一種二萜化合物在制備具有抗腫瘤作用的藥物或保健品中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種二祗化合物在制備具有抗腫瘤作用的藥 物或保健品中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的新 的毛細(xì)血管性血管的生長。腫瘤血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，一般包括包括血管內(nèi)皮 基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底 膜等步驟。由于腫瘤組織運(yùn)種新生血管結(jié)構(gòu)及功能異常，且血管基質(zhì)不完善，運(yùn)種微血管容 易發(fā)生滲漏，因此腫瘤細(xì)胞不需經(jīng)過復(fù)雜的侵襲過程而直接穿透到血管內(nèi)進(jìn)入血流并在遠(yuǎn) 隔部位形成轉(zhuǎn)移。越來越多的研究表明，良性腫瘤血管生成稀少，血管生長緩慢;而大多數(shù) 惡性腫瘤的血管生成密集且生長迅速。因此，血管生成在腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移過程中起到重要 作用，抑制運(yùn)一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。
[0003] 綜上所述，抑制血管生成是一種很有前途的抗癌治療策略。因此，開發(fā)一種具有抑 制血管生成作用的藥物，在癌癥治療中具有重要的意義。
[0004] Penduliflaworosin化合物，是一種從大戟科己豆屬植物雞骨香Croton crassifolius Geisel.中分離出來的二祗類化合物，現(xiàn)有技術(shù)并無報(bào)道其具有抑制血管生 成的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)中抗癌藥物種類的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種二祗化合 物在制備具有抗腫瘤作用的藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明目的通過W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0007] -種二祗化合物在制備具有抗腫瘤作用的藥物或保健品中的應(yīng)用，所述的二祗化 合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0009]本發(fā)明在實(shí)驗(yàn)過程中斑馬魚(野生型）動(dòng)物模型W及轉(zhuǎn)基因巧光斑馬魚模型來篩 選抗腫瘤藥物，并通過大量的實(shí)驗(yàn)，對(duì)大量的候選化合物進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)式I所 述的化合物具有非常優(yōu)異的血管生成抑制作用，其活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于已報(bào)道的與式I具有相同 或相似母核結(jié)構(gòu)的二祗化合物。式I所示結(jié)構(gòu)的二祗化合物名稱為pendul if Iaworosin，從 大戟科己豆屬植物雞骨香Croton crassifolius Geisel.中分離獲得。
[0010] 優(yōu)選地，所述的藥物含有治療有效量的式I所示結(jié)構(gòu)的二祗化合物和藥學(xué)上可接 受的載體。
[0011] 優(yōu)選地，所述的藥物制成散劑、丸劑、片劑、膠囊劑、口服液、氣霧劑或注射劑。
[0012] -種二祗化合物作為血管生成抑制劑的應(yīng)用，所述的二祗化合物具有式I所示的 結(jié)構(gòu)。
[0013] 優(yōu)選地，所述的血管生成抑制劑為腫瘤新生血管生成抑制劑。
[0014] -種抗腫瘤藥物，包含式I所示結(jié)構(gòu)的二祗化合物。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0016] 本發(fā)明針對(duì)目前抗腫瘤藥物種類的不足，提供一種天然來源的二祗化合物 pendulif Iaworosin作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明所述的二祗 化合物P endu 1 i f 1 awor 0 S i n對(duì)血管生成具有很好的抑制作用，其作用與陽性對(duì)照藥相當(dāng);進(jìn) 一步可W作為抗腫瘤藥物使用。
【附圖說明】
[0017] 圖1為化ndulif Iaworosin與陽性對(duì)照物洲5416的抑制血管新生活性結(jié)果圖。在同 一個(gè)濃度上標(biāo)志著相同字母的表示化ndul if Iaworosin的活性分與陽性對(duì)照物(SU5416)不 存在顯著性差異(p〉〇.〇5)。
[0018] 圖2為化nduliflaworosin對(duì)巧光斑馬魚的血管新生抑制作用。斑馬魚胚胎的體節(jié) 間的血管（ISV)，背動(dòng)脈（DA)和腹部網(wǎng)狀血管（SIVs)的生長情況（空白對(duì)照：A和A' ； Penduliflaworosin:B和B'）。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限 于此。
[0020] 實(shí)施例1:利用斑馬魚(野生型)動(dòng)物模型，通過定量內(nèi)源性堿性憐酸酶實(shí)驗(yàn)來測定 化合物的抑制血管新生活性
[0021] (1)斑馬魚胚胎的準(zhǔn)備:將健康的雄性斑馬魚和雌性斑馬魚按一比一的比例放入 配魚缸中，進(jìn)行配魚。收集胚胎，胚胎放進(jìn)胚胎培養(yǎng)液(0.2g/L的海鹽水）中并培養(yǎng)在28.5°C 中培養(yǎng)箱中備用。
[0022] (2)給藥:胚胎培養(yǎng)24小時(shí)(24hpf)后，用綴子去掉胚胎的膜，然后把胚胎放進(jìn)96孔 板里，每孔一個(gè)胚胎，每孔加10化L的胚胎培養(yǎng)液。空白組:魚卵和10化L含0.2%DMS0的培養(yǎng) 液。藥物組:魚卵和10化L含有不同pendulif Iaworosin濃度的培養(yǎng)液。陽性對(duì)照組:魚卵和 100化含有不同S呪416[英文名為Semaxanib,-種有效的，選擇性的VEGFR(F化-1/邸R)抑制 劑]濃度的培養(yǎng)液。
[0023] (3)測定：加藥后48小時(shí)（7化Pf)，棄掉工作液，分別用75%和100%的乙醇分別洗 胚胎，然后利用血管內(nèi)源性堿性憐酸酶染色來顯示血管，進(jìn)而評(píng)價(jià)其對(duì)血管生成的作用。實(shí) 驗(yàn)步驟按試劑盒的說明進(jìn)行，在胚胎洗涂后，加入10化L血管內(nèi)源性堿性憐酸酶染色劑，30 分鐘后加入2M的氨氧化鋼停止顯色反應(yīng)，然后在405nm測定其吸光值(OD)。血管生成的比例 用W下方法計(jì)算：％血管生成的百分比= (〇D樣品第S天-OD空白第S天)/(OD空白第S天-OD空白第一天）X 100%.
