氮雜吲哚化合物、其合成及其使用方法
【專利說明】氮雜吲哚化合物、其合成及其使用方法
【背景技術(shù)】
[0001 ] 本申請(qǐng)要求于2013年7月17日提交的標(biāo)題為"Azaindole Compounds，Synthesis Thereof，and Methods of Using the Same"的印度臨時(shí)專利申請(qǐng)N〇.3196/CHE/2013的權(quán) 益，并且還要求具有相同序列號(hào)(3196/CHE/2013)的提交日期為2014年4月30日的第二和更 新的臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益，兩者的全部?jī)?nèi)容均在此通過引用并入。
[0002]盡管40年前已實(shí)現(xiàn)有效且經(jīng)濟(jì)的四重藥物治療方案，但是結(jié)核病(tuberculosis， TB)仍然在世界范圍內(nèi)引起相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率(Raviglione，M.等1^1?^七379，1902-1913(2012) ;World Health Organization.Global Tuberculosis Report(2012))。令人欣 喜的是看到美國(guó)食品和藥品管理局(US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)最近加速批 準(zhǔn)Janssen的Sirturo(貝達(dá)喹啉，bedaquiline)用于多重抗藥性結(jié)核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)，結(jié)束了具有新作用機(jī)制之新TB藥物的四十年長(zhǎng)的間歇 (Cohen，J. Science 339,130-131(2013))。然而，就相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn)和市場(chǎng)后研究的負(fù)擔(dān)而 言，Sirturo對(duì)疾病狀況和患者生命的影響尚需進(jìn)行觀察。
[0003] 已知硝基-苯并噻嗪酮(11；[1：1'04611201：11丨32；[110116，1^2)及相關(guān)化合物抑制參與十 異戊二烯基磷?；?0 _0-核糖((1603。代117]^11〇8。11〇巧1-0-〇-1'；[13086,0?10轉(zhuǎn)化成分枝桿菌 細(xì)胞壁阿拉伯多糖的前體十異戊二烯基磷?；?β - D -呋喃阿拉伯糖 (decaprenylphosphorylU-arabinofuranose，DPA)的十異戊二烯基磷?；?β-D-核糖 2' -差向異構(gòu)酉每 1 (decaprenylphosphorylU-ribose 2'-epimerasel，DprEl) (Trefzer， C.等J.Am.Chem. Soc· 132,13663-13665)。這一反應(yīng)由異聚體酶（heteromeric enzyme)十異 戊二烯基-磷酸-核糖2 ' -差向異構(gòu)酶（decaprenyl-phospho-ribose 2' -epimerase，DprE) 催化，其經(jīng)由涉及中間體（十異戊二烯基磷?；?2 -酮基-β - D -赤型-戊咲喃糖 (decaprenylphosphoryl-2-ket0-0-D_erythr0-pentofuranose，DPX)的順序氧化-還原機(jī) 制發(fā)生。該酶由經(jīng)dprEl和dprE2基因編碼的兩種蛋白質(zhì)構(gòu)成。DprEl酶是含F(xiàn)AD的氧化還原 酶，而DprE2是NAPH依賴性還原酶（Mikusova，K.等J.Bacteriol. 187,8020-8025(2005); Makarov，V.等Science 324,801-804(2009))0
[0004] 作為具有強(qiáng)大抗分枝桿菌活性的DprEl共價(jià)抑制劑BTZ043的鑒定證實(shí)了該靶標(biāo)用 于新型TB治療的有效性(Science 324,801-804(2009))。然而，尚需了解DprEl的非硝基抑 制劑是否將引起體內(nèi)效力？另外地，納摩爾細(xì)胞活性是否是體內(nèi)效力所必需的？有關(guān)DprEl 抑制的這些方面的更多了解將顯著影響針對(duì)該靶標(biāo)的未來TB藥物發(fā)現(xiàn)研究工作。因此，本 領(lǐng)域中存在對(duì)革G向DprE 1的另外化合物的需求。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 在一些方面，本發(fā)明至少部分地提供了式（I)的化合物或其可藥用鹽：
[0008] 其中
[0009] R1選自氫、氟、溴、-〇CH3和甲基；
[0010] R2是氫或甲基；
[0011] R3是氫或甲基；
[0012] X 是喊 CR4;
[0013] R4選自氫、氟和-〇CH3;
[0014] R5選自氫、氟、-CF3 和-CN;
[0015] Y 是喊 CR6;
