用于改善肺功能和用于預(yù)防和/或治療輻射誘發(fā)的肺并發(fā)癥的材料和方法
【專利說明】用于改善肺功能和用于預(yù)防和/或治療輻射誘發(fā)的肺并發(fā) 癥的材料和方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年3月11日提交的申請?zhí)枮?1/775, 754的美國臨時申請的 權(quán)益，其全部內(nèi)容以引用的方式納入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 常見的惡性腫瘤的療法，放射治療，可嚴(yán)重?fù)p害對輻射敏感性非常高的器官一一 肺。輻射可引起廣泛的肺病，包括急性肺泡炎/肺炎、晚期慢性肺纖維化和各種呼吸功能障 礙如呼吸困難和肺水腫。
[0004] 在輻射誘發(fā)的肺損傷急性期，炎癥為主要病理和生理特征。肺組織的初始損傷導(dǎo) 致如巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤；單核細(xì)胞的病灶聚集；炎性細(xì)胞因子如 轉(zhuǎn)化生長因子0 (TGF-P )、白介素1 a (IL-1 a )和腫瘤壞死因子（TNFa )等水平升高以及 肺功能的下降。
[0005] 輻射也誘發(fā)晚期肺纖維化一一一種潛伏期纖維增生疾病，其特征為在肺上和肺 內(nèi)，通常在損傷或感染部位，由纖維狀、結(jié)締性基質(zhì)大分子（例如膠原蛋白、纖連蛋白和蛋 白聚糖）逐漸地、不可逆地替代正常的薄壁細(xì)胞。由成纖維細(xì)胞的激活和增殖導(dǎo)致的纖維 組織的過量形成破壞了正常的肺結(jié)構(gòu)和功能。例如，纖維組織的積累使肺泡壁增厚，減小空 氣空間，并導(dǎo)致上皮損傷或甚至肺泡萎陷。
[0006] 患有肺?。ɡ绶窝缀头卫w維化）的患者遭受不同程度的運動性呼吸困難，在后 期為端坐呼吸、發(fā)紺和呼吸衰竭。目前，尚未出現(xiàn)治療輻射誘發(fā)的肺纖維化的方法。輻射誘 發(fā)的肺纖維化的平均存活時間約為2到3年。
[0007] 輻射誘發(fā)的肺病不僅對患者生活質(zhì)量造成破壞性影響，而且有時甚至比原發(fā)腫瘤 或癌癥更具生命威脅性。因此，輻射誘發(fā)的肺病如肺纖維化的風(fēng)險已成為主要的劑量限制 性因素，且有時甚至妨礙放射治療的使用。
[0008] 急需能用于預(yù)防和治療輻射誘發(fā)的肺損傷和并發(fā)癥的治療制劑。通過下面的公開 內(nèi)容將清楚地知道，本發(fā)明具有的上述和其他益處。
[0009] 發(fā)明簡述
[0010] 本發(fā)明提供了用于改善肺功能的材料和方法。在一實施方案中，本發(fā)明用于預(yù)防 和/或治療輻射誘發(fā)的肺損傷和肺并發(fā)癥，包括輻射誘發(fā)的肺泡炎、肺炎和肺纖維化。
[0011] 在一實施方案中，本發(fā)明的組合物被配制為口服給藥。在另一實施方案中，組合物 被配制為經(jīng)肺給藥。
[0012] 在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了用于改善肺功能和/或用于預(yù)防和/或治療 輻射誘發(fā)的肺損傷和肺并發(fā)癥的方法，其中該方法包括將有效量的組合物給藥到需要這些 治療的患者或受試者，該組合物包括基本上由或由L-賴氨酸、L-甘氨酸、L-蘇氨酸，L-纈 氨酸，L-酪氨酸，L-天冬氨酸，L-異亮氨酸和L-絲氨酸組成；選自Na +、Ca2+、Mg2+、HC03和 Cl的一種或多種電解質(zhì)；和任選的治療上可接受的載體、緩沖劑和調(diào)味劑。
[0013] 在一實施方案中，治療組合物的總滲透壓大約為從165m0sm到300m0sm，或其間的 任何值。在一實施方案中，組合物的pH大約為從2. 0到8. 6,或其間的任何值。
[0014] 在一實施方案中，本發(fā)明可用于預(yù)防和/或治療輻射誘發(fā)的肺并發(fā)癥。在一具體 的實施方案中，本發(fā)明可用于預(yù)防和/或治療電離輻射誘發(fā)的肺并發(fā)癥。在某些實施方案 中，本發(fā)明可用于預(yù)防和/或治療輻射誘發(fā)的肺并發(fā)癥，其包括但不限制于肺泡炎、肺炎和 肺纖維化。
[0015] 在某些實施方案中，本發(fā)明可用于治療肺部疾病，其包括支氣管哮喘、肺炎、支氣 管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺疾病、急性和/或慢性肺炎、慢性阻塞性肺?。–0PD)、哮喘、矽肺和肺損 傷。
【附圖說明】
[0016] 圖1A到G顯示了肺功能測試的結(jié)果。簡言之，小鼠接受劑量為8Gy的輻射。照射 二十四小時后，用本發(fā)明的治療組合物對小鼠進(jìn)行為期14天的治療。照射后六個月，根據(jù) 本發(fā)明處理的小鼠與對照相比，功能得到改善。數(shù)據(jù)表明該治療組合物改善了肺功能，且可 用于治療輻射誘發(fā)的長期肺并發(fā)癥。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 本發(fā)明提供了用于改善肺功能的治療組合物和方法。在一實施方案中，本發(fā)明用 于預(yù)防和/或治療輻射誘發(fā)的肺損傷和肺并發(fā)癥，包括輻射誘發(fā)的肺泡炎、肺炎和肺纖維 化。
