專利名稱：：一種含有二氟潑尼酯和左氧氟沙星眼用或者耳鼻用組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及眼用或者耳鼻用藥物組合物，更具體的講，涉及包含左氧氟沙星或其藥用鹽和二氟潑尼酯的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該組合物的制備和用途。
背景技術(shù)：
：眼部感染經(jīng)常伴隨眼甚至周圍組織發(fā)炎，眼科手術(shù)或者眼外傷經(jīng)常會(huì)使細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加并使受感染部位的組織發(fā)炎。因此，具有抗感染用途的一種或多種抗生素與抗炎作用的一種或多種甾體或者非甾體抗炎藥制成的單一制劑形式的復(fù)方制劑是很重要的。美國上市的藥物是二氟潑尼酯為單一制劑，商品名為Durezol，為0.05%二氟潑尼酯的眼用乳劑。左氧氟沙星(levofloxacin)，其化學(xué)名為(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]真'并嗪-6-羧酸，屬于喹諾酮類抗菌藥，為氧氟沙星的左旋體，具有廣譜抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌活性。左氧氟沙星己有商品上市，市面上已有左氧氟沙星滴眼液銷售，如日本參天(SANTEN)公司在美國上市了1.5%的左氧氟沙星滴眼液(商品名為IQUIX)，用于治療細(xì)菌性角膜潰瘍；國內(nèi)也有左氧氟沙星含量為0.5%及0.3%的滴眼液上市，用于細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、術(shù)后感染等外眼感染。二氟潑尼酯(英文名為Difluprednate)，結(jié)構(gòu)如下其化學(xué)名為6，9-二氟潑尼松-17-丁酸酯-21-醋酸酯，為糖皮質(zhì)激素類藥物，具有良好的抗炎作用和止疼效果。二氟潑尼酯已于2008年6月FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Durezol，本品在治療的同時(shí)也不升高眼壓。左氧氟沙星為目前已明確藥效的喹諾酮類抗生素，臨床使用對(duì)眼部無明顯的刺激性，二氟潑尼酯適用于甾體反應(yīng)炎癥的治療，因此，兩者聯(lián)用將是臨床上很需要的。雖然，中國發(fā)明專利申請(qǐng)(公開號(hào)CN1320035)公開了喹諾酮類抗生素莫西沙星與甾體類抗炎藥制成藥物組合物治療眼病，但沒有提到二氟潑尼酯和左氧氟沙星。《江蘇藥學(xué)與臨床研究》1999年第7巻第3期第35-36頁，張利平等在《復(fù)方氧氟沙星滴眼液的研制和療效觀察》中公開了氧氟沙星和地塞米松的組合物。但是，地塞米松與二氟潑尼酯在化學(xué)性質(zhì)與物理性質(zhì)上無可比性，不能推測左氧氣沙星與二氟潑尼酯的配伍效果。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星與二氟潑尼酯配伍的眼用或者耳用藥物組合物不僅產(chǎn)生協(xié)同作用，有效治療各種炎癥，而且左氧氟沙星與二氟潑尼酯可輕微降低眼壓，很好地消除了甾體抗炎藥增加眼壓的副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供含有左氧氟沙星與二氟潑尼酯的眼用或耳鼻用藥物組合物，用于有效治療眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發(fā)炎，預(yù)防眼科手術(shù)后或眼外傷后是細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加并使受感染部位的組織發(fā)炎，還可以用于治療或減輕眼科手術(shù)后或眼外傷后的細(xì)菌感染合并受感染部位的組織發(fā)炎或治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。本發(fā)明提供了一種眼用或耳鼻用藥物組合物，包含左氧氟沙星或其藥用鹽和二氟潑尼酯，其中二氟潑尼酯與左氧氟沙星的重量比為1:10。按照本發(fā)明，二氟潑尼酯與左氧氟沙星或其藥用鹽的重量比優(yōu)選為1:6-10。本發(fā)明的眼用或耳鼻用藥物組合物可以為選自下組的劑型乳劑滴眼液，混懸型滴眼液，眼用凝膠，眼膏，滴耳液及滴鼻液，優(yōu)選混懸型滴眼液。