[0016] R6是氫或甲基；
[0017] Z 是喊 CR7;
[0018] R7選自氫、氟、-0CH3、-OCHF2、-OCH2CF3 和 _N( CH3) 2;
[0019] R8選自氫、氟、甲基和-〇CH3;
[0020] η是 1 或2;
[0021] R9選自氟、環(huán)丙基、-0CH3、-OH、-0CF3、CHF2、-CH (F) CH3 和-CH (OH) CH3 〇
[0022] 在一些方面，本發(fā)明至少部分地提供了一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物或 其可藥用鹽，以及可藥用載體或稀釋劑。
[0023] 在一些方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療結(jié)核病或分 枝桿菌(Mycobacterium)感染。
[0024] 在一些方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其用于制備用于治療結(jié)核病或分枝桿 菌感染的藥物。
[0025] 在一些方面，本發(fā)明提供了一種治療結(jié)核病或分枝桿菌感染的方法，其包括向有 此需要的對(duì)象施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
[0026] 在一些方面，本發(fā)明提供了包含式(I)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，其用于 治療結(jié)核病或分枝桿菌感染。
[0027]在一些方面，本發(fā)明提供了式（I)的化合物或其可藥用鹽，其用于抑制DprEl。
[0028]在一些方面，本發(fā)明提供了式（I)的化合物，其用于制備用于抑制DprEl的藥物。 [0029]在一些方面，本發(fā)明提供了抑制DprEl的方法，其包括施用治療有效量的式（I)化 合物或其可藥用鹽。
[0030] 在一些方面，本發(fā)明提供了包含式(I)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，其用于 抑制DprEl。
[0031] 附圖簡(jiǎn)述
[0032]圖1示出了以下的體外細(xì)胞殺菌性(cidality)和體內(nèi)效力：（a)化合物3的細(xì)胞殺 菌性的動(dòng)力學(xué)，（b)化合物4的細(xì)胞殺菌性的動(dòng)力學(xué)，（c)在小鼠 TB模型中的急性效力，（d)在 小鼠 TB模型中的長(zhǎng)期效力。
[0033]圖2示出了化合物3和化合物4在THP1模型中的細(xì)胞內(nèi)效力。
[0034]圖3示出了（a)在以100mg/kg經(jīng)口施用之后小鼠中化合物3和4的時(shí)間相對(duì)于濃度 曲線（time vs concentration profile)(具有ABT)，（b)在以30mg/kg經(jīng)口施用之后大鼠中 化合物3和4的時(shí)間相對(duì)于濃度曲線，（c)在分別以0.5mg/kg和2mg/kg靜脈內(nèi)（IV)推注之后 大鼠中化合物3和化合物17的時(shí)間相對(duì)于濃度曲線。
[0035]圖4示出了（a)在慢性感染小鼠中以30mg/kg和100mg/kg多次經(jīng)口施用之后小鼠中 化合物3的時(shí)間相對(duì)于濃度曲線(具有ABT)，（b)在慢性感染小鼠中以30mg/kg和100mg/kg多 次經(jīng)口施用之后小鼠中化合物4的時(shí)間相對(duì)于濃度曲線（具有ABT)，（c)在100mg/kg下健康 小鼠中化合物3的ELF PK，（d)在100mg/kg下健康小鼠中化合物4的ELF PK。
[0036]圖5示出了（a)在經(jīng)Mtb慢性感染的大鼠中以100mg/kg多次經(jīng)口施用之后1，4_氮雜 吲哚化合物的時(shí)間相對(duì)于濃度曲線，（b)對(duì)在以每周6天經(jīng)口（po)給藥持續(xù)4周之后1，4_氮 雜Π 引噪化合物在Wistar大鼠之慢性TB感染模型中的效力的總結(jié)。肺的凈loglOcfu降低/左 葉通過從經(jīng)載劑處理的對(duì)照減去肺細(xì)菌計(jì)數(shù)獲得。相對(duì)于未經(jīng)處理的對(duì)照，所有化合物均 表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的效應(yīng)（* P<0.05)。
[0037] 圖6示出了用于合成中間體3至9的合成方案1。
[0038] 圖7示出了用于合成中間體11至15的合成方案2。
[0039] 圖8示出了用于合成中間體17至21的合成方案3。
[0040] 圖9示出了用于合成中間體23至25的合成方案4。
[0041 ]圖10示出了用于合成中間體27至30的合成方案5。
[0042]圖11示出了用于合成中間體32至33的合成方案6。
[0043]圖12示出了用于合成中間體35至37的合成方案7。
[0044]圖13示出了用于合成中間體39至44的合成方案8。
[0045]圖14示出了用于合成中間體41至47的合成方案9。
