一種可原位注射的小分子有機凝膠及其制備方法及應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于材料化學、生物工程領(lǐng)域，涉及一種可原位注射的小分子有機凝膠及其制備方法、應用。
【背景技術(shù)】
[0002]原位可注射水凝膠是近年來出現(xiàn)的新型水凝膠體系，在組織工程和藥物控釋等方面有著廣泛的用途。它具有著顯著的優(yōu)點:(1)隨接觸環(huán)境的改變發(fā)生物理或化學的變化，因此可調(diào)整制劑的理化狀態(tài)以及藥物在體內(nèi)的狀態(tài)以適應病情的及時有效治療；(2)能較長時間地和用藥部位緊密接觸，有較好的生物黏附性，從而提高生物利用度；(3)三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)高度親水，可將所載的藥物束縛于其中或者間隙中，控制藥物釋放；(4)組織相容性好，使用方便，減少了給藥頻率，提高了患者的順應性；(5)具有特殊的理化性能，在體外條件下，具有一定的流動性，易灌裝，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0003]水凝膠是能夠被水溶脹而又不溶于水的聚合物網(wǎng)絡。通過注射的方法將具有一定流動性的生物材料植入體內(nèi)，因此很容易充滿整個具有不規(guī)則形狀的缺損部位，手術(shù)創(chuàng)傷非常小且操作簡單。該體系其在室溫下呈液態(tài)，可包裹活性細胞和治療藥物，當注射到指定位置后，在溫度、pH值、離子濃度或在離子、其它條件作用下，在注射位置處產(chǎn)生溶液-凝膠相轉(zhuǎn)變而形成水凝膠。[魏宏亮，王連才，張愛英，朱凱強，馮增國.可注射水凝膠的制備與應用.化學進展，2004，16 (6): 1008-1016] ο
[0004]同預成型的聚合物支架材料相比，原位可注射水凝膠具有明顯的優(yōu)勢:(1)水凝膠體系可以根據(jù)環(huán)境的變化調(diào)整體系狀態(tài)；(2)在溶液狀態(tài)下細胞或者藥物能夠均勻分散或溶解于高分子材料中；(3)注入材料可在損傷部位形成所要求形狀的水凝膠，這樣可以對復雜或多維的損傷部位進行更好的填充；(4)在凝膠形成過程中，交聯(lián)的高分子混合物可與組織之間嵌合緊密，大大增強了水凝膠與組織的界面結(jié)合；(5)適用范圍廣泛，制備工藝簡單，操作方便。[陳濤，姚康德.可注射水凝膠在組織工程中應用進展.化工進展，2004， 23 (8):827-831]。
[0005]聚乙二醇(PEG)是一種水溶性聚醚型高分子化合物，廣泛用于醫(yī)藥、衛(wèi)生、食品、化工等領(lǐng)域。PEG具有低毒性、不凝血性以及生物相容性等優(yōu)點，而且能被機體迅速排出體外而不產(chǎn)生毒副作用。PEG和其他分子偶合時，其許多優(yōu)良性質(zhì)也會隨之轉(zhuǎn)移到結(jié)合物中。因此，它在醫(yī)學上的應用受到了廣泛的重視，并得到美國食品與藥物管理局(FDA)的認可。[席征，蒿銀偉，化學交聯(lián)聚乙二醇水凝膠的制備方法.化學推進劑與高分子材14 , 2011, 9 (3): 36-43]。
