基)-lH-P比 咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0308] 參見圖19(a)。向在二氯甲烷(5mL)中的1-( (2-甲氧基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基） 甲基)-1Η-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-羧酸(60mg，0 · 177mmol)的攪拌溶液中添加2-氟乙烷-1-胺鹽酸鹽（26mg，0.26mmol)、三乙胺（0.0538,0.531111111〇1)和了3?(0.338,0.531111111〇1)并將反 應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。將反應(yīng)混 合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。通 過硅膠柱色譜法純化粗制產(chǎn)物以得到作為白色固體的N-(2-氟乙基)-1-((2-甲氧基-5-(三 氟甲基）吡啶-3-基）甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。產(chǎn)率：15mg(22.3 % )。ES+MS m/z:397〇
[0309] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6): δρρπι3 · 66-3 · 70(m，2H)，3 · 72-3 · 76(m，2H)，4 · 00(s，3H)， 4.50-4.52(m，2H)，4.62-4.64(m，2H)，5.76(s，2H)，7.30-7.33(m，lH)，7.92(s，lH)，8.11(d， lH，J = 8.3Hz)，8.32(s，lH)，8.50-8.52(m，lH)，8.66-8.67(m，lH)，8.94(t，lH，J = 5.6Hz).
[0310] 實(shí)產(chǎn)翅li:卜（（5-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-N-(2-氟乙基)-lH-吡咯并[3， 2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0312] 參見圖19(b)。向在DCM中的1-((5-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基）-1Η-啦咯并 [3,2-b]吡啶-3-羧酸（0.10g，0.32mmol)的溶液中添加 TEA(0.0.98g，0.135mL，0.97mmol)、 2-氟乙烷-1-胺鹽酸鹽(0.095g，0.97mmol)和T3P(0.308g，0.97mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加水并用DCM萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸 鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速柱色譜法純化粗制產(chǎn)物以得到作為固體的產(chǎn)物1-((5-氰 基-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-N-(2-氟乙基）-1Η-吡咯并[3,2-13]吡啶-3-甲酰胺（1711^， 14.9%) 〇ES+MS m/z:354〇
[0313] 咕 MMR(400MHz，DMS0-d6) :S8.95(t，J = 5.80Hz，lH)，8.66(d，J = 2.04Hz，lH)， 8.51(d，J = 4.08Hz，lH)，8.32(s，lH)，8.11(d，J = 8.40Hz，lH)，7.93，（d，J=1.92Hz，lH)， 7.30-7.33(m，lH)，5.49(s，2H)，5.30(t，J = 5.00Hz，lH)，4.51(t，J = 4.96，Hz，lH)，3.91(s， 3H)，3·72-3·76(m，1H)，3·66-3·70(m，1H)·
[0314] 實(shí)施例15:1-( (5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-N-(2-氟乙基)-6-甲基-1H-吡略 并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0316] 參見圖19(C)。向卜（（5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-6-甲基-1H-啦咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸（60mg，0 · 19mmo 1)和2-氟乙胺（21 · 60mg，0 · 34mmo 1)中添加 TEA(0 · 080mL， 0.57mmo 1)。3分鐘后，添加1 -丙烷膦酸環(huán)酐（15 lmg，0.48mmo 1)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌50分鐘。LCMS分析顯示形成所需產(chǎn)物。用DCM和水稀釋反應(yīng)物。萃取DCM層并用鹽水洗 滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在Waters RP系統(tǒng)上進(jìn)行純化以得到產(chǎn)物1-((5-氟-2-甲氧基吡 啶-3-基）甲基）-N-(2-氟乙基）-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺（25.00mg， 36.5%)〇ES+MS m/z：361.33〇
[0317] 咕 Mffi(300MHz，DMS0-d6)Sppm2.44(s，3H)3.65(d，J = 5.27Hz，lH)3.75(d，J = 5.27Hz，lH)3.90(s，3H)4.49(t，J = 4.99Hz，，lH)4.64(t，J = 4.99Hz，lH)5.42(s，2H)7.36 (dd，J = 8.29,3.01Hz，lH)7.93(s，lH)8，12(d，，J = 3.01Hz，lH)8.23(s，lH)8.38(s.5H)8.88 (t J = 5.65Hz,lH).
