類神經(jīng)酰胺功能賦予劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種使用具有類神經(jīng)酷胺功能的化合物的類神經(jīng)酷胺功能賦予劑、皮 膚屏障功能增強劑、保濕劑W及皮膚外用劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為神經(jīng)銷脂（S地ingolipid)之一的神經(jīng)酷胺是生物整體中微量的脂質(zhì)，在皮 膚的最外側(cè)的層即角質(zhì)層中，占細(xì)胞間脂質(zhì)的一半W上，對皮膚的保濕機制、屏障機制發(fā)揮 有重要作用。該神經(jīng)酷胺通過在表皮細(xì)胞中產(chǎn)生、分泌后在角質(zhì)層中的細(xì)胞間構(gòu)筑層狀結(jié) 構(gòu)（lamellar structure)從而發(fā)揮功能。
[0003] 然而，大量報告有在干燥肌膚、粗糖肌膚、特應(yīng)性皮炎、老年性干皮癥、牛皮癖等皮 膚病中，神經(jīng)酷胺的健全的代謝受到阻礙，角質(zhì)層中的神經(jīng)酷胺量減少，而引起皮膚的保濕 功能或屏障功能的降低等。
[0004] 對于運樣的皮膚病，嘗試有從外部補給來自動植物及微生物的天然神經(jīng)酷胺或利 用化學(xué)合成所得的神經(jīng)酷胺、神經(jīng)酷胺類似物質(zhì)的方法。然而，存在于動植物或微生物中的 神經(jīng)酷胺的含量極微量，因此難W單離而較昂貴。利用化學(xué)合成進行的神經(jīng)酷胺制造是在 工業(yè)上制造一部分結(jié)構(gòu)，但其功能及昂貴價格是一個課題。另一方面，目前為止還研究且報 告有具有與神經(jīng)酷胺相同功能的神經(jīng)酷胺類似物質(zhì)（例如專利文獻1等），但其效果未必充 分。 陽〇化]另一方面，已知有烷基班巧酸二酷胺在一部分化合物中具有界面活性作用等（專 利文獻2)。
[0006] 但是，目前為止仍未知特定的班巧酸二酷胺衍生物具有類神經(jīng)酷胺的作用。
[0007] [專利文獻1]日本專利特開昭62-228048號公報
[0008] [專利文獻2]美國專利第5541341號說明書

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明設(shè)及W下的1)~16)。
[0010] 1) 一種類神經(jīng)酷胺功能賦予劑，其W下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物作 為有效成分。
[0011] 2) -種皮膚屏障功能增強劑，其W下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物作為 有效成分。
[0012] 3) -種保濕劑，其W下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物作為有效成分。
[0013] 4) 一種皮膚外用劑，其含有下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物。
[0014] 5)下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物的用于制造類神經(jīng)酷胺功能賦予劑 的用途。
[0015] 6)下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物的用于制造皮膚屏障功能增強劑的 用途。
[0016] 7)下述式（I)所表示的班巧酸二酷胺衍生物的用于制造保濕劑的用途。
[0017] 8)下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物的用于制造皮膚外用劑的用途。
[0018] 9) 一種用于類神經(jīng)酷胺功能賦予的下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物。
[0019] 10) -種用于皮膚屏障功能增強的下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物。
[0020] 11) 一種用于保濕的下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物。