[0019] 在一實施方案中，組合物被配制為口服給藥。在另一實施方案中，組合物被配制為 經(jīng)肺給藥。
[0020] 在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了用于改善肺功能和/或用于預(yù)防和/或治療 輻射誘發(fā)的肺損傷和肺并發(fā)癥的方法，其中該方法包括將有效量的組合物給藥到需要這些 治療的患者或受試者，該組合物包括基本上由或由L-賴氨酸、L-甘氨酸、L-蘇氨酸，L-纈 氨酸，L-酪氨酸，L-天冬氨酸，L-異亮氨酸和L-絲氨酸組成；選自Na +、Ca2+、Mg2+、HC03和 Cl的一種或多種電解質(zhì)；和任選的治療上可接受的載體、緩沖劑和調(diào)味劑。
[0021] 該組合物可在肺損傷之前、期間和/或之后給藥到患者或受試者，且可以每天一 次或多次給藥。
[0022] 有利地，在一實施方案中，本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防或治療輻射誘發(fā)的長期肺 并發(fā)癥。在一實施方案中，用本發(fā)明的組合物從照射起24小時開始對接受劑量為8Gy輻射 的小鼠進(jìn)行為期14天的治療。照射后六個月，進(jìn)行肺功能測試、電生理、放射學(xué)和組織病理 學(xué)檢查。與對照相比，用本發(fā)明組合物處理的小鼠表現(xiàn)出改善的肺功能、電生理、放射學(xué)和 組織病理學(xué)特征。
[0023] 用于改善肺功能的治療組合物
[0024] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了用于改善肺功能的治療組合物，其中該組合物包 括、基本上由或由一種或多種游離氨基酸組成，其選自賴氨酸、甘氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、酪 氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、色氨酸、天冬酰胺和絲氨酸；和任選的治療上可接受的載體、電 解質(zhì)、緩沖劑和調(diào)味劑。
[0025] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了改善肺功能的治療組合物，其中該組合物包括、基 本上由或由賴氨酸、甘氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、色氨酸和絲氨酸 組成；和任選的治療上可接受的載體、電解質(zhì)、緩沖劑和調(diào)味劑。
[0026] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了改善肺功能的治療組合物，其中該組合物包括、 基本上由或由賴氨酸、甘氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸和絲氨酸組成； 和任選的治療上可接受的載體、電解質(zhì)、緩沖劑和調(diào)味劑。
[0027] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了改善肺功能的治療組合物，其中該組合物包括、基 本上由或由選自L-賴氨酸、L-甘氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-酪氨酸、L-天冬氨酸、L-異 亮氨酸、L-色氨酸、L-天冬酰胺和L-絲氨酸的一種或多種游離氨基酸組成；和任選的治療 上可接受的載體、電解質(zhì)、維他命、緩沖劑和調(diào)味劑。
[0028] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了改善肺功能的治療組合物，其中該組合物包括、基 本上由或由L-賴氨酸、L-甘氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-酪氨酸、L-天冬氨酸、L-異亮 氨酸、L-色氨酸和L-絲氨酸組成；和任選的治療上可接受的載體、電解質(zhì)、緩沖劑和調(diào)味 劑。
[0029] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了改善肺功能的治療組合物，其中該組合物包括、 基本上由或由L-賴氨酸、L-甘氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-酪氨酸、L-天冬氨酸、L-異 亮氨酸和L-絲氨酸組成；和任選的治療上可接受的載體、電解質(zhì)、緩沖劑和調(diào)味劑。
[0030] 在一實施方案中，包含在治療組合物中的游離氨基酸可以中性形式或鹽形式存 在。
[0031] 在一實施方案中，治療組合物還包括選自Na+、Ca2+、Mg 2+、HC03、C032和C1的一種 或多種電解質(zhì)。
[0032] 在一實施方案中，組合物的總滲透壓大約為從165m0sm到300m0sm，或其間的任何 值，包括但不限制于 230m0sm 到 280m0sm、250m0sm 到 260m0sm 和 200m0sm 到 220m0sm。在另 一實施方案中，組合物的總滲透壓為低于165m0s