[0318] 實(shí)施例16: (S)-N_(2-氟丙基)-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0320] 參見圖19(d)。將1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3， 2-b]吡啶-3-羧酸（1 OOmg，0.32mmo 1)溶于二氯甲烷（1 OmL)中以得到混懸液。添加三乙胺 (0.133mL，0.96mmol)，隨后添加1-丙烷膦酸環(huán)酐(0.381mL，0.64mmol)。將反應(yīng)物料在室溫 下攪拌5分鐘。添加(R)-2-氟丙烷-1-胺(49.411^，0.64111111 〇1)并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成 后，用DCM稀釋反應(yīng)物料，用水和鹽水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并通過硅膠色譜 法純化粗制化合物。產(chǎn)率75 % 〇ES+MS m/z: 373.2(M+1)。
[0321] 3.81(m，2H)3.94(s，3H)4.65-4.85(m，lH)4.93(td，J=6.50,3.39Hz，lH)5.64(s，2H)7.76 (s，lH)8.16(s，lH)8.29-8.47(m，2H)8.91(t，J = 6.03Hz，lH).
[0322] 實(shí)施例17:N-(2-羥基乙基)-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0324] 參見圖20(a)。將1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-6-甲基-1H-吡咯并[3， 2-b ]吡啶-3-羧酸（7 5mg，0.24mmo 1)溶于二氯甲烷（1 OmL)中以獲得混懸液。添加三乙胺 (0.0669mL，0.48mmol)，隨后添加1-丙烷膦酸環(huán)酐(0.286mL，0.48mmol)。將反應(yīng)物料在室溫 下攪拌5分鐘。添加乙醇胺(0.02911^，0.48111111〇1)并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，用001稀 釋反應(yīng)物料，用水和鹽水溶液洗滌。DCM層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)以得到粗制化合物，通過柱色 譜法純化粗制化合物。產(chǎn)率52.7% iS+MS m/z: 356.4(M+1)。
[0325] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.23(s，3H)2.39(s，3H)3.39-3.65(m，4H)3.93(s， 3H)4.84(t，J=5.09Hz，lH)5.63(s，2H)7.74(s，lH)8.12(s，lH)8.33(s，lH)8.41(s，lH)8.80 (t J = 5.65Hz,lH).
[0326] 實(shí)_叢:1-((5-氟-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基）甲基)-N_(2-氟乙基)-lH_吡咯 并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0328] 參見圖20(b)。向在二氯甲烷（10mL)中的1-((5-氟-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基） 甲基)-1H-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-羧酸甲酯（0.15g，0.47mmo 1)的攪拌溶液中添加 2-氟乙 烷-1-胺鹽酸鹽(71mg，0.71mmol)、三乙胺(0.1428，1.41臟〇1)和了3卩(0.98，1.41臟〇1)，并將 混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗 滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物以得到作 為白色固體的1-((5-氟-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基）甲基)-N-(2-氟乙基)-1Η-吡咯并[3， 2-b]吡啶-3-甲酰胺。產(chǎn)率：30mg( 18% ) JS+MS m/z: 361 (M+1)。
[0329] 1HNMR(400MHz，DMS0-d6)Jppm2.31(d，3H，J = 2.9Hz)，3.64-3.68(m，2H)，3.71-3.75(m，2H)，3.85(s，3H)，4.49-4.51(m，2H)，4.61-4.63(m，2H)，5.41(s，2H)，7·28-7·32(ι?， 1H)，7·45(d，1H，J=9·0Hz)，8.08-8.11(m，lH)，8.29(s，lH)，8.49-8.50(m，lH)，8.92(t，lH， J = 5.8Hz).