[002U 一種用于皮膚外用的下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物。
[0022] 13) -種類神經(jīng)酷胺功能賦予方法，其是投給下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺 衍生物。
[0023] 14) 一種皮膚屏障功能增強方法，其是投給下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍 生物。
[0024] 巧）一種保濕方法，其是投給下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物。
[002引 16) -種下述式似所表示的班巧酸二酷胺衍生物。
[0026]
[0027] [式中，Ri及R2獨立地表示碳原子數(shù)為1~6的徑基烷基，R3表示基 團-CH2CH2CH2CH2-R4或基團-CH2邸=C肥Hz-R4 (在此，R4表示碳原子數(shù)為8~26的烷基）。]
[0028]
[0029] [式中，Rla及RZa表示2-徑基乙基，RSa表示基團-CH2邸2邸2邸2-滬或基團-CH2邸 =CHCHz-RAa(在此，RAa表示碳原子數(shù)為12~26的烷基）]
【具體實施方式】
[0030] 本發(fā)明設(shè)及提供一種賦予與神經(jīng)酷胺相同功能的類神經(jīng)酷胺功能賦予劑、皮膚屏 障功能增強劑、保濕劑、W及皮膚外用劑。
[0031] 本發(fā)明者等人對通過化學(xué)合成所獲得的類神經(jīng)酷胺化合物進行了研究，結(jié)果發(fā) 現(xiàn)：下述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物具有與天然神經(jīng)酷胺同樣穩(wěn)定的薄層形成能 力，具有優(yōu)異的水分蒸散抑制作用及水分保持作用，作為可供給類神經(jīng)酷胺功能的化合物 有用。
[0032] 本發(fā)明的班巧酸二酷胺衍生物具有與天然神經(jīng)酷胺相同的功能，因此可用作類神 經(jīng)酷胺功能賦予劑、皮膚屏障功能增強劑、保濕劑或皮膚外用劑，通過將運些應(yīng)用于人類， 可W健康的狀態(tài)維持皮膚，例如抑制水分蒸散而保持水分，改善干燥皮膚等。
[0033] 式（1)中，作為Ri及R2所表示的碳原子數(shù)為1~6的徑基烷基，其烷基鏈可為直 鏈或支鏈的任一種，碳原子數(shù)優(yōu)選為2W上且4W下。徑基數(shù)為I個W上且5個W下，優(yōu)選 為4個W下，更優(yōu)選為2個W下。
[0034] 具體而言，例如可列舉例如：2-徑基乙基、3-徑基丙基、1-徑基丙烷-2-基、4-徑 基了基、1, 3- ^徑基-2-甲基丙烷-2-基、1, 3- ^徑基-2-(徑基甲基）丙烷-2-基、1, 2-^. 美圣基丙烷-3-基、1-徑基-2-(徑基甲基）丙烷-3-基、1, 3-二徑基-2-乙基丙烷-2-基、 1, 2, 3, 4, 5-五徑基己燒-6-基等。
[0035] 其中，優(yōu)選為2-徑基乙基、3-徑基丙基、1-徑基丙烷-2-基、1，3-二徑基-2-甲基 丙烷-2-基、1，3-二徑基-2-(徑基甲基）丙烷-2-基，更優(yōu)選為2-徑基乙基。
[0036] 該Ri及R2分別可W相同也可W不同，優(yōu)選Ri及R2為相同的碳原子數(shù)為1~6的 徑基烷基，例如可列舉均為2-徑基乙基的情況。
[0037] 在R3所表示的基團-CH2邸2邸2邸2-護或基團-CH2邸=C肥Hz-R4中，作為R4所表示 的碳原子數(shù)為8~26的烷基，可為直鏈或支鏈的任一種，優(yōu)選為直鏈烷基，碳原子數(shù)優(yōu)選為 8W上，進一步優(yōu)選為12W上，且優(yōu)選為22W下，更優(yōu)選為20W下。例如可列舉碳原子數(shù) 為8~22、12~20。
[003引作為具體例子，可列舉例如：辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十S烷基、 十四烷基、十五烷基、十六烷基、十屯烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基、 二十=烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、2-乙基己基、2-己基癸基、2-辛基^^一 烷基、2-癸基十四烷基等，其中優(yōu)選為十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基， 更優(yōu)選為十六烷基、十八烷基、^十烷基。
