維持在膠原I-包被的T75瓶(Becton Dickinson Labware，Bedford，MA)中。
將1.5×104個(gè)細(xì)胞加入到膠原I包被的96孔板中的DMEM生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。6小時(shí)后，洗滌細(xì)胞并用不含血清的DMEM培養(yǎng)基替換原培養(yǎng)基。過夜培養(yǎng)使這些細(xì)胞靜止后，用含0.1％牛白蛋白(SigmaChemical Co.，St Louis，MO)的Dulbecco′s磷酸鹽緩沖鹽水(LifeTechnologies Inc.，Grand Island，NY)代替原培養(yǎng)基。以1％DMSO最終濃度向這些細(xì)胞中加入不同濃度(0-300nM)的被測(cè)化合物后，將這些細(xì)胞室溫下孵育30分鐘。然后，室溫下用VEGF(30ng/ml)處理細(xì)胞10分鐘。VEGF刺激后，除去緩沖液，并通過加入150μl的提取緩沖液(50mM Tris，pH7.8，補(bǔ)充有10％甘油，50mM BGP，2mMEDTA，10mM NaF，0.5mM NaVO4和0.3％TX-100)，在4℃下將細(xì)胞裂解30分鐘。
為了評(píng)定受體磷酸化，將100微升的各細(xì)胞裂解物加入到先包被了300ng抗體C20(Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，CA)的ELISA板孔中。孵育60分鐘后，洗滌培養(yǎng)板并用抗-磷酸酪氨酸mAb克隆4G10(Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY)針對(duì)磷酸酪氨酸檢測(cè)結(jié)合的KDR。洗滌培養(yǎng)板并將這些孔用抗小鼠IgG/HRP軛合物(Amersham International plc，Buckinghamshire，England)孵育60分鐘。洗滌這些孔，并通過每孔中加入100μl 3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺溶液(Kirkegaard and Perry，TMB Microwell 1組分過氧化酶底物)定量測(cè)定磷酸酪氨酸。通過加入100μl 1％含HCl的終止液(Kirkegaard and Perry，TMB1組分停止溶液)停滯顏色變化。
在450nm用96孔板讀數(shù)儀(SpectraMax 250，Molecular Devices)分光光度測(cè)定光密度。從所有OD值中減去背景(未加入VEGF)OD值，并按照如下方程式計(jì)算抑制百分率 IC50值用最小平方分析程序用化合物濃度對(duì)抑制百分率計(jì)算。此檢測(cè)中IC50＜20nM的化合物包括實(shí)施例2、6、7、11、15和16。IC50在20nM至50nM之間的化合物包括實(shí)施例1、4、5、8、10、12、13和14。所檢測(cè)IC50大于50nM的包括實(shí)施例9和21。
Matrigel血管生成模型制備Matrigel塞和體內(nèi)相Matrigel(Collaborative BiomedicalProducts，Bedford，MA)是從鼠腫瘤中提取的基膜，主要由層粘連蛋白、膠原IV和硫酸類肝素蛋白聚糖組成。其在4℃為無(wú)菌液體，但是在37℃快速形成固體。
在4℃將液體Matrigel與SK-MEL2人腫瘤細(xì)胞混合，該細(xì)胞中轉(zhuǎn)染了含屬VEGF基因、帶有選擇性標(biāo)記物的質(zhì)粒。選擇下腫瘤細(xì)胞在體外生長(zhǎng)，并以2×106個(gè)每0.5ml的比例將細(xì)胞與冷液體Matrigel混合。用25號(hào)針將0.5毫升皮下植入在腹部中線周圍。在植入當(dāng)天開始，以30、100和300mg/kg的量每天口服一次被測(cè)化合物，被測(cè)化合物以在乙醇/Cremaphor EL/鹽水(12.5％∶12.5％∶75％)中的溶液形式給藥。植入后第12天將小鼠安樂死，并收集Matrigel顆粒以分析血紅蛋白含量。
血紅蛋白檢測(cè)將Matrigel顆粒置于4體積(w/v)的4℃裂解緩沖液(20mM Tris pH7.5，1mM EGTA，1mM EDTA，1％Triton X-100[EM Science，Gibbstown，N.J.]和完全無(wú)EDTA的蛋白酶抑制劑合劑[Mannheim，Germany])，并在4℃下勻化。將勻漿搖動(dòng)下在冰上孵育30分鐘，并在4℃下以14K x g離心30分鐘。將上清液轉(zhuǎn)移至冷的離心管中并于4℃下貯存以備血紅蛋白檢測(cè)。
將小鼠血紅蛋白(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)以5mg/ml懸浮于高壓滅菌的水(BioWhittaker，Inc，Walkersville，MD.)中。在裂解緩沖液(見上)從500微克/ml至30微克/ml產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)曲線。繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，并將裂解物樣品以5微升/孔的量加入到聚苯乙烯96孔板中，一式兩份。用Sigma血漿血紅蛋白試劑盒(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)，TMB底物在50ml室溫乙酸中重新組成。室溫下每孔中加入100微升的底物，接著加入100微升/孔的過氧化氫溶液。將培養(yǎng)板室溫下孵育10分鐘。
在600nm用96孔板讀數(shù)儀SpectraMax 250微量板分光光度法檢測(cè)系統(tǒng)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)分光光度測(cè)定光密度。從所有孔的數(shù)值中減去背景裂解緩沖液讀數(shù)總樣品血紅蛋白含量按照如下方程式計(jì)算總血紅蛋白＝(樣品裂解物體積)×(血紅蛋白濃度)從含有細(xì)胞的Matrigel樣本的各總血紅蛋白中減去沒有細(xì)胞的Matrigel樣本的平均總血紅蛋白。按照如下方程式計(jì)算抑制百分率 在此檢測(cè)中，以30、100和300mg/kg每天一次口服時(shí)，實(shí)施例1和2都顯示了顯著的活性，給藥動(dòng)物對(duì)載體與照動(dòng)物的Matrigel樣品相比，總血紅蛋白含量的抑制大于50％。
基于此說(shuō)明書或本文中公開的本發(fā)明的實(shí)施方式，本發(fā)明的其它實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)應(yīng)是顯而易見的。此說(shuō)明書和實(shí)施例只是舉例性的，本發(fā)明的實(shí)際范圍和實(shí)質(zhì)由如下權(quán)利要求書指明。
權(quán)利要求
1.通式如下的化合物或其藥用鹽或前藥 其中R1和R2i)獨(dú)立地表示H或低級(jí)烷基；ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；iii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；或iv)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)成員T1是N而其余的是CH，且結(jié)合通過末端原子完成；且其中m是0或整數(shù)1-4；及G1是獨(dú)立地選自如下的取代基·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·烷基；·環(huán)烷基；·低級(jí)鏈烯基；·低級(jí)環(huán)烯基；·鹵素取代的烷基；·氨基取代的烷基；·N-低級(jí)烷基氨基-取代的烷基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；·N-低級(jí)烷酰基氨基-取代的烷基；·羥基取代的烷基；·氰基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·苯基低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·鹵素取代的烷基氨基；·氨基-取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷基氨基-取代的烷基氨基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基-取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷?；被?取代的烷基氨基；·羥基取代的烷基氨基；·氰基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；·苯基低級(jí)烷氧基羰基-取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·脒基；·胍基；·硫代；·-B(OH)2；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；·任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；·-OCO2R3；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·CHO；·-COCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2R3是H或低級(jí)烷基；R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·H；·烷基；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的芳基低級(jí)烷基；及R4是H、鹵素或低級(jí)烷基；p是0、1或2；X選自如下基團(tuán)O、S和NH；Y選自如下基團(tuán)·-(CR42)n-S(O)p-(5-員雜芳基)-(CR42)s-；·-(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-；其中下標(biāo)n和s各自獨(dú)立地是0或整數(shù)1-2；而G2選自如下基團(tuán)-CN、-CO2R3、-CON(R6)2及-CH2N(R6)2；·-O-CH2-；·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-；·-CH2S(O)-；及·-CH2S(O)2-；A和D獨(dú)立地表示N或CH；B和E獨(dú)立地表示N或CH；L表示N或CH；其條件是a)含A、B、D、E和L的該環(huán)中N原子的總數(shù)是1、2或3；及b)當(dāng)L表示CH時(shí)，A和D中至少一個(gè)是N原子；q是0、1或2；G3選自如下基團(tuán)·低級(jí)烷基；·-NR3COR6；·羧基取代的烷基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CH2OR3；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-NO2；·-CN；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；·任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；J是選自如下的環(huán)·芳基；·吡啶基；及·環(huán)烷基；q′表示J環(huán)上取代基G4的數(shù)目，并是1、2、3、4或5，而G4部分選自如下·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·烷基；·環(huán)烷基；·低級(jí)鏈烯基；·低級(jí)環(huán)烯基；·鹵素取代的烷基；·氨基-取代的烷基；·N-低級(jí)烷基氨基-取代的烷基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基-取代的烷基；·N-低級(jí)烷酰基氨基-取代的烷基；·羥基取代的烷基；·氰基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·苯基低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·鹵素取代的烷基氨基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被?；·羥基取代的烷基氨基；·氰基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低級(jí)烷氧羰基-取代的烷基氨基；·苯基-低級(jí)烷氧基羰基-取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺酰基；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·脒基；·胍基；·硫代；·-B(OH)2；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；·任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；·-OCO2R3；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·-CHO；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；·連接環(huán)J的鄰位的形成稠合環(huán)的橋，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2和T3完成的；b) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；其條件是最多兩個(gè)橋原子T2可以是N；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2完成的；及c) 其中每個(gè)T4、T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T4或T5完成的；其條件是i)當(dāng)一個(gè)T4是O、S或NR3時(shí)，另一個(gè)T4是CR4G4或C(R4)2；ii)含T5和T6原子的橋可以含有最多兩個(gè)雜原子O、S或N；及iii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔；其它條件是—在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)它們可以通過鍵、O、S或NR3連接形成含5-7個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及—當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過5個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被Ⅺu素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰基氧基、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巰基、硫代和氰基。
2.通式如下的化合物或其藥用鹽或前藥 其中R1和R2i)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；或ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)環(huán)原子T1是N而其它是CH，且通過末端原子完成結(jié)合；其中m是0或整數(shù)1-2；而G1獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·烷基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被?；·羥基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低級(jí)烷氧基羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺?；弧?OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-NO2；·-CN；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·及-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；R3是H或低級(jí)烷基；R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·H；·低級(jí)烷基；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的芳基低級(jí)烷基；及p是0或1；Y選自如下基團(tuán)·-(CH2)n-S(O)p-(5-員雜芳基)-(CH2)s-；·-(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s-；其中下標(biāo)n和s各自獨(dú)立地是0或1；而G2選自如下基團(tuán)-CN、-CO2R3、-CON(R6)2及-CH2N(R6)2；·-O-CH2-；·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-；·-CH2S(O)-；及·-CH2S(O)2-；A和D獨(dú)立地表示N或CH；L表示N或CH；其條件是a)含A、D和L的該環(huán)中N原子的總數(shù)是1或2；及b)當(dāng)L表示CH時(shí)，A和D中至少一個(gè)是N原子；q是0、1或2；G3選自如下基團(tuán)·低級(jí)烷基；·-NR3COR6；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-CN；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·及-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；q′且表示該苯環(huán)上的取代基G4的數(shù)目，并是0、1、2或3；且G4部分選自如下基團(tuán)·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·烷基；·鹵素取代的烷基；·羥基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被弧ちu基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；·苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；及·形成稠合環(huán)的橋，其連接在苯環(huán)上并連接苯環(huán)的鄰位，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、CH2或NR3；并通過末端原子T2和T3完成與苯環(huán)的結(jié)合；b) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；其條件是最多兩個(gè)橋原子T2可以是N；且與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T2完成的；及c) 其中每個(gè)T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；并通過末端原子T5完成與苯環(huán)的結(jié)合；其條件是i)含T5和T6原子的橋可以含有最多兩個(gè)雜原子O、S或N；及ii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔；且其它條件是—在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)它們可以通過鍵、O、S或NR3連接形成含5-7個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及—當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被?、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷?；趸?CO2R3、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基和氰基。
3.通式如下的化合物或其藥用鹽或前藥 其中R1和R2i)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合，且任何基團(tuán)G1位于該橋的非末端原子上；或ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)環(huán)原子T1是N而其它是CH，且通過末端原子完成結(jié)合；且其中m是0或整數(shù)1-2；而G1獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·-OR6，其中R6表示低級(jí)烷基；·-NO2；·任選地被取代的雜芳基氧基；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；R3是H或低級(jí)烷基；R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·H；·低級(jí)烷基；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的芳基低級(jí)烷基；及p是0或1；Y選自如下基團(tuán)·-S(O)p-(5-員雜芳基)--；·-C(CN)(H)-；·-O-CH2-；·-S(O)-；及·-S(O)2-；q是0或1；G3選自如下基團(tuán)·低級(jí)烷基；·-NR3COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；q′表示該苯環(huán)上的取代基G4的數(shù)目，并是0、1、2或3；且G4部分選自如下基團(tuán)·-N(R6)2；·鹵素；·低級(jí)烷基；·鹵素取代的低級(jí)烷基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺酰基；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；及·形成稠合環(huán)的橋，其連接在苯環(huán)上并連接苯環(huán)的鄰位，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、CH2或NR3；并通過末端原子T2和T3完成與苯環(huán)的結(jié)合；b) 其中每個(gè)T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；并通過末端原子T5完成與苯環(huán)的結(jié)合；其條件是i)含T5和T6原子的橋可以含有最多兩個(gè)雜原子O、S或N；及ii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔；且其它條件是—在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)它們可以通過鍵、O、S或NR3連接形成含5-6個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及—當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被?、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、-CO2R3、-CON(R6)2、硝基和氰基。
4.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1所述的化合物以及藥用載體。
5.對(duì)患有異常血管生成或滲透性過高病變?yōu)樘卣鞯牟“Y的哺乳動(dòng)物的治療方法，包括給所述哺乳動(dòng)物使用治療所述病癥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述病癥是腫瘤生長(zhǎng)；視網(wǎng)膜病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、局部缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病和與年齡有關(guān)的視網(wǎng)膜黃斑變性；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬；或與表皮下水皰形成有關(guān)的大皰病，包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰疹樣皮炎。
