包含鋅的二氟潑尼酯乳液組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種包含鋅的二氟潑尼酯乳液組合物。更特別地，本發(fā)明涉及一種穩(wěn) 定且由于含鋅而具有優(yōu)異的防腐功效的含二氟潑尼酯的乳液組合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 二氟潑尼酯是強甾體消炎藥，美國專利6114319描述了一種包含二氟潑尼酯的乳 液組合物，其可用作滴眼液、滴鼻液或滴耳液。包含二氟潑尼酯的乳液組合物顯示出藥物進 入傷口的優(yōu)異滲透性，且有利的是其可用作在給藥時導致極少的不舒服感覺和極少的異物 感的滴眼液。
[0004] 由于滴眼液、滴鼻液和滴耳液是反復使用的制劑，而非單次使用的配制劑，因此即 使在開蓋之前將其滅菌，開蓋藥物溶液被微生物如細菌等污染的風險仍極高。因此，為了防 止該二次污染，通常添加苯扎氯銨、葡萄糖酸氯己定等作為含水液體的防腐劑。這些通常用 于含水液體的防腐劑不能為乳液提供令人滿意的防腐功效，因此需要較高濃度的防腐劑。 然而，由于已提出防腐劑會導致角膜問題等，使用高濃度防腐劑通常是不希望的。
[0005] 此外，藥物許可申請要求提交確保質(zhì)量的各種數(shù)據(jù)，其中一種是穩(wěn)定性測 試。作為穩(wěn)定性測試，根據(jù)穩(wěn)定性測試指南等（ICH:人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議 (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)，Q1A 和 Q1B)實施長期測試、加速測 試和光穩(wěn)定性測試。這些數(shù)據(jù)對設定藥品的儲存條件和貯存期限是重要的。
[0006] 另一方面，W02008/036847和W02005/097067描述了包含鋅離子的含水眼科組合 物。
[0007] 發(fā)明簡述
[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種包含二氟潑尼酯的穩(wěn)定乳液組合物，其具有優(yōu)異的防腐 功效。
[0009] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異防腐功效且包含二氟潑尼酯的穩(wěn)定乳液組合可通過添加 鋅而制備。
[0010] 因此，本發(fā)明提供了如下：
[0011] [1] -種乳液組合物，其包含二氟潑尼酯和鋅。
[0012] [2]根據(jù)上述[1]的乳液組合物，其中鋅為鋅鹽或鋅配合物。
[0013] [3]根據(jù)上述[2]的乳液組合物，其中鋅鹽或鋅配合物為選自硫酸鋅和氯化鋅中 的至少一種。
[0014] [4]根據(jù)上述[2]或[3]的乳液組合物，其中鋅鹽或鋅配合物具有以鋅離子計為不 小于0. 00001 (w/v) %且不大于0. 1 (w/v) %的濃度。
[0015] [5]根據(jù)上述[3]的乳液組合物，進一步包含山梨酸和硼酸。
[0016] [6]根據(jù)上述[1]_[5]中任一項的乳液組合物，其為眼科組合物。
[0017] [7] -種穩(wěn)定包含二氟潑尼酯的乳液組合物的方法，所述方法包括制備包含二氟 潑尼酯和鋅的乳液組合物。
[0018] [8]根據(jù)上述[7]的方法，其中鋅為鋅鹽或鋅配合物。
[0019] [9]根據(jù)上述[8]的方法，其中鋅鹽或鋅配合物為選自硫酸鋅和氯化鋅中的至少 一種。
[0020] [10]根據(jù)上述[8]或[9]的方法，其中將鋅鹽或鋅配合物以以鋅離子計為不小于 0. 00001 (w/v) %且不大于0. 1 (w/v) %的濃度添加至乳液組合物中。
[0021] [11]根據(jù)上述[9]的方法，進一步包括向乳液組合物中添加山梨酸和硼酸。
[0022] [12]根據(jù)上述[7]_[11]中任一項的方法，其中所述乳液組合物為眼科組合物。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，可提供包含二氟潑尼酯且具有優(yōu)異防腐功效和優(yōu)異穩(wěn)定性（光穩(wěn)定 性和熱穩(wěn)定性）的乳液組合物。
[0024] 此外，24小時內(nèi)的活細胞計數(shù)的降低（即短時間內(nèi)殺滅侵入的微生物）在歐洲藥 典的防腐功效測試中被認為是重要的。根據(jù)本發(fā)明，包含二氟潑尼酯且顯示出防腐功效的 即時效果的乳液組合物可通過除鋅之外，添加山梨酸和硼酸而提供。
[0025] 發(fā)明詳述
[0026] 本發(fā)明提供了一種包含二氟潑尼酯和鋅的乳液組合物。更特別地，本發(fā)明提供了 一種水包油乳液組合物，其包含二氟潑尼酯、油、水、乳化劑和鋅（在下文中稱為本發(fā)明的 組合物）。本發(fā)明的組合物可進一步包含山梨酸和硼酸。
[0027] 可用于本發(fā)明組合物的二氟潑尼酯（6 a，9 a _二氟潑尼松龍17- 丁酸酯21-乙酸 酯）是留體消炎藥，已知其通過經(jīng)皮給藥或眼滴注給藥而顯示出優(yōu)異的消炎效果和優(yōu)異的 抗過敏效果。二氟潑尼酯可例如基于美國專利3780177和美國專利3784692中所述的方法 制備。