[0039] 進而，在本發(fā)明的式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物中，根據(jù)取代基的種類或 組合，可存在d體-、1體-等光學(xué)異構(gòu)體及旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體等異構(gòu)體。在本發(fā)明中，也包含該各 異構(gòu)體的混合物或經(jīng)單離的物質(zhì)中的任一種。
[0040] 在本發(fā)明的類神經(jīng)酷胺功能賦予劑、屏障功能增強劑及保濕劑中，式（1)所表示 的班巧酸二酷胺衍生物除了為單一的化合物W外，也可為2種W上的混合物。作為該混合 物，可W列舉在R3所表示的基團-CH2邸2邸2邸2-護或基團-CHzCH=CHCHz-R4中，R4的碳原 子數(shù)為12~20或16~20的多種化合物的混合物。
[0041] 從類神經(jīng)酷胺功能的觀點出發(fā)，在本發(fā)明的式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物 中，優(yōu)選可列舉：Ri及R2均為碳原子數(shù)1~6的徑基烷基的化合物、Ri及R2均為2-徑基乙 基的化合物、Ri及R2均為碳原子數(shù)為1~6的徑基烷基且R3為基團-CHzCH=C肥Hz-R4的 化合物、Ri及R2均為2-徑基乙基且R3為基團-CH2邸=C肥Hz-R4的化合物、在R3所表示的 基團-CHzCH=C肥Hz-R4中R4的碳原子數(shù)為12~20的多種化合物的混合物、W及在R3所 表示的基團-CHzCH=CHCHz-R4中R4的碳原子數(shù)為16~20的多種化合物的混合物等。
[00創(chuàng)在上述式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物中，Ri及R2均為2-徑基乙基，R%基 團-CHzCH=C肥Hz-R4,且R4的碳原子數(shù)為12~26的化合物（式似）是文獻中未記載的 新型化合物。
[0043] 本發(fā)明的式（1)所表示的班巧酸二酷胺衍生物可通過使用公知的酷胺化反應(yīng)W及還原反應(yīng)來制造。 W44]R破R2為相同基團的化合物例如如下述<反應(yīng)1 >所示，可通過使締基班巧酸酢 (A)或締基班巧酸二醋度）與胺化合物（C)進行縮合（步驟-1或步驟-1'）而獲得，R3為燒 基（基團-CH2CH2CH2CH2-R4)的化合物可通過進一步將其供于還原反應(yīng)（步驟-2)而獲得。
[0045] 此處，步驟-1的反應(yīng)可通過在溶劑的存在或非存在下，例如在0~180°C下攬拌 10分鐘~24小時來進行。另外，在使用溶劑的情況下，作為該溶劑，例如可使用二甲基亞 諷、二甲苯、甲苯、二嗯燒等。
[0046] 步驟-1'的反應(yīng)可通過在甲醇鋼、乙醇鋼、叔下醇鐘等堿的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?(例如二氯甲燒、氯仿、四氨巧喃、二嗯燒、乙醇、甲醇等）中，例如在0~150°c下攬拌10分 鐘~24小時來進行。
[0047] 步驟-2的還原反應(yīng)優(yōu)選為接觸還原法。在該情況下，優(yōu)選的催化劑為鈕-活性碳、 氧化銷等。另外，作為優(yōu)選的溶劑，可列舉乙醇、甲醇、四氨巧喃、乙酸乙醋等。 W48] 另外，Ri及R2為不同基團的化合物例如如下述<反應(yīng)2 >所示，可通過使締基班 巧酸?。ˋ)與胺化合物值）反應(yīng)而制成班巧酷亞胺（pyrrolidinedione)化合物巧）（步 驟-3)，并使其與胺化合物（巧進行縮合（步驟-4)而獲得，r3為烷基的化合物可通過進一 步將其供于還原反應(yīng)（步驟-5)而獲得。
[0049] 步驟-3的反應(yīng)可通過在甲醇鋼、乙醇鋼、叔下醇鐘等堿的存在下或非存在下，例 如在0~180°C下攬拌10分鐘~24小時來進行。 W50] 步驟-4及5可分別與步驟-1及2同樣地進行。
[0051]
陽化引[式中，Y表示低級烷基（乙基、甲基等），R4表示與上述相同的基團，X1、X2、X3分 別表示上述Ri或R