7.通式如下的化合物或其藥用鹽或前藥 其中R1和R2i)獨(dú)立地表示H或低級(jí)烷基；ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；iii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；或iv)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)成員T1是N而其余的是CH，且結(jié)合通過末端原子完成；及其中m是0或整數(shù)1-4；及G1是獨(dú)立地選自如下的一個(gè)取代基·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·烷基；·環(huán)烷基；·低級(jí)鏈烯基；·低級(jí)環(huán)烯基；·鹵素取代的烷基；·氨基取代的烷基；·N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基-取代的烷基；·N-低級(jí)烷?；被?取代的烷基；·羥基取代的烷基；·氰基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·苯基低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·鹵素取代的烷基氨基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷基氨基-取代的烷基氨基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基-取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷?；被?取代的烷基氨基；·羥基取代的烷基氨基；·氰基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；·苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺?；弧?OCOR6；·-COR6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·脒基；·胍基；·硫代；·-B(OH)2；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；·任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；·-OCO2R3；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·CHO；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；R3是H或低級(jí)烷基；R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·H；·烷基；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的芳基低級(jí)烷基；及R4是H、鹵素或低級(jí)烷基；p是0、1或2；X選自如下基團(tuán)O、S和NH；Y選自如下基團(tuán)·低級(jí)亞烷基，任選地被OH或氧?；〈?；·-CH2-O-；·-CH2-S-；·-CH2-NH-；·-O-；·-S-；·-NH-；·-(CR42)n-S(O)p-(5員雜芳基)-(CR42)s-；·-(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-；其中n和s各自獨(dú)立地是0或整數(shù)1-2；及G2選自如下基團(tuán)-CN、-CO2R3、-CON(R6)2及-CH2N(R6)2；·-O-CH2-；·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-；及·-CH2S(O)-；·-CH2S(O)2-，A和D獨(dú)立地表示N或CH；B和E獨(dú)立地表示N或CH；L表示N或CH；其條件是a)含A、B、D、E和L的該環(huán)中N原子的總數(shù)是1、2或3；及b)當(dāng)L表示CH時(shí)，A和D中至少一個(gè)是N原子；q是0，1，或2；G3選自如下基團(tuán)·-NR3COR6；·羧基取代的烷基；·低級(jí)烷氧基羰基-取代的烷基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CH2OR3；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-NO2；·-CN；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；·任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；J是選自如下的環(huán)·芳基；·吡啶基；和·環(huán)烷基；q′表示J環(huán)上取代基G4的數(shù)目，且是0、1、2、3、4或5，而G4部分選自如下的基團(tuán)·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·烷基；·環(huán)烷基；·低級(jí)鏈烯基；·低級(jí)環(huán)烯基；·鹵素取代的烷基；·氨基取代的烷基；·N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；·N-低級(jí)烷酰基氨基取代的烷基；·羥基取代的烷基；·氰基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·苯基低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·鹵素取代的烷基氨基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被?；·羥基取代的烷基氨基；·氰基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；·苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·脒基；·胍基；·硫代；·-B(OH)2；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；·任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；·-OCO2R3；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·-CHO；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；·形成稠合環(huán)的橋，該橋連接在J環(huán)上并連接J環(huán)的鄰位，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2和T3完成的；b) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；其條件是最多兩個(gè)橋原子T2可以是N；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2完成的；及c) 其中每個(gè)T4、T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T4或T5完成的；其條件是i)當(dāng)一個(gè)T4是O、S或NR3時(shí)，另一個(gè)T4是CR4G4或C(R4)2；ii)含T5和T6原子的橋可以含有最多兩個(gè)雜原子O、S或N；及iii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔；以及其它條件是—在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)，它們可以通過鍵、O、S或NR3連接形成含5-7個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及—當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過5個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被Ⅺu素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷?；趸?、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巰基、硫代和氰基。