本發(fā)明的眼用或耳鼻用藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自下組的藥用輔料等滲調(diào)節(jié)劑，防腐劑，PH調(diào)節(jié)劑，助選劑和潤濕劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，為混懸型眼液、眼用凝膠、眼膏、滴耳液、滴鼻液的劑型，其中每100ffll藥劑中含有0.01-1.Og二氟潑尼酯和0.1-5.Og左氧氟沙星或其藥用鹽，優(yōu)選含有0.05二氟潑尼酯和0.5g左氧氟沙星或其藥用在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，為乳劑型滴眼液的劑型，其中每100ml溶液中含有0.05g二氟潑尼酯,O.3-0.5g左氧氟沙星，0.1-10g蓖麻油，O.1-6.Og吐溫80，0.l-4.0g甘油，0.01-0.5g醋酸鈉，0.01-0.6g硼酸，0.01-1乙二胺四乙酸鈉，0.01-0.5山梨酸，余量為注射用水。在本發(fā)明的更一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，為乳劑型滴眼液的劑型，其中每100ml溶液中含有0.05g二氟潑尼酯，0.5g左氧氟沙星，5.0g蓖麻油，4.0吐溫80，O.lg硼酸，0.02乙二胺四乙酸鈉，0.lg山梨酸，余量為注射用水。本發(fā)明還涉及上述的眼用或耳鼻用藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎、角膜潰瘍及眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發(fā)言，或預(yù)防眼科手術(shù)后或眼外傷后使細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加并使受感染部位的組織發(fā)炎，或治療或減輕眼科手術(shù)后或眼外傷后的細(xì)菌感染合并受感染部位的組織發(fā)炎，或治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。在本發(fā)明中，左氧氟沙星藥用鹽優(yōu)選為左氧氟沙星的鹽酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽?？梢杂帽景l(fā)明治療或預(yù)防的眼或耳鼻病癥的例子包括結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎和角膜潰瘍。本發(fā)明的藥物組合物還可以預(yù)防性地用于可帶來上述眼病癥的眼科手術(shù)或眼外傷的情況，或中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。為了將藥物用于眼部，本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)過特定配制，優(yōu)選無菌并且具有適于研讀使用的物理性能，比如等滲濃度和pH值。所述的左氧氟沙星為本所購買獲得，二氟潑尼酯為山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所自行合成。本發(fā)明對(duì)多種不同濃度混合的左氧氟沙星二氟潑尼酯乳劑型滴眼液的抗感染及消除炎癥作用進(jìn)行藥效學(xué)處方篩選試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)采取模擬臨床治療青光眼、白內(nèi)障的小梁切除術(shù)、囊外摘除及人工晶體植入術(shù)，在眼部結(jié)膜和鞏膜處模擬臨床手術(shù)的切口，并對(duì)切口注入綠膿桿菌，制造術(shù)后感染模型。對(duì)模型家兔眼瞼部按臨床劑量滴入不同濃度藥液，連續(xù)給藥7日，4次/日，2滴/次。結(jié)果證明二氟潑尼酯與左氧氟沙星重量比為1:0.2-10，優(yōu)選l:6-10時(shí)，左氧氟沙星與二氟潑尼酯組合物有抗感染及消除炎癥作用。最優(yōu)選重量比為l:l的組合物混懸液，每100ml滴眼液中含有0.05g二氟潑尼酯，0.5g左氧氟沙星，其在減輕切口紅腫、水腫、眼角分泌物和眼晶狀體混濁程度四項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)中藥效作用最明顯，在眼結(jié)膜細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果中細(xì)菌數(shù)最少。本發(fā)明藥物組合物可以制成為乳劑型滴眼液，或其他適合于的眼部給藥形式的制劑(如眼用凝膠、眼膏等).當(dāng)制成乳劑型滴眼液時(shí)，需要考察普通滴眼液必須控制的pH值、滲透壓、形狀等，還需注意樣品的再分散性等。混懸型滴眼液常用的附加劑主要有等滲調(diào)節(jié)劑，防腐劑，pH調(diào)節(jié)劑等，混懸劑滴眼液還需加入助懸劑和潤濕劑。