高分子水凝膠、其制備方法及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高分子水凝膠，其中所述的高分子水凝膠包括嵌段共聚合物、環(huán)狀單聚物及藥物，所述的嵌段共聚合物包括6000Da的聚甲苯硼酸－聚異丙基丙烯酰胺。采用了該發(fā)明中的高分子水凝膠，此產(chǎn)品為皮下可注射型智能胰島素凝膠，可根據(jù)植入體血糖濃度的變化來控制胰島素的釋放，維持血糖濃度在一個健康的水平上。有效的解決了傳統(tǒng)皮下每天多次注射胰島素的對患者帶來的不便，其中所研發(fā)的材料是經(jīng)過美國FDA批準的生物相容性優(yōu)良的，生物體可降解高分子材料，安全無毒副作用。
【專利說明】
高分子水凝膠、其制備方法及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其設(shè)及納米藥物，具體是指一種高分子水凝膠、其制 備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由于體內(nèi)缺乏膜島素及機體細胞應(yīng)用膜島素的能力降低所導(dǎo)致的一種 疾病。正常情況下，膜島素是由膜腺中一種特殊的細胞分泌的，同時，膜腺還分泌一些其他 調(diào)控食物吸收的物質(zhì)。膜島素是體內(nèi)對血糖水平進行調(diào)控的最重要的物質(zhì)。糖尿病除了影 響血糖水平，還會影響到脂類調(diào)控，因此II型糖尿病患者往往合并肥胖和高血壓。糖尿病發(fā) 展到后來會損害機體的很多臟器如:眼，腎，神經(jīng)，屯、臟和足。目前所有的治療方案要求在皮 下注射膜島素，因為目前還沒有更有效的膜島素給藥途徑。膜島素治療方案從每日一次給 藥至四次W上藥。目前市場上有很多膜島素給藥裝置及膜島素累，提高了膜島素注射的方 便性。但是糖尿病屬于膜島素依賴型疾病，需要長期每天Ξ次W上注射給藥，長期一日多次 的注射，給患者造成不便和痛苦。運種方法需要病人除了要忍受每天多次注射疼痛外，同時 會帶來許多并發(fā)癥，如注射時損傷皮下毛細血管造成皮膚青腫；長期皮下注射一個部位可 誘導(dǎo)膜島素刺激皮下脂肪增生肥大或雜質(zhì)刺激皮膚痊癢，紅斑，皮疹，皮下硬結(jié)等過敏反 應(yīng);另外由于病人本人操作不當導(dǎo)致皮膚感染，膜島素水腫等狀況。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供了一種能夠?qū)崿F(xiàn)長效緩釋的高 分子水凝膠、其制備方法及其應(yīng)用。
[0004] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的高分子水凝膠、其制備方法及其應(yīng)用具有如下構(gòu)成：
[0005] 該高分子水凝膠、其制備方法及其應(yīng)用，其主要特點是，所述的高分子水凝膠包括 嵌段共聚合物、環(huán)狀單聚物及藥物，其中所述的嵌段共聚合物包括6000化的聚甲苯棚酸一 聚異丙基丙締酷胺。
[0006] 優(yōu)選地，所述的聚異丙基丙締酷胺的分子量為5500化。
[0007] 更優(yōu)選地，所述的藥物為膜島素。
[000引進一步優(yōu)選地，所述的環(huán)狀單聚物為環(huán)糊精。
[0009]更進一步優(yōu)選地，所述的嵌段共聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0013] 進一步地，所述的水凝膠在低于25°C的低溫環(huán)境下位膠狀液體，達到人體溫度時 力學(xué)強度大大增加，轉(zhuǎn)變?yōu)闇使虘B(tài)形態(tài)。
[0014] 最優(yōu)選地，所述的嵌段共聚合物與所述的環(huán)狀單聚物通過多棚酸和多二醇形成噴 酸醋鍵而形成水凝膠結(jié)構(gòu)。
[0015] -種所述的高分子水凝膠的制備方法，所述的制備方法包括：
[0016] (1)將所述的嵌段共聚合物溶解于50mg/mL的PBS，4°C下靜置得到溶液A;
[0017] (2)將環(huán)狀單聚物溶于Img/mL的PBS，4°C下靜置得到溶液B;
[001引（3)將所述的藥物溶于25mg/mL的DMS0,4°C下靜置得到溶液C;
[0019] (4)將所述的溶液A2mL、溶液BlmL及溶液C0.5mL，4°C下混合均勻得到高分子水凝 膠。
[0020]優(yōu)選地，所述的制備方法包括:使用所述的高分子水凝膠前升溫至25°CW上，5~ 10min〇
[0021] -種所述的高分子水凝膠的使用方法，所述的使用方法為:所述的高分子水凝膠 用于作用于與葡萄糖分子發(fā)生作用。