[0330] 實(shí)施例19:6-氟-N-(2-氟乙基)-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-lH-吡略 并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0332] 參見圖20(c)。向6-氟-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-1Η-吡咯并[3，2-b ]啦啶-3-羧酸（20mg，0 · 06mmo 1)和2-氟乙胺（7 · 18mg，0 · 1 lmmo 1)中添加 TEA(0 · 026mL， 0 · 19mmol)。3分鐘后，添加1-丙烷膦酸環(huán)酐（50 · 3mg，0 · 16mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在室 溫下攪拌50分鐘。LCMS分析顯示形成所需產(chǎn)物。用DCM和水稀釋反應(yīng)物。萃取DCM層并用鹽水 洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在Waters RP系統(tǒng)上進(jìn)行純化以得到產(chǎn)物6-氟-N-(2-氟乙基)-1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺（20.00mg， SS^hES+MS m/z:362。
[0333] 4 Mffi(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.24(s，3H)3.57-3.70(q，lH)3.70_3.80(q，lH) 3.94(s，3H)4.43-4.58(t，lH)4.66(t，J = 4.99Hz，lH)5.68(s，2H)8.03(dd，J = 9.89， 2.54Hz，lH)8.29(s，6H)8.40(s，lH)8.53(t，J = 2.07Hz，lH)8.71(t，J = 5.84Hz，lH).
[0334] 實(shí)施例20:6-溴-N-(2-氟乙基)-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-lH-吡略 并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0336] 參見圖20(d)。向在二氯甲烷（10mL)中的6-溴-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基） 甲基)-1!1-吡咯并[3,2-13]吡啶-3-羧酸(0.138,0.34111111 〇1)的攪拌溶液中添加2-氟乙烷-1-胺（0 ·06g，0 · 68mmol)、三乙胺（0 · lg，1 ·02mmol)和T3P(0 · 32g，1 · 02mmol)，并將該混合物在 室溫下攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層并 濃縮。通過硅膠柱色譜法和隨后的PREP純化法純化粗制產(chǎn)物以得到作為白色固體的6-溴-N-(2-氟乙基)-1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-1!1-吡咯并[3,2-13]吡啶-3-甲酰 胺。產(chǎn)率dSmgdT^hES+MS m/z:424.2(M+l)。
[0337] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6)jppm 2.24(s，3H)，3.68(bs，lH)，3.75(bs，lH)，4.51 (bs，lH)，4.64(bs，lH)，5.70(s，2H)，8.28(s，lH)，8.39(d，lH，J=10.9Hz)，8.58(s，lH)， 8.64(bs，2H)
[0338] 實(shí)施例21 :N-(2-氟乙基）-6-甲基-1-( (3-甲基-4-(2，2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲基)-1 Η-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0340] 參見圖21(a)。將6-甲基-1-( (3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-羧酸（11111^，0.29111111〇1)溶于二氯甲烷（1〇11^)中。添加三乙胺 (0.204mL，1.46mmol)以得到澄清溶液。添加1-丙烷膦酸環(huán)酐(0.348mL，0.59mmol)并在室溫 下攪拌5分鐘。添加2-氟乙胺鹽酸鹽(87mg，0.88mmo 1)并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，用 二氯甲烷稀釋反應(yīng)物料，用水、鹽水溶液洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥、蒸發(fā)以得到粗制 化合物。使用甲醇和二氯甲烷作為洗脫劑通過硅膠色譜法純化該化合物。產(chǎn)率44.3 % AS+ MS m/z:425.2(M+1)。
[0341] 4 Mffi(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.24(s.3H)2.39(s.3H)3.66(q，J = 5.21Hz，lH) 3.75(q，J = 5.15Hz，lH)4.49(t，J = 4.99Hz，lH)4.65(t，J = 4.99Hz，lH)4.90(q，J = 8.85Hz， 2H)5.63(s，2H)7.07(d，J = 5.65Hz，lH)7.76(s，lH)8.11(s，lH)8.17(d，J = 5.65Hz，lH)8.34 (s.lH)8.88(t J = 5.84Hz,lH).