[0024] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1所示，與空白組對(duì)比，在濃度為1，2和3 yM時(shí)，乙醇提取物， pendulif Iaworosin能明顯減少斑馬魚血管形成，血管形成率分別減少到空白的93.3， 76.7and 63.3% ; SU5416能分別減少血管形成到空白的91 . 3,70.2and59.9%。 pendulifl awor O S i n的抑制血管新生活性與陽性對(duì)照物S呪416相似。
[0025] 實(shí)施例2:利用轉(zhuǎn)基因巧光斑馬魚（Tg(flila:EGFP)yl型）模型觀察化合物對(duì)血管 生成的影響
[00%] (1)斑馬魚胚胎的準(zhǔn)備:將健康的雄性斑馬魚和雌性斑馬魚按一比一的比例放入 配魚缸中，進(jìn)行配魚。收集胚胎，胚胎放進(jìn)胚胎培養(yǎng)液(0.2g/L的海鹽水）中并培養(yǎng)在28.5°C 中培養(yǎng)箱中備用。
[0027] (2)給藥:胚胎培養(yǎng)24小時(shí)(24hpf)后，用綴子去掉胚胎的膜，然后把胚胎放進(jìn)96孔 板里，每孔一個(gè)胚胎，每孔加10化L的胚胎培養(yǎng)液?？瞻捉M:魚卵和10化L含0.2%DMS0的培養(yǎng) 液。藥物組:魚卵和100化含有不同pendulif Iaworosin濃度的培養(yǎng)液。
[00%] (3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果:進(jìn)一步利用有綠色巧光蛋白的轉(zhuǎn)基因基因巧光斑馬魚(Tg(flila: EGFP)yl型）借助于共聚焦顯微鏡觀察到血管形成全過程。從而直接觀察活性 pendul if Iaworosin對(duì)斑馬魚在不同發(fā)育階段的抑制血管生成情況，在加藥24小時(shí)(4化時(shí)） 后，與空白對(duì)照比較，pendu 1 i f 1 awor O S i n (濃度為3]iM)能明顯抑制斑馬魚的血管新生，魚的 整體發(fā)育比空白對(duì)照組差，體節(jié)間的血管（ISV)，背動(dòng)脈(DA)和腹部網(wǎng)狀血管(SIVs)發(fā)育不 如對(duì)照組（圖2中的A和A'）；pendulif Iaworosin能明顯抑制體節(jié)間的血管（ISV)和背動(dòng)脈 (M)的發(fā)育，也抑制了部分腹部網(wǎng)狀血管（SIVs)形成。在加藥48小時(shí)（7化Pf)后，對(duì)照組的 腹部網(wǎng)狀血管（SIVs)發(fā)育完成，penduliflaworosin能明顯的抑制大部分SIVs的形成（圖2 中的B和B'）。
[0029]上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種二萜化合物在制備具有抗腫瘤作用的藥物或保健品中的應(yīng)用，其特征在于，所 述的二萜化合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物含有治療有效量的式I所示結(jié) 構(gòu)的二萜化合物和藥學(xué)上可接受的載體。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物制成散劑、丸劑、片劑、膠囊劑、 口服液、氣霧劑或注射劑。4. 一種二萜化合物作為血管生成抑制劑的應(yīng)用，其特征在于，所述的二萜化合物具有 式I所示的結(jié)構(gòu)。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的血管生成抑制劑為腫瘤新生血管生 成抑制劑。6. -種抗腫瘤藥物，其特征在于，其包含式I所示結(jié)構(gòu)的二萜化合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體公開了一種二萜化合物在制備具有抗腫瘤作用的藥物或保健品中的應(yīng)用。所述的二萜化合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明所述的二萜化合物penduliflaworosin對(duì)血管生成具有很好的抑制作用，其作用與陽性對(duì)照藥SU5416(英文名為Semaxanib)相當(dāng)；進(jìn)一步可以作為抗腫瘤藥物使用。
【IPC分類】A61K31/365, A61P35/00, A23L33/105
【公開號(hào)】CN105476985
【申請?zhí)枴緾N201510944253
【發(fā)明人】黃偉歡, 王國才, 李藥蘭
【申請人】暨南大學(xué)
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月16日