[0022] 采用了該發(fā)明中的高分子水凝膠，此產(chǎn)品為皮下可注射型智能膜島素凝膠，可根 據(jù)植入體血糖濃度的變化來控制膜島素的釋放，維持血糖濃度在一個健康的水平上。有效 的解決了傳統(tǒng)皮下每天多次注射膜島素的對患者帶來的不便。其中所研發(fā)的材料是經(jīng)過美 國FDA批準的生物相容性優(yōu)良的，生物體可降解高分子材料，安全無毒副作用。因本發(fā)明設(shè) 及膜島素治療糖尿病中的新一代的智能藥劑。為人工智能血糖循環(huán)響應(yīng)型膜島素凝膠。一 次皮下給藥可W實現(xiàn)2周W上的膜島素釋放效果，并且可W感受血糖濃度的變化，基于高血 糖濃度選擇性刺激釋放膜島素，維持血糖濃度在健康的水平上。
【附圖說明】
[0023] 圖1為本發(fā)明的高分子水凝膠在不同溫度下的靜置照片。
[0024] 圖2為本發(fā)明的高分子水凝膠在升溫前后的力學(xué)性能變化圖。
[0025] 圖3為本發(fā)明的高分子水凝膠在血糖刺激下膨脹的可逆過程。
[0026] 圖4為本發(fā)明的高分子水凝膠對血糖濃度的循環(huán)響應(yīng)釋放體外膜島素圖。
[0027] 圖5為本發(fā)明的高分子水凝膠對血糖濃度的循環(huán)響應(yīng)釋放體內(nèi)膜島素圖。
[0028] 圖6為本發(fā)明的高分子水凝膠在長時間維持血糖濃度圖。
[0029] 圖7為本發(fā)明的高分子水凝膠的生物降解曲線圖。
[0030] 圖8為本發(fā)明的高分子水凝膠結(jié)構(gòu)原理圖。
【具體實施方式】
[0031] 為了能夠更清楚地描述本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例來進行進一步的 描述。
[0032] 高分子水凝膠、其制備方法及其應(yīng)用，其主要特點是，所述的高分子水凝膠包括嵌 段共聚合物、環(huán)狀單聚物及膜島素，其中所述的嵌段共聚合物包括6000化的聚甲苯棚酸一 聚異丙基丙締酷胺，所述的聚異丙基丙締酷胺的分子量為5500化。
[0033] 所述的嵌段共聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0037] 低溫環(huán)境中（4攝氏度或25攝氏度），所述的高分子水凝膠為膠狀液體，可通過注射 方式注射入腹部皮下。當注入凝膠達到人體溫度(37攝氏度），其力學(xué)強度大大增加，轉(zhuǎn)變成 準固態(tài)形態(tài)，有利于植入體在體內(nèi)環(huán)境保持形態(tài)的完整性。植入凝膠對植入部位有良好吸 附能力，運是通過水凝膠中的棚酸基團和組織細胞表面多糖的共價鍵結(jié)合的作用。嵌段共 聚合物和環(huán)狀單聚物通過多苯棚酸和多二醇形成棚酸醋鍵而形成水凝膠結(jié)構(gòu)。嵌入的膜島 素分子在低血糖濃度下牢牢的限制在W棚酸醋鍵為基礎(chǔ)的網(wǎng)狀水凝膠結(jié)構(gòu)中。伴隨著血糖 濃度的升高，葡萄糖分子可W通過其特有的單二醇基團切段棚酸醋鍵的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并且可 W增強游離的苯棚酸的離子化程度，最終誘使凝膠的體積膨脹，促進膜島素的釋放。
[0038] 植入凝膠可W選擇性的對葡萄糖濃度響應(yīng)，隨著葡萄糖的濃度升高，水凝膠中的 棚酸基團獲得更多的機會與葡萄糖發(fā)生作用，從而促使棚酸基團的離子化程度逐漸升高。 伴隨著水凝膠電荷濃度的增高，水凝膠逐漸膨脹；另一方面，葡萄糖濃度的增高，會切段材 料A和材料B的交聯(lián)作用，從而進一步的促進水凝膠的膨脹。伴隨著水凝膠的膨脹，嵌入水凝 膠中的膜島素因而被釋放出來。值得說明的時，W上兩種葡萄糖誘使水凝膠形態(tài)結(jié)構(gòu)的變 化是一種可逆的行為，也就是說隨著葡萄糖的濃度降低，水凝膠可W恢復(fù)到原始狀態(tài)。因 此，此產(chǎn)品具有對于葡萄糖濃度具有循環(huán)響應(yīng)的能力。
[0039] -種所述的高分子水凝膠的制備方法，所述的制備方法包括：
[0040] (1)將所述的嵌段共聚合物溶解于50mg/mL的PBS，4°C下靜置得到溶液A;
[0041] (2)將環(huán)狀單聚物溶于Img/mL的PBS，4°C下靜置得到溶液B;
[0042] (3)將所述的藥物溶于25mg/mL的DMS0,4°C下靜置得到溶液C;
[0043] (4)將所述的溶液A2mL、溶液BlmL及溶液C0.5mL，4°C下混合均勻得到高分子水凝 膠。
[0044] 優(yōu)選地，所述的制備方法包括:使用所述的高分子水凝膠前升溫至25°CW上，5~ lOmin。
[0045] -種所述的高分子水凝膠的使用方法，所述的使用方法包括:所述的高分子水凝 膠用于作用于與葡萄糖分子發(fā)生作用。
[0046] 如圖3、4所示的高分子水凝膠對于血糖濃度升高（80-200mg/mL)刺激凝膠材料的 膨脹，并且運種血糖濃度刺激的體積變化是可逆的，并且可W根據(jù)血糖濃度的變化，實現(xiàn)多 次循環(huán)響應(yīng)釋放膜島素分子。