[0342] 實(shí)施例22: (S)-N-(2-氟丙基)-1-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基）甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0344] 參見圖21(b)。在25mL熱瓶（thermal vial)中裝入溶于NMP(4mL)中的1-((2-甲氧 基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-羧酸（100mg， 0·27mmol)和HATU(125mg，0·33mmol)，并在室溫下攪拌10分鐘。然后添加（S)-2-氟丙烷-1-胺鹽酸鹽(37.311^，0.33臟〇1)和三乙胺(0.1141^，0.82111111〇1)并在室溫下攪拌1小時(shí)。^^顯 示反應(yīng)的完成。將反應(yīng)混合物倒入水中并用氯仿萃取。將有機(jī)層干燥并濃縮，使粗制品進(jìn)行 反相純化。濃縮純的級分以得到固體（S)-N-(2-氟丙基)-1-((2-甲氧基-5-(三氟甲基）吡 啶-3-基）甲基）-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺（82mg，70.6 % ) JS+MS m/z: 425 (M+l)〇
[0345] 咕 Mffi(300MHz，DMS0-d6)Sppm 1.15-1.44(m，3H)2.44(s，3H)3.39-3.79(m，2H) 3.98(s，3H)4.75(td，J = 6.50,3.39Hz，lH)4.92(td，J = 6.50,3.20Hz，lH)5.48(s，2H)7.81 (d，J=2.26Hz，lH)7.91-8.03(m，lH)8.25(s，lH)8.34-8.42(m，lH)8.53-8.62(m，lH)8.90 (t J = 5.93Hz,lH).
[0346] 實(shí)施例23 :1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-N-(2_(三氟甲氧基）乙基）_ 1H-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0348] 參見圖21(c)。將1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡 啶-3-羧酸（40mg，0.13mmol)置于裝有空氣冷凝器(連接至氮源）的50mL單頸燒瓶中。添加 匪卩（31^，31.17111111〇1)以獲得溶液。添加三乙胺（0.0561^，0.40111111〇1)，隨后添加2-(三氟甲氧 基）乙胺鹽酸鹽（44.4mg，0.27mmol)。將反應(yīng)物料在室溫下攪拌5分鐘。添加 HATU(61.2mg， 0.16mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，添加幾滴甲醇并使澄清溶液進(jìn)行反相HPLC 純化以得到1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-N-(2-(三氟甲氧基）乙基)-1Η-吡咯并 [3,2-13]吡啶-3-甲酰胺（15.0〇11^，27.3%)<^5+]^111/2 :410(]\1+1)。
[0349] 咕 NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.25(s，3H)3.68-3.80(m，2H)3.93(s，3H)4.24(t， J = 5.27Hz，2H)5.69(s，2H)7.26(dd，J = 8.29,4.71Hz，lH)7.94(d，J = 7.35Hz，lH)8.28(s， 1H)8.38-8.54(m，2H)8.96(s，1H).