[0046]圖15示出了用于合成中間體48a和48b至50的合成方案10。
[0047] 圖16示出了(a)-(d)實(shí)施例1至4中的化合物的合成。
[0048] 圖17示出了 (a)-(d)實(shí)施例5至8中的化合物的合成。
[0049] 圖18示出了(a)-(d)實(shí)施例9至12中的化合物的合成。
[0050] 圖19示出了(a)-(d)實(shí)施例13至16中的化合物的合成。
[00511圖20示出了（a)-(d)實(shí)施例17至20中的化合物的合成。
[0052]圖21示出了（a)-(d)實(shí)施例21至24中的化合物的合成。
[0053]圖22示出了實(shí)施例25中的化合物的合成。
[0054]圖23示出了（a)-(d)實(shí)施例26至29中的化合物的合成。
[0055]圖24示出了（a)-(c)實(shí)施例30至32中的化合物的合成。
[0056]圖25示出了表2,病原體特異性。
[0057]圖26示出了表3,針對(duì)藥物敏感性和抗藥性Mtb的活性。
[0058] 發(fā)明詳述
[0059] 化合物
[0060] 在一些方面，本發(fā)明提供了式（I)的化合物，其中
[0061] 在一些方面，本發(fā)明至少部分地提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽：
[0063] 其中
[0064] R1選自氫、氟、溴、-〇CH3和甲基；
[0065] R2是氫或甲基；
[0066] R3是氫或甲基；
[0067] X 是 N或 CR4;
[0068] R4選自氫、氟和-〇CH3;
[0069] R5選自氫、氟、-CF3 和-CN;
[0070] Y 是 N或 CR6;
[0071] R6是氫或甲基；
[0072] Z 是 N或 CR7;
[0073] R7選自氫、氟、-0CH3、-OCHF2、-OCH2CF3 和-N (CH3) 2;
[0074] R8選自氫、氟、甲基和-〇CH3;
[0075] η是 1 或2;
[0076] R9選自氟、環(huán)丙基、-0CH3、-OH、-0CF3、CHF2、-CH (F) CH3 和-CH (OH) CH3 〇
[0077] 在一些方面，R1和R2各自是氫。
[0078] 在一些方面，R1是氫，并且R2是甲基。
[0079 ]在一些方面，R1選自氟、溴和甲基，并且R2是氫。
[0080] 在一些方面，R\R2和R3各自是氫。
[0081] 在一些方面，R1是甲基，并且R2和R3各自是氫。
[0082] 在一些方面，η是1，并且R9是環(huán)丙基。
[0083] 在一些方面，η是1，并且R9是-CH(F)CH3。
[0084] 在一些方面，η是1，并且R9是-CHF2。
[0085] 在一些方面，η是1，并且R9是-CH(0H)CH3。
[0086] 在一些方面，η是2,并且R9是氟。
[0087] 在一些方面，η是2,并且R9是-OMe。
[0088] 在一些方面，η是2,并且R9是-OH。
[0089] 在一些方面，η是2,并且R9是-〇CF3。
[0090] 在一些方面，X是N，R5是氫，Y是N，Z是CR7，R 7是-OMe，并且R8是甲基。
[0091] 在一些方面，X是CR4，R4是氫，R5選自氟、-CN和-CF 3，Y是CR6，R6是氫，Z是N，并且R8 是_0Me 〇
[0092] 在一些方面，R1是氫，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Y是N，Z是CR7，R7是-OMe，并且R8 是甲基。
[0093] 在一些方面，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，X是N，R5是氫，Y是N，Z是CR 7，R7是-OMe，并且 R8是甲基。
[0094] 在一些方面，R1是氟，R2是氫，R3是氫，X是N，R5是氫，Y是N，Z是CR 7，R7是-OMe，并且R8 是甲基。
[0095] 在一些方面，R1是溴，R2是氫，R3是氫，X是N，R5是氫，Y是N，Z是CR 7，R7是-OMe，并且R8 是甲基。
[0096] 在一些方面，R1是氣，R2是氣，R3是甲基，X是CR 4，R4是氣，R5是氣，Y是CR6，R6是氣，Z是 CR7，R7是氣，R8是氣，η是2，并且R9是氣
[0097] 在一些方面，R1是氫，R2是甲基，R3是氫，X是CR 4，R4是-OMe，R5是氫，Υ是CR6，R6是氫，Ζ 是CR7，R7是氣，R8是氣，η是1，并且R9是環(huán)丙基。
[0098] 在一些方面，R1是氫，R2是氫，R3是氫，X是N，R5是氫，Υ是Ν，Ζ是CR 7，R7是-〇Me，R8是甲 基，η是2，并且R9是氣。
[0099] 在一些方面，R1是氫，R2是氫，R3是氫，X是N，R5是氫，Υ是Ν，Ζ是CR 7，R7是-〇Me，R8是甲 基，η是1，并且R9是環(huán)丙基。
[0?00] 在一些方面，R1是氣，R2是氣，R3是氣，X是CR4，R 4是-0Me，R5是氣，Υ是CR6，R6是氣，Ζ是 CR7，R7是氟，R8是氟，η是2，并且R9是氟。
[0101 ] 在一些方面，R1是氣，R2是氣，R3是氣，X是CR4，R 4是氣，R5是氣，Υ是CR6，R6是氣，Ζ是Ν， R8 是_0Me，n是 2，并且 R9 是 _0Me 〇