[0028] 可用于本發(fā)明組合物的油可為任意物質(zhì)，只要其是低毒的、低刺激性的且可用于 眼睛。優(yōu)選實例包括包含甘油的脂肪酸酯的那些，例如蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄 欖油、中鏈甘油三酯[例如Miglyol(商品名，Mitsuba Trading Co.，Ltd.)]等。更優(yōu)選例 如為蓖麻油、中鏈甘油三酯（例如Miglyol)等，其可很好地溶解二氟潑尼酯，特別優(yōu)選為蓖 麻油。
[0029] 可用于本發(fā)明組合物的水沒有特別的限制，只要其通常添加至藥物組合物中，可 提及純化水、注射用蒸餾水等。
[0030] 作為可用于本發(fā)明組合物的乳化劑種類，可提及非離子表面活性劑等。其實例包 括脂肪酸的聚氧亞乙基脫水山梨糖醇酯、聚氧亞乙基氫化蓖麻油、烷基芳基聚醚醇型聚合 物、聚氧亞乙基脂肪酸酯、聚氧亞乙基聚氧亞丙基二醇和蔗糖脂肪酸酯。優(yōu)選聚氧亞乙基脫 水山梨糖醇單油酸酯、聚氧亞乙基脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧亞乙基脫水山梨糖醇單 棕櫚酸酯、聚氧亞乙基脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧亞乙基脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚 氧亞乙基氫化蓖麻油10、聚氧亞乙基氫化蓖麻油40、聚氧亞乙基氫化蓖麻油50、聚氧亞乙 基氫化蓖麻油60、泰洛沙泊、聚乙二醇硬脂酸酯等，特別優(yōu)選聚山梨酯80、聚氧亞乙基氫化 蓖麻油60、泰洛沙泊和聚乙二醇40硬脂酸酯。這些可組合使用。
[0031] 本發(fā)明組合物中的鋅優(yōu)選為可在乳液組合物中呈鋅離子的化合物。其可呈鋅鹽或 鋅配合物形式。
[0032] 可為鋅離子的化合物的實例包括金屬鋅、鋅鹽、鋅配合物等。
[0033] 金屬鋅可為納米顆粒狀鋅或膠態(tài)鋅。
[0034] 鋅鹽的實例包括硫酸鋅、氯化鋅、氧化鋅、乙酸鋅、碳酸鋅、氫氧化鋅、檸檬酸鋅、乳 酸鋅、磷酸鋅、葡萄糖酸鋅等。鋅鹽可為其水合物。
[0035] 鋅配合物的實例包括鋅-乙醇胺、二甲基二硫代氨基甲酸鋅、硫酸鋅、2-乙基己酸 鋅、鋅-烷基季銨、硝酸鋅、8-羥基喹啉鋅、鋅-氨基酸配合物等。
[0036] 鋅鹽或鋅配合物的優(yōu)選實例包括選自硫酸鋅和氯化鋅中的至少一種。
[0037] 本發(fā)明組合物的優(yōu)選實例包括不含除鋅之外的抗微生物金屬的組合物。
[0038] 本發(fā)明組合物中所含的二氟潑尼酯的量為不小于0.001 (w/v) %，優(yōu)選不小于 0. 005 (w/v) %，更優(yōu)選不小于0. 01 (w/v) %，且不大于0.4 (w/v) %，優(yōu)選不大于0. 3 (w/ v) %，更優(yōu)選不大于〇. 2 (w/v) %，基于所述組合物。最優(yōu)選的二氟潑尼酯添加量為0. 05 (w/ v) % 〇
[0039] 本發(fā)明組合物中所含的油的量沒有特別的限制，只要其可通常提供水包油乳液。 所述組合物中的油的量不小于〇. 1 (w/v) %，優(yōu)選不小于0. 5 (w/v) %，更優(yōu)選不小于1 (w/ v) %，且不大于30 (w/v) %，優(yōu)選不大于20 (w/v) %，更優(yōu)選不大于10 (w/v) %。
[0040] 本發(fā)明組合物中所含的水的量沒有特別的限制，其不小于20(w/v) %，優(yōu)選不小于 50 (w/v) %，更優(yōu)選不小于60 (w/v) %，且不大于99. 8 (w/v) %，優(yōu)選不大于99 (w/v) %，更優(yōu) 選不大于98 (w/v) %，基于所述組合物。
[0041] 本發(fā)明組合物中所含的乳化劑的量沒有特別的限制，只要其可通常提供水包油乳 液。所述組合物中的乳化劑的量不小于〇. 1 (W/V) %，優(yōu)選不小于0. 5 (w/v) %，更優(yōu)選不小 于1 (w/v) %，且不大于40 (w/v) %，優(yōu)選不大于30 (w/v) %，更優(yōu)選不大于20 (w/v) %。
[0042] 本發(fā)明組合物中所含的鋅的量當其為鋅鹽或鋅配合物時通常不小于約 0. 00001 (w/v) %且不大于約0. 1 (w/v) %，優(yōu)選不小于約0. 0005 (w/v) %且不大于約0. 1 (w/ v) %，更優(yōu)選不小于約〇. 〇〇1 (w/v) %且不大于約〇. 1 (w/v) %，以組合物中的鋅離子濃度 計。
[0043] 盡管本發(fā)明組合物中所含的山梨酸的量沒有特別的限制，然而其不小于0.01 (w/ v) %且不大于0. 5 (w/v) %，優(yōu)選不小于0. 05 (w/v) %且不大于0. 2 (w/v) %，更優(yōu)選0. 1 (w/ v) %，基于所述組合物。
[0044] 盡管本發(fā)明組合物中所含的硼酸的量沒有特別的限制，然而其不小于0.05(w/ v) %且不大于0. 5 (w/v) %，優(yōu)選不小于0. 1 (w/v) %且不大于0. 5 (w/v) %，更優(yōu)選0. 1 (w/ v) %，基于所述組合物。
[0045] 盡管本發(fā)明組合物中的上述組分的量的組合沒有特別的限制，然而例如為如下組 合：0? 001-0. 4(w/v) %二氟潑尼酯、0? l_40(w/v) %油、2