[0047] 如圖5所示，基于此高分子水凝膠產(chǎn)品針對血糖濃度響應(yīng)釋放膜島素分子的特性。 在應(yīng)用于糖尿病動物(兔子)試驗中，凝膠產(chǎn)品可W有效的抑制因飲食帶來的血糖濃度升 高，所得到的效果可W達到正常健康的標準。如圖6所示在糖尿病長期治療中，此凝膠產(chǎn)品 可W長時間（14天)維持血糖濃度在健康的標準中。如圖7所示，所植入的凝膠產(chǎn)品在服役的 時間內(nèi)（2周)保持了結(jié)構(gòu)的完整性，隨著時間的延長，此凝膠產(chǎn)品可W在植入體內(nèi)2個月完 全降解。
[0048] 本申請的高分子水凝膠的毒理分析如下：
[0049] 表1:細胞毒性 「00501
[0053] 所植入的凝膠不會對組織細胞造成毒副作用，并且不會造成免疫反應(yīng)，因此此產(chǎn) 品是生物相容性很好的植入材料。
[0054] 采用了該發(fā)明中的高分子水凝膠，此產(chǎn)品為皮下可注射型智能膜島素凝膠，可根 據(jù)植入體血糖濃度的變化來控制膜島素的釋放，維持血糖濃度在一個健康的水平上。有效 的解決了傳統(tǒng)皮下每天多次注射膜島素的對患者帶來的不便。其中所研發(fā)的材料是經(jīng)過美 國FDA批準的生物相容性優(yōu)良的，生物體可降解高分子材料，安全無毒副作用。因本發(fā)明設(shè) 及膜島素治療糖尿病中的新一代的智能藥劑。為人工智能血糖循環(huán)響應(yīng)型膜島素凝膠。一 次皮下給藥可W實現(xiàn)2周W上的膜島素釋放效果，并且可W感受血糖濃度的變化，基于高血 糖濃度選擇性刺激釋放膜島素，維持血糖濃度在健康的水平上。
[0055]在此說明書中，本發(fā)明已參照其特定的實施例作了描述。但是，很顯然仍可W作出 各種修改和變換而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，說明書和附圖應(yīng)被認為是說明性的 而非限制性的。
【主權(quán)項】
1. 一種高分子水凝膠，其特征在于，所述的高分子水凝膠包括嵌段共聚合物、環(huán)狀單聚 物及藥物，其中所述的嵌段共聚合物包括6000Da的聚甲苯硼酸一聚異丙基丙烯酰胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高分子水凝膠，其特征在于，所述的聚異丙基丙烯酰胺的分子 量為 5500Da。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高分子水凝膠，其特征在于，所述的藥物為胰島素。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高分子水凝膠，其特征在于，所述的環(huán)狀單聚物為環(huán)糊精。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高分子水凝膠，其特征在于，所述的嵌段共聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 式為：所述的環(huán)狀單聚物化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高分子水凝膠，其特征在于，所述的水凝膠在低于25°C的低溫 環(huán)境下位膠狀液體，達到人體溫度時力學(xué)強度大大增加，轉(zhuǎn)變?yōu)闇使虘B(tài)形態(tài)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高分子水凝膠，其特征在于，所述的嵌段共聚合物與所述的環(huán) 狀單聚物通過多硼酸和多二醇形成噴酸酯鍵而形成水凝膠結(jié)構(gòu)。8. -種權(quán)利要求1所述的高分子水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包 括： (1) 將所述的嵌段共聚合物溶解于50mg/mL的PBS，4 °C下靜置得到溶液A; (2) 將環(huán)狀單聚物溶于lmg/mL的PBS，4 °C下靜置得到溶液B; (3) 將所述的藥物溶于25mg/mL的DMSO，4 °C下靜置得到溶液C; (4) 將所述的溶液A2mL、溶液BlmL及溶液CO. 5mL，4 °C下混合均勻得到高分子水凝膠。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的高分子水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包 括:使用所述的高分子水凝膠前升溫至25°C以上，5~lOmin。10. -種權(quán)利要求1所述的高分子水凝膠的使用方法，其特征在于，所述的使用方法為： 所述的高分子水凝膠用于作用于與葡萄糖分子發(fā)生作用。
【文檔編號】A61K38/28GK105919925SQ201610343757
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月19日
【發(fā)明人】陳麒先, 劉俊
【申請人】陳麒先