[0350] 實(shí)施例24:(S)-1-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-N-(2-氟丙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0352] 參見圖21(d)。將1-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2_ b]吡啶-3-羧酸（147mg，0.47mmol)置于裝有空氣冷凝器(連接至氮源）的50mL單頸燒瓶中。 添加 NMP(3ml，31.17mmo 1)以獲得混懸液。添加 HATU(213mg，0.56mmo 1)，隨后添加（S)-2-氟 丙烷-1-胺（71.911^，0.93111111〇1)。將反應(yīng)物料在室溫下攪拌5分鐘。添加三乙胺（0.19511^， 1.40mmol)并在室溫下攪拌10分鐘。
[0353]反應(yīng)完成后，添加水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)以得到粗制化 合物。通過Gilson制備型HPLC純化粗制化合物以得到（S)-1-( (5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基） 甲基）-N-(2-氟丙基）-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺（llOmgAS.O^hES+MS m/z:375(M+l)〇
[0354] 咕 MMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 1.24-1.37(m，3H)2.44(s，3H)3.47(s，lH)3.64 (br.s.，lH)3.75(s，lH)3.90(s，3H)4.76(br.s.，lH)4.90(br.s.，lH)5.42(s，2H)7.38(s， lH)7.93(s，lH)8.12(d，J=3.01Hz，lH)8.23(s，lH)8.38(s，lH)8.90(s，lH).
[0355] 實(shí)施例25:2-環(huán)丙基4-(1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-1!!-吡咯并[3, 2-b]吡啶-3-基）乙酰胺
[0357] 參見圖22。
[0358] 3-硝基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（25b):在-10°C下，向在濃H2S〇4(50mL)中的化合 物-1 (5g，0.042摩爾）的溶液中添加濃HN〇3(溶液3mL，0.063摩爾）。在此溫度下將反應(yīng)混合 物攪拌5小時(shí)。然后將混合物倒入冰冷的水（100mL)中，用NaOH水溶液（10 % )中和并用乙酸 乙酯（2X100mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑以得到3-硝基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（25b)3g(43.4%)。
[0359] 1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-3-硝基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶（25c): 向在 DMF(lOmL)中的 3-硝基-1H-吡咯并[3,2-b]啦啶（25b)(0.5g，3.04mmolWPK2C03(0.5g， 9.121111]1〇1)的攪拌混懸液中添加4-(氯甲基)-6-甲氧基-5-甲基啼啶(0.78,6.091111]1〇1)，并將 所得的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入到水(50mL)中并用二氯甲烷(2 X50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并在減壓下蒸發(fā)溶劑以得到作為淡黃色固體的1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-3-硝基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（25c)[300mg (33%)]〇
[0360] 1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-胺（25d):向 在乙醇（5mL)中的1-((6-甲氧基5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-3-硝基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶 (0 · 15g，0 · 58mmol)的溶液中添加 Pd/C(0 · 03g)。在球壓(balloon pressure)下將反應(yīng)混合 物在室溫下氫化16小時(shí)。溶劑在減壓下過濾并蒸發(fā)以得到1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-胺(25d)，0· lg(74% )。
[0361] 2-環(huán)丙基-N-(l-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶- 3-基）乙酰胺：向在二氯甲烷（10mL)中的1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-1Η-吡咯 并[3,2-13]吡啶-3-胺（25(1)(0.18,0.37111111〇1)的攪拌溶液中添加三乙胺（0.1511^， 1.11_〇1)、了3?(0.358，1.11_〇1)和2-環(huán)丙乙酸(0.037 8,0.37_〇1)，并將混合物在室溫下 攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中并用二氯甲烷(2X 50mL)萃取。用鹽水洗滌 合并的有機(jī)層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。使用己烷中的50%乙酸乙酯通過硅膠柱色譜法純化 粗制產(chǎn)物以得到作為灰白色固體的2-環(huán)丙基-N-(l-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基）乙酰胺；產(chǎn)率：25mg( 19% ) JS+MS m/z: 352(M+1)。
[0362] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6): δρρπι2 · 25(s，3H)，3 · 67-3 · 69(m，1H)，3 · 73-3 · 76(m，1H)， 4.50-4.52(m，lH)，4.62-4.64(m，lH)，5.49(s，2H)，6.94-6.96(m，3H)，7.27-7.30(m，lH)， 8.08(d，J = 8.2Hz)，8.45(s，lH)，8.50(d，J = 3.88Hz)，8.92(t，J = 5.6Hz).