[0102] 在一些方面，R1是氫，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Y是N，Z是CR7，R7是-〇Me，R8是甲 基，η是2，并且R 9是_0Me 〇
[0103] 在一些方面，R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是N，R 5是氣，Y是N，Z是CR7，R7是-0Me，R8是 甲基，η是2，并且R 9是氣。
[0104] 在一些方面，R1是氫，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Y是N，Z是CR7，R7是-〇Me，R8是甲 基，η是2，并且R 9是H3H。
[0105] 在一些方面，R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是N，R 5是氣，Y是N，Z是CR7，R7是-0Me，R8是 甲基，η是1，并且R 9是環(huán)丙基。
[0106] 在一些方面，R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是N，R 5是氣，Y是N，Z是CR7，R7是-0Me，R8是 甲基，η是2，并且R 9是-0Me。
[0107] 在一些方面，R1是氫，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Y是CR6，R6是氫，Z是CR7,并且R 7 是HXH2CF3，R8是甲基，η是2，并且R9是氣。
[0? 08] 在一些方面，R1是氣，R2是氣，R3是氣，X是CR4，R 4是氣，R5是-CF3，Υ是CR6，R6是氣，Ζ是 N，R8是-OMe，η是2，并且R9是氣。
[0109] 在一些方面，R1是氫，R2是氫，R3是氫，X是CR 4，R4是氫，R5是_CN，Y是CR6，R6是氫，Ζ是 N，R8是-OMe，η是2，并且R9是氣。
[0110] 在一些方面，R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是CR 4，R4是氣，R5是氣，Υ是CR6，R6是氣，Ζ是 N，R8是-〇Me，η是2，并且R9是氣。
[0111] 在一些方面，R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是N，R 5是氣，Y是N，Z是CR7，R7是-0Me，R8是 甲基，n是1，并且R 9是CH(F)CHl
[0112] 在一些方面，R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是N，R 5是氣，Y是N，Z是CR7，R7是-0Me，R8是 甲基，n是2，并且R 9是-〇H。
[0113] 在一些方面，R1是氣，R2是氣，R3是氣，X是CR 4，R4是氣，R5是-氣，Y是CR6，R 6是甲基，Z 是N，R8是-0Me，η是2，并且R9是氣。
[0? Μ] 在一些方面，R1是氣，R2是氣，R3是氣，X是N，R5是氣，Υ是Ν，Ζ是CR 7，R7是-0Me，R8是甲 基，η是2，并且R9是氣。
[0115] 在一些方面，R1是溴，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Υ是Ν，Ζ是CR7，R7是-〇Me，R8是甲 基，η是2，并且R 9是氣。
[0116] 在一些方面，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Υ是CR6，R6是氫，Ζ是CR7，R7是-OCH 2CF3，R8是甲基，η是2，并且R9是氟。
[0117] 在一些方面，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，X是CR 4，R4是氫，R5是-CF3，Υ是CR6，R 6是氫，Ζ 是N，R8是-〇Me，n是 1，并且R9是CH(F)CH3d
[0118] 在一些方面，R1是氫，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Y是N，Z是CR7，R7是-〇Me，R8是甲 基，η是2,并且R 9是-0CF%
[0119] 在一些方面，R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是CR 4，R4是氣，R5是氣，Y是CR6，R6是氣，Z是 N，R8 是-〇Me，n是 1，并且 R9是-CH(F)CH3d
[0120] 在一些方面，R1是氫，R2是氫，R3是氫，X是N，R5是氫，Y是N，Z是CR7，R 7是-〇Me，R8是 甲基，η是1，并且R9是環(huán)丙基。
[0121 ] 在一些方面R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是CR4，R 4是氣，R5是氣，Υ是CR6，R6是甲基，Ζ 是N，R8是甲基，η是2，并且R9是氣。
[0122] 在一些方面，R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是N，R 5是氣，Υ是CR6，R6是氣，Ζ是CR7，R7是 _ OCH2CF3，R8是甲基，η是2，并且R9是-OH。