[0006]有關(guān)制備可注射水凝膠的報道很多，它們可分為兩大類:一是用天然的高分子或修飾的天然高分子來制備；另一類是用合成高分子來制備。Lee等將可注射的聚葡糖醛(PAG)水凝膠用于骨組織工程。把抗腫瘤藥物道諾霉素(daunomycin)通過共價鍵連接到該水凝膠上，當藥物和聚合物之間的共價鍵水解之后即可釋放出藥物。[Bouhadir K Η,Kruger G M, Lee K Y, et al.Journal of Pharmaceutical Sciences, 2000, 89(7):910—919]。Westhaus等通過引發(fā)金屬離子從脂質(zhì)體中釋放，開發(fā)了從含有聚糖和蛋白質(zhì)的前體溶液中快速形成水凝膠的通用方法。他們認為該方法有助于開發(fā)快速凝膠化的可注射水凝膠，用于制備生物材料，進行組織修復和重建以及藥物的定向釋放。[Westhaus E,Messersmith P B.B1materials, 2001, 22:453一462] ο
[0007]目前，已經(jīng)報道的可用于原位注射的凝膠材料主要是高分子材料。但可用于注射的原位小分子凝膠材料的報道很少，文獻中僅有Pharmaceutical Research, 2004，Vol.21，N0.3，454報道過將L-丙氨酸、大豆油和酒精溶液用于原位注射實驗。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供一種可原位注射的小分子有機凝膠及其制備方法及應用。
[0009]技術(shù)方案:一種可原位注射的小分子有機凝膠，由下列成分組成:二羧酸衍生物、
聚乙二醇。
[0010]所述二羧酸衍生物為十八烷基丙二酸或十六烷基丙二酸。
[0011]所述聚乙二醇選自醫(yī)用級的PEG 300、PEG 400、PEG 600中的任意一種。
[0012]所述二羧酸衍生物在聚乙二醇中的范圍為5.0-8.0g/L。
[0013]一種可原位注射的小分子有機凝膠的制備方法，1) 二羧酸衍生物的合成，無水乙醇中加入固體金屬鈉，待鈉完全溶解之后，滴加丙二酸二乙酯，60-70°C下反應半小時，再緩慢滴加溴代十八烷或溴代十六烷，滴加完之后溫度升到80°C回流3h后，趁熱過濾，濾液減壓蒸餾得到無色油狀液體，向無色油狀液體加入無水乙醇和氫氧化鈉溶液，80°C回流8h，反應液用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為4-5，然后抽濾，真空干燥，得白色固體，用乙醇和水多次重結(jié)晶，得到最終的二羧酸衍生物；2)取上述的二羧酸衍生物，加入聚乙二醇，在超聲條件下適當加熱，使之溶解，靜置，得到穩(wěn)定的澄清溶液，該澄清穩(wěn)定溶液可以用于原位注射并遇水形成穩(wěn)定水凝膠。在超聲條件下適當加熱的溫度為80-90°C，采用水浴加熱。
[0014]制得的可原位注射的小分子有機凝膠可用來制作緩釋藥物。
[0015]有益效果:有機物使用量少，所成凝膠穩(wěn)定、機械性能好，毒性極低、可調(diào)整制劑的理化狀態(tài)以及藥物在體內(nèi)的狀態(tài)以適應病情的及時有效治療、能較長時間地和用藥部位緊密接觸，有較好的生物黏附性、三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)高度親水，可將所載的藥物束縛于其中或者間隙中，控制藥物釋放、組織相容性好，使用方便，減少了給藥頻率，提高了患者的順應性。
【附圖說明】
[0016]圖1是本發(fā)明以十八烷基丙二酸、PEG (300,400,600)為原料，加入等體積的蒸餾水制備的凝膠材料；
圖2是本發(fā)明以十六烷基丙二酸、PEG (300,400,600)為原料，加入等體積的蒸餾水制備的凝膠材料；
圖3是本發(fā)明以十八烷基丙二酸、PEG 400為原料，注射到水中形成凝膠的效果示意圖。
[0017]圖4是本發(fā)明以十八烷基丙二酸、PEG400、水楊酸為原料制備的凝膠材料得到的藥物緩釋曲線。
【具體實施方式】
[0018]以下未說明部分均以摩爾分數(shù)表示實施例1
(1)羧酸衍生物的制備
在50mL的圓底燒瓶中加入10m