[0363] 實(shí)_%:1-((5-氟-2,6-二甲基吡啶-3-基）甲基)-N_(2-氟乙基)-6-甲基-1H-吡 咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0365] 參見圖23(a)。在25mL熱瓶中裝入溶于NMP(4mL)中的l-((5-氟-2,6-二甲基吡啶- 3-基）甲基）-6-甲基-lH-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-羧酸（100mg，0·32mmol)和HATU(146mg， 0 · 38mmol)，并在室溫下攪拌10分鐘。然后添加2-氟乙胺（20 · 13mg，0 · 32mmol)和三乙胺 (133mL，0.96mmol)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。LCMS顯示反應(yīng)的完成。將反應(yīng)混合物倒入水中 并用氯仿萃取。將有機(jī)層干燥并濃縮，將粗制品進(jìn)行反相純化。濃縮純的級分以得到作為固 體的1-( (5-氟-2，6-二甲基吡啶-3-基）甲基)-N-( 2-氟乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡 啶-3-甲酰胺（7511^，65.6%)<^5+]^111/2 :359(]\1+1)。
[0366] 咕 Mffi(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.37(d，J = 2.64Hz，3H)2.42(s，6H)3.66(d，J = 5.46Hz，lH)3.75(d，J = 5.27Hz，lH)4.49(t，J = 4.90Hz，lH)4.65(t，J = 4.99Hz，lH)5.52(s， 2H)6.85(d，J=10.17Hz，lH)7.86(s，lH)8.15(s，lH)8.34-8.46(m，lH)8.89(t，J = 5.84Hz， 1H).
[0367] 實(shí)施例27:N-(2-羥基乙基)-6-甲基-1-((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2_ 基）甲基)-1 Η-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0369] 參見圖23(b)。將6-甲基-1-( (3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲基）-1H-吡咯并[3,2-13]吡啶-3-羧酸（5511^，0.14臟〇1)和匪？（13.95以1，0.14臟〇1)置于裝有空氣 冷凝器(連接至氮源）的50mL單頸燒瓶中。添加 HATU(66.2mg，0.17mmo 1)以獲得混懸液。添加 乙醇胺（17.50μ1，0.29mmol)，隨后添加三乙胺(60.6μ1，0.43mmol)。將反應(yīng)物料在室溫下攪 拌5分鐘。LCMS顯示反應(yīng)的完成。通過Gilson制備型HPLC純化粗制化合物以得到純的N-(2-羥基乙基)-6-甲基-1-((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲基)-1!1-吡咯并[3， 2-b]啦啶-3-甲酰胺（15 · OOmg，24 · 49 % )。ES+MS m/z: 423(M+1)。
[0370] 咕 Mffi(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.23(s.3H)2.39(s，3H)3.45(br.s.，2Η)3·53 (br.s.，2H)4.83(s，lH)4.90(d，J = 9.04Hz，2H)5.62(s，2H)7.06(d，J = 5.65Hz，lH)7.75(s， lH)8.07(s，lH)8.17(d，J = 5.09Hz，lH)8.32(s，lH)8.79(s，lH).
[0371] 實(shí)施例28: (R)-N-(2-羥基丙基）-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-6-甲 基-1H-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0373] 參見圖23(c)。將1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-6-甲基-1H-吡咯并[3， 2-b]吡啶-3-羧酸(75mg，0.24mmol)置于熱反應(yīng)器中。添加 DCM(5mL)以獲得混懸液。添加三 乙胺(0.06711^，0.48臟〇1)，隨后添加1-丙烷膦酸環(huán)酐（0.2861^，0.48臟〇1)。添加(1〇-1-氨 基丙烷-2-醇(36. lmg，0.48mmol)，并在室溫下攪拌過夜(0N)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃 縮并溶于DCM:MeOH中。使該粗制化合物進(jìn)行反相純化以獲得作為灰白色固體的（R)-N-(2-羥基丙基)-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲 酰胺（35 · Omg，39 · 5 % )。ES