[0123] 在一些方面，R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是N，R 5是氣，Υ是Ν，Ζ是CR7，R7是-0Me，R8是 甲基，η是1，并且R 9是-CH(0H)CH3。
[0124] 在一些方面，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Y是N，Z是CR7，R7是-N(CH3) 2， R8是甲基，η是2，并且R9是氣。
[0125] 在一些方面，R1是甲基，R2是氣，R3是氣，X是N，R 5是氣，Υ是Ν，Ζ是CR7，R7是-0Me，R8是 甲基，η是1，并且R 9是CHF2。
[0126] 在一些方面，R1是氣，R2是氣，R3是氣，X是CR4，R 4是氣，R5是氣，Y是CR6，R6是甲基，Z是 CR7，R7是氣，R8是甲基，η是2，并且R9是氣。
[0?27] 在一些方面，R1是氣，R2是氣，R3是氣，X是CR4，R 4是氣，R5是氣，Υ是CR6，R6是氣，Ζ是 CR7，R7是氣，R8是-0Me，η是1，并且R 9是環(huán)丙基。
[0128] 在一些方面，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Υ是Ν，Ζ是CR7，R7是-〇CH3，R 8是 甲基，η是1，并且R9是-CHF2。
[0129] 在一些方面，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Y是N，Z是CR7，R7是-N(CH3) 2， R8是甲基，η是2，并且R9是-0Hd
[0130] 在一些方面，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，X是N，R5是氫，Y是N，Z是CR 7，R7是-0CHF2，R8 是甲基，n是2，并且R9是-0H。
[0131 ]在一些方面，R1是-〇CH3，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Y是N，Z是CR7，R7是-〇CH3，R 8 是甲基，n是2，并且R9是-0H。
[0132] 在一些方面，R1是-〇CH3，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Y是N，Z是CR7，R7是-〇CH3，R 8 是甲基，n是1，并且R9是-CHF2。
[0133] 在一些方面，R1是-〇CH3，R2是氫，R3是氫，X是N，R 5是氫，Y是N，Z是CR7，R7是-〇CH3，R 8 是甲基，n是2，并且R9是-0H。在一些方面，R1是-OCH3，R 2是氛，R3是氛，X是N，R5是氛，Y是N，Z是 CR7，R7是-N( CH3) 2，R8是甲基，η是 2，并且R9是F。
[0134] 在一些方面，R1是-0CH3，R2是氫，R3是氫，X是N，R5是氫，Y是N，Z是CR7，R7是-N (CH3) 2，R8是甲基，η是1，并且R9是-CHF2。
[0135] 在一些方面，R1 是-〇CH3，R2 是氫，R3 是氫，X是 Ν，R5 是氫，Υ是 Ν，Ζ是 CR7，R7 是-N( CH3) 2， R8是甲基，η是2，并且R9是-0H。
[0136] 在一些方面;R1 是-〇CH3，R2 是氫，R3 是氫，X是 N，R5 是氫，Y是 N，Z是 CR7，R7 是-〇CHF2，R8 是甲基，η是2,并且R9是F。
[0137] 在一些方面，R1 是-〇CH3，R2 是氫，R3 是氫，X是 Ν，R5 是氫，Υ是 Ν，Ζ是 CR7，R7 是-〇CHF2，R8 是甲基，η是1，并且R9是-CHF2。
[0138] 在一些方面，R1 是-〇CH3，R2 是氫，R3 是氫，X是 Ν，R5 是氫，Υ是 Ν，Ζ是 CR7，R7 是-〇CHF2，R8 是甲基，η是2，并且R9是-0H。
[0139 ]在一些方面，R1 是-〇CH3，R2 是氫，R3 是氫，X是 N，R5 是氫，Y是 N，Z是 CR7，R7 是-〇CHF2，R8 是甲基，η是2,并且R9是F。
[0140] 在一些方面，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，X是Ν，R5是氫，Υ是CR 6，R6是甲基，Ζ是Ν，R8是 甲基，η是2,并且R9是F。
[0141 ] 在一些方面，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，X是Ν，R5是氫，Υ是CR 6，R6是甲基，Ζ是Ν，R8是 甲基，η是1，并且R9是CHF2。
[0142] 在一些方面，式（I)的化合物包括表1中的化合物或其可藥用鹽。
[0143] 表1












[0157]
[0158] 藥物組合物
[0159] 在一些方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式（I)的化合物或其可藥用 鹽，以及可藥用稀釋劑或載體。
[0160] 用語"可藥用"包括在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適用于與人和動(dòng)物的組織接觸而無 過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或者其他問題或并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的化合物、 材料、組合物和/或劑型。