8.具有如下通式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽或前藥 其中R1和R2i)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；或ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中環(huán)原子T1之一是N而其它的是CH，且結(jié)合通過末端原子完成；及其中m是0或整數(shù)1-2；及G1是獨(dú)立地選自如下的一個(gè)取代基·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·烷基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被?；·羥基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-NO2；·-CN；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；R3是H或低級(jí)烷基；R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·H；·低級(jí)烷基；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的芳基低級(jí)烷基；及p是0或1；Y選自如下基團(tuán)·低級(jí)亞烷基，任選地被OH或氧?；〈?；·-CH2-O-；·-CH2-S-；·-CH2-NH-；·-O-；·-S-；·-NH-；·-(CH2)n-S(O)p-(5員雜芳基)-(CH2)s-；·-(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s-；其中n和s各自獨(dú)立地是0或1；及G2選自如下基團(tuán)-CN、-CO2R3、-CON(R6)2和-CH2N(R6)2；·-O-CH2·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-；·-CH2S(O)-；及·-CH2S(O)2A和D獨(dú)立地表示N或CH；L表示N或CH；其條件是a)含有A、D和L的環(huán)中N原子的總數(shù)是1或2；及b)當(dāng)L表示CH時(shí)，A和D中至少一個(gè)是N原子；q是0、1或2；G3選自如下基團(tuán)·-NR3COR6；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-CN；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；q′表示苯環(huán)上取代基G4的數(shù)目，且是0、1、2或3；及G4部分選自如下基團(tuán)·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·烷基；·鹵素取代的烷基；·羥基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低級(jí)烷氧基羰基-取代的烷基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷基氨基-取代的烷基氨基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基-取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷酰基氨基-取代的烷基氨基；·羥基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低級(jí)烷氧基羰基-取代的烷基氨基；·苯基-低級(jí)烷氧基羰基-取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·形成稠合環(huán)的橋，其連接在苯環(huán)上并連接苯環(huán)的鄰位，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中各T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、C(H)2或NR3；及與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T2和T3完成的；b) 其中各T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；其條件是最多兩個(gè)橋原子T2可以是N；及與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T2完成的；及c) 其中各T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CHG4、C(H)2或NR3；及與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T5完成的；其條件是i)含T5和T6原子的橋可以含有最多兩個(gè)雜原子O、S或N；及ii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔；以及其它條件是—在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)，它們可以通過鍵、O、S或NR3連接形成含5-7個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及—當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被?、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷?；趸?、-CO2R3、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基和氰基。
9.具有如下通式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽或前藥 其中R1和R2i)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合，而任何基團(tuán)G1位于該橋的非末端原子上；或ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)環(huán)原子T1是N而其它是CH，而結(jié)合通過末端原子完成；及其中m是0或整數(shù)1-2；及G1是獨(dú)立地選自如下的一個(gè)取代基·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·-OR6，其中R6表示低級(jí)烷基；·-NO2；·任選地被取代的雜芳基氧基；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；R3是H或低級(jí)烷基；R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·H；·低級(jí)烷基；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的芳基低級(jí)烷基；及p是0或1；Y選自如下基團(tuán)·低級(jí)亞烷基，任選地被OH取代；·-CH2-O-；·-S-；·-NH-；·-S(O)p(5員雜芳基)-；·-C(CN)(H)-；·-O-CH2；·-S(O)-；·-S(O)2-；q是0或1；G3選自如下基團(tuán)·-NR3COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；q′表示苯環(huán)上G4取代基的數(shù)目，且是0、1、2或3；及G4部分選自如下基團(tuán)·-N(R6)2；·鹵素；·低級(jí)烷基；·鹵素取代的低級(jí)烷基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·形成稠合環(huán)的橋，其連接在苯環(huán)上并連接苯環(huán)的鄰位，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中各T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、CH2或NR3；且與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T2和T3完成的；b) 其中各T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；且與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T5完成的；其條件是i)含T5和T6原子的橋可以含有最多兩個(gè)雜原子O、S或N；及ii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔；以及其它條件是—在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)，它們可以通過鍵、O、S或NR3連接形成含5-6個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及—當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被?、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、-CO2R3、-CON(R6)2、硝基和氰基。