[0161] 式（I)的化合物可形成穩(wěn)定的可藥用酸鹽或堿鹽，并且在此情況下作為鹽施用化 合物可以是合適的。酸加成鹽的實(shí)例包括:醋酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺 酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽堿、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺 酸鹽、二亞乙基二胺、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、2-羥乙基磺酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸 鹽、甲磺酸鹽、葡甲胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、 二磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺 酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對(duì)甲苯磺酸鹽）、三氟醋酸鹽和十一酸鹽。 堿鹽的實(shí)例包括:銨鹽;堿金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽;堿土金屬鹽，例如鋁鹽、鈣鹽和鎂 鹽;與有機(jī)堿的鹽，例如二環(huán)己基胺鹽和N-甲基-D-葡糖胺；以及與氨基酸(例如精氨酸、賴 氨酸、鳥氨酸）的鹽，等。此外，堿性含氮基團(tuán)可用例如以下的物質(zhì)季銨化:低級(jí)烷基齒，例如 甲基鹵、乙基鹵、丙基鹵和丁基鹵；二烷基硫酸酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁 酯和硫酸二戊酯;長(zhǎng)鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基鹵化物;芳烷基鹵，例 如芐基溴等。優(yōu)選無毒的生理學(xué)上可接受的鹽，但是其他鹽也是可用的，例如在分離或純化 產(chǎn)物時(shí)。
[0162] 所述鹽可通過常規(guī)方法形成，例如通過如下形成：在其中不溶解所述鹽的溶劑或 介質(zhì)中或者在例如水的溶劑中使該產(chǎn)物的游離堿形式與一個(gè)或更多個(gè)當(dāng)量的合適的酸反 應(yīng)，在真空下或者通過冷凍干燥或者通過將現(xiàn)存鹽的陰離子交換成合適離子交換樹脂上的 另一陰離子將其移除。
[0163] 本發(fā)明的組合物可以是適合經(jīng)口使用的形式(例如，作為片劑，錠劑，硬膠囊劑或 軟膠囊劑，水性或油性混懸劑，乳劑，可分散的粉劑或顆粒劑，糖漿劑或酏劑）、表面使用的 形式(例如，作為乳膏、軟膏、凝膠劑，或者水性或油性溶液劑或混懸劑）、通過吸入施用的形 式(例如，作為細(xì)粒狀的粉劑或液體氣霧劑）、通過吹入施用的形式(例如，作為細(xì)粒狀的粉 劑），或者用于腸胃外施用的形式(例如，作為用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥的無菌 水性或油性溶液劑，或者作為用于經(jīng)直腸給藥的栓劑）。
[0164] 本發(fā)明的組合物可使用本領(lǐng)域中公知的常規(guī)藥用賦形劑通過常規(guī)操作獲得。因 此，旨在用于經(jīng)口施用的組合物可包含例如一種或更多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防 腐劑。
[0165] 用于片劑制劑的合適可藥用賦形劑包括例如:惰性稀釋劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸 鈣或碳酸鈣;造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸;黏合劑，例如淀粉;潤(rùn)滑劑，例如硬脂 酸鎂、硬脂酸或滑石;防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；以及抗氧化劑， 例如抗壞血酸。片劑制劑可以是未經(jīng)包被或經(jīng)包被的以改變其崩解和活性成分在胃腸道內(nèi) 的后續(xù)吸收，或者改善其穩(wěn)定性和/或外觀，在任一種情況下，均可使用本領(lǐng)域中公知的常 規(guī)包衣劑和操作。
[0166] 用于經(jīng)口使用的組合物可以是硬明膠膠囊劑的形式，其中活性成分與惰性固體稀 釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合;或者作為軟明膠膠囊劑，其中活性成分與水或油 (例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
[0167] 水性混懸劑一