10.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求7所述的化合物以及藥用載體。
11.對(duì)患有異常血管生成或滲透性過高病變?yōu)樘卣鞯牟“Y的哺乳動(dòng)物的治療方法，包括給所述哺乳動(dòng)物使用治療所述病癥有效量的權(quán)利要求7的化合物。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述病癥是腫瘤生長(zhǎng)；視網(wǎng)膜病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、局部缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病和與年齡有關(guān)的視網(wǎng)膜黃斑變性；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬；或與表皮下水皰形成有關(guān)的大皰病，包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰疹樣皮炎。
13.具有如下通式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽或前藥 其中R1和R2i)獨(dú)立地表示H或低級(jí)烷基；ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；iii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；或iv)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)成員T1是N而其余的是CH，且結(jié)合通過末端原子完成；及其中m是0或整數(shù)1-4；及G1是獨(dú)立地選自如下的一個(gè)取代基·N(R6)；·-NR3COR6；·鹵素；·烷基；·環(huán)烷基；·低級(jí)鏈烯基；·低級(jí)環(huán)烯基；·鹵素取代的烷基；·氨基取代的烷基；·N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基；·N-低級(jí)烷酰基氨基取代的烷基；·羥基取代的烷基；·氰基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·苯基低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·鹵素取代的烷基氨基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-雙-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷酰基氨基取代的烷基氨基；·羥基取代的烷基氨基；·氰基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；·苯基-低級(jí)烷氧羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基；·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·脒基；·胍基；·硫代；·-B(OH)2；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的飽和雜環(huán)基；·任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；·-OCO2R3；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·-CHO；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；R3是H或低級(jí)烷基；R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·H；·烷基；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的芳基低級(jí)烷基；及R4是H、鹵素或低級(jí)烷基；p是0、1或2；X選自如下基團(tuán)O、S和NH；Y選自如下基團(tuán)·低級(jí)亞烷基，任選地被OH或氧?；〈?；·-CH2-O-；·-CH2-S-；·-CH2-NH-；·-O-；·-S-；·-NH-；·-(CR42)n-S(O)p-(5員雜芳基)-(CR42)s-；·-(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-；其中n和s各自獨(dú)立地是0或整數(shù)1-2；及G2選自如下基團(tuán)-CN、-CO2R3、-CON(R6)2和-CH2N(R6)2；·-O-CH2-；·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-·-CH2S(O)-；及·-CH2S(O)2-；A和D獨(dú)立地表示N或CH；B和E獨(dú)立地表示N或CH；L表示N或CH；其條件是a)含A、B、D、E和L的該環(huán)中N原子的總數(shù)是1、2或3；及b)當(dāng)L表示CH時(shí)，A和D中至少一個(gè)是N原子；q是0、1或2；G3選自如下基團(tuán)·低級(jí)烷基；·-NR3COR6；·羧基取代的烷基；·低級(jí)烷氧羰基取代的烷基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CH2OR3；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-NO2；·-CN；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的飽和的雜環(huán)基；·任選地被取代的部分不飽和的雜環(huán)基；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；J是選自如下的環(huán)·芳基；·吡啶基；及·環(huán)烷基；q′表示J環(huán)上取代基G4的數(shù)目，且是0、1、2、3、4或5，而G4部分選自如下的基團(tuán)·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·-CHO；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2·形成稠合環(huán)的橋，其連接在J環(huán)上并連接J環(huán)的鄰位，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中各T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T2和T3完成的；b) 其中每個(gè)T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；其條件是最多兩個(gè)橋原子T2可以是N；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T2完成的；及c) 其中每個(gè)T4、T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且與J環(huán)的連接是通過末端原子T4或T5完成的；其條件是i)當(dāng)一個(gè)T4是O、S或NR3時(shí)，另一個(gè)T4是CR4G4或C(R4)2；ii)含T5和T6原子的橋可以含有最多兩個(gè)雜原子O、S或N；及iii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5是O時(shí)，另一個(gè)T5是S、CR4G4、C(R4)2或NR3；iv)在含T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔；以及其它條件是—在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)，它們可以通過一個(gè)鍵、O、S或NR3連接形成含5-7個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及—當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過5個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被?、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷?；趸?、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巰基、硫代和氰基。
14.具有如下通式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽或前藥 其中R1和R2i)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合；或ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中環(huán)原子T1之一是N而其它是CH，且結(jié)合通過末端原子完成；及其中m是0或整數(shù)1-2；及G1是獨(dú)立地選自如下的一個(gè)取代基·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·烷基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-二-低級(jí)烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低級(jí)烷?；被〈耐榛被弧ちu基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低級(jí)烷氧基羰基-取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·鹵代的低級(jí)烷氧基·鹵代的低級(jí)烷硫基；·鹵代的低級(jí)烷基磺?；?；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-NO2；·-CN；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；R3是H或低級(jí)烷基；R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·H；·低級(jí)烷基；·任選地被取代的芳基·任選地被取代的芳基低級(jí)烷基；及p是0或1；Y選自如下基團(tuán)·低級(jí)亞烷基，任選地被OH或氧?；〈?；·-CH2-O-；·-CH2-S-；·-CH2-NH-；·-O-；·-S-；·-NH-；·-(CH2)n-S(O)p-(5員雜芳基)-(CH2)s-；·-(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s-；其中n和s各自獨(dú)立地是0或1；及G2選自如下基團(tuán)-CN、-CO2R3、-CON(R6)2及-CH2N(R6)2；·-O-CH2-；·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-·-CH2S(O)-；及·-CH2S(O)2-A和D獨(dú)立地表示N或CH；L表示N或CH；其條件是a)含A、D和L的環(huán)中氮原子總數(shù)是1或2；及b)當(dāng)L表示CH時(shí)，A和D中至少一個(gè)是N原子；q是0、1或2；G3選自如下基團(tuán)·低級(jí)烷基；·-NR3COR6；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-CO2R·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-CN；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的雜芳基；·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；q′表示苯環(huán)上G4取代基的數(shù)目，且是0、1、2或3；及G4部分選自如下的基團(tuán)·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·形成稠合環(huán)的橋，其連接在苯環(huán)上并連接苯環(huán)的鄰位，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中各T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、C(H)2或NR3；及與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T2和T3完成的；b) 其中各T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；其條件是最多兩個(gè)橋原子T2可以是N；及與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T2完成的；及c) 其中各T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；及與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T5完成的；其條件是i)含T5和T6原子的橋最多可以含有兩個(gè)雜原子O、S或N；及ii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5是O時(shí)，另一個(gè)T5是S、CHG4、CH2或NR3；iii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5基團(tuán)和一個(gè)T6基團(tuán)是O氧原子，或者兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述氧原子被至少一個(gè)碳原子間隔；以及其它條件是—在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)，它們可以通過一個(gè)鍵、O、S或NR3連接形成含5-7個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及—當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被?、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷?；趸?、-CO2R3、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基和氰基。
15.具有如下通式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽或前藥 其中R1和R2i)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中通過末端碳原子完成結(jié)合，且任何基團(tuán)G1位于所述橋的非末端原子上；或ii)一起形成下式結(jié)構(gòu)的橋 其中一個(gè)環(huán)原子T1是N而其它是CH，而結(jié)合通過末端原子完成；及其中m是0或整數(shù)1-2；及G1是獨(dú)立地選自如下的一個(gè)取代基·-N(R6)2；·-NR3COR6；·鹵素；·-OR6，其中R6表示低級(jí)烷基；·-NO2；·任選地被取代的雜芳基氧基；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；R3是H或低級(jí)烷基；R6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)·H；·低級(jí)烷基；·任選地被取代的芳基；·任選地被取代的芳基低級(jí)烷基；及p是0或1；Y選自如下基團(tuán)·低級(jí)亞烷基，任選地被OH取代；·-CH2-O-；·-S-；·-NH-；·-S(O)p-(5員雜芳基)-；·-C(CN)(H)-；·-O-CH2-；·-S(O)-；及·-S(O)2-；q是0或1；G3選自如下基團(tuán)·低級(jí)烷基；·-NR3COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；q′表示苯環(huán)上G4取代基的數(shù)目，且是0、1、2或3；而G4部分選自如下的基團(tuán)·任選地被取代的雜芳基烷基；·任選地被取代的雜芳基氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基)；·任選地被取代的雜芳基烷氧基；·-S(O)p(任選地被取代的雜芳基烷基)；·形成稠合環(huán)的橋，其連接在苯環(huán)上并連接苯環(huán)的鄰位，所述橋具有如下結(jié)構(gòu)a) 其中各T2獨(dú)立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、CH2或NR3；且與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T2和T3完成的；b) 其中各T5和T6獨(dú)立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；且與苯環(huán)的結(jié)合是通過末端原子T5完成的；其條件是i)含T5和T6原子的橋可以最多含兩個(gè)雜原子O、S或N；及ii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5是O時(shí)，另一個(gè)T5是S、CR4G4、C(R4)2或NR3；iii)在含有T5和T6原子的橋中，當(dāng)一個(gè)T5基團(tuán)和一個(gè)T6基團(tuán)是O原子，或兩個(gè)T6基團(tuán)是O原子時(shí)，所述O原子被至少一個(gè)碳原子間隔；以及其它條件是—在G1、G2、G3和G4中，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R6各是烷基并位于同一N原子上時(shí)，它們可以通過一個(gè)鍵、O、S或NR3連接形成含5-6個(gè)環(huán)原子的含N的雜環(huán)；及—當(dāng)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)任選地被取代時(shí)，該環(huán)可以帶有不超過2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)氨基、單低級(jí)烷基-取代的氨基、二-低級(jí)烷基-取代的氨基、低級(jí)烷?；被Ⅺu素、低級(jí)烷基、鹵代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代的低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷硫基、-CO2R3、-CON(R6)2、硝基和氰基。
16.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求13所述的化合物以及藥用載體。
17.對(duì)患有異常血管生成或滲透性過高病變?yōu)樘卣鞯牟“Y的哺乳動(dòng)物的治療方法，包括給所述哺乳動(dòng)物使用治療所述病癥有效量的權(quán)利要求13的化合物。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述病癥是腫瘤生長(zhǎng)；視網(wǎng)膜病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、局部缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病和與年齡有關(guān)的視網(wǎng)膜黃斑變性；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬；或與表皮下水皰形成有關(guān)的大皰病，包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰疹樣皮炎。
19.選自如下的化合物a)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺；b)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸酰胺；c)1-(4-氯苯基氨基)-4-(3-吡啶基甲氧基)酞嗪；d)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺；e)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酸酰胺；f)4-[4-(3-溴苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基甲酸甲基酰胺；g)4-[4-(3-溴苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基甲酸酰胺；h)1-(4-氯苯基氨基)-4-[(2-苯基-4-吡啶基)甲基]酞嗪；i)1-[4-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪；j)1-(2，3-二氫化茚-5-基氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪；k)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽；l)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺二甲磺酸鹽；m)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶2-基甲酸酰胺二鹽酸鹽；n)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸酰胺二甲磺酸鹽；o)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酸酰胺二鹽酸鹽；p)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酸酰胺二甲磺酸鹽；q)1-(4-氯苯基氨基)-4-[5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑基-3-基硫基]酞嗪；r)1-(4-異丙基苯基氨基)-4-[5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑基-3-基硫基]酞嗪；s)1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基磺?；?酞嗪；t)1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基亞磺?；?酞嗪；u)1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基甲氧基)噠嗪；v)1-(2，3-二氫化茚-5-基氨基)-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪；及w)1-(苯并噻唑-6-基氨基)-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪。
全文摘要
具有血管生成抑制活性和通式(I)結(jié)構(gòu)的被取代和稠合的噠嗪類,其中含A、B、D、E和L的環(huán)是含氮雜環(huán);基團(tuán)X和Y可以是所定義的連接單元的任何變化形式;R
文檔編號(hào)C07D417/14GK1378543SQ00814059
公開日2002年11月6日 申請(qǐng)日期2000年8月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月10日
發(fā)明者J·P·杜馬斯, H·N·哈托穆－莫克達(dá)德, T·K·喬, H·C·E·克盧恩德, W·李, D·納加拉斯納姆, R·N·西布利, 蘇寧, S·J·博耶 申請(qǐng)人:美國(guó)拜爾公司