pH調(diào)節(jié)劑可為氫氧化鈉(0.4-10g/1000ml)和鹽酸(0.9-10/1000ml),也可為硼酸(l-15g/1000ml);潤濕劑可為吐溫-80(0.1-20g/1000ml)或泊洛沙姆(0.1-5g/1000ml);防腐劑可為山梨酸(0.01-3.0g/1000ml)，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯；增稠劑可為甘油(2-200/1000ml)、羧甲基纖維素(l-30/1000ml)、羥丙甲纖維素(l-50/1000ral)、羧甲基纖維素(l-5O/1000ml)或透明質(zhì)酸鈉(0.卜10/1000ml)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例從性狀、PH、沉降體積比和再分散性四個(gè)方面進(jìn)行考量，確定了該組合物的最佳的重量體積比(g/ml)為二氟潑尼酯0.05%，左氧氟沙星0.5%，蓖麻油5%，吐溫804.0%，醋酸鈉0.01，硼酸0.1%，硼砂0.06%，乙二胺四乙酸鈉0.02%，山梨酸O.1%，余量為注射用水。該處方為pH為6.0。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選制成含重量體積比(g/ml)的左氧氟沙星(0.5%)和二氟潑尼酯(0.05%)的入乳濁液，可依需要制成不同的規(guī)格，如5亳升容器中有滴眼液2.5毫升，8毫升或者10毫升容器中普通滴眼液5毫升等。本發(fā)明所述的藥物組合物其制成混懸液的制備工藝如下(1)將無菌蒸餾水加熱到約7(TC，再加入上述配方的左氧氟沙星、吐溫80、甘油、醋酸鈉、硼酸、乙二胺四乙酸鈉和山梨酸并溶解，用氫氧化鈉將pH調(diào)至6.0得到水相。(2)將蓖麻油加熱到約7(TC，加入二氟潑尼酯，并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油，最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，最后，經(jīng)過消毒得到本發(fā)明藥物組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均直徑為0.06um.(3)合格溶液于無菌條件下攪拌分裝，即得；(4)成品檢驗(yàn)。通過實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地描述，而不視為對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限定。在下面的實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例中，加入約2毫升待測定的組合物，用測定粒子大小分布的SHIMADZUSALD-2000激光衍射儀器測定平均粒徑(分散介質(zhì)水，折射率1.70-0.20i)。具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。實(shí)施例1二氟潑尼酯0.05g左氧氟沙星0.5g蓖麻油5.Og吐溫804.Og甘油2.Og醋酸鈉O.Olg乙二胺四乙酸二鈉0.02g山梨酸0.lg氫氧化鈉適量無菌蒸餾水加水到100毫升將無菌蒸餾水加熱到7(TC，再加入上述配方的左氧氟沙星、吐溫80、藥用甘油、醋酸鈉、硼酸、乙二胺四乙酸二鈉和山梨酸并溶解。用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)到6.0，得水相。另外，將蓖麻油加熱至約7(TC，加入二氟潑尼酯攪拌溶解得到油相。用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油，最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，最后，經(jīng)過消毒得到本發(fā)明藥物組合物。實(shí)例2二氟潑尼酯左氧氟沙星蓖麻油吐溫80甘油醋酸鈉羥丙基甲基纖維素氯代丁醇山梨酸鹽酸無菌蒸餾水0.005g0.3gl.Og0.5g"g0.05g0.lg0.3g0.lg適量加水到100毫升將無菌蒸餾水加熱到約7(TC,再加入上述配方中的左氧氟沙星、吐溫80、藥用甘油、羥丙基甲基纖維素、醋酸鈉和氯代丁醇并溶解。用鹽酸調(diào)節(jié)PH在4.0,得到水相。另外，將蓖麻油加熱到7CTC，加入二氟潑尼酯，攪拌溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，最后，經(jīng)過消毒得到本發(fā)明藥物組合物。本發(fā)明組合物油滴的平均直徑為0.12um。實(shí)例3二氟潑尼酯左氧氟沙星Miglyol多乙氧基醚濃縮甘油氨基硼酸葡糖酸洗必太氫氧化鈉無菌凈化水0.01g0.3g10.0g5.0g2.2g0.lg0.005g加至總量為100ml.將無菌凈化水加熱至約7crc，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、濃縮甘油、氨基硼酸和葡糖酸洗必太并溶解，用氫氧化鈉將pH調(diào)至5.5，得到水相。另外，將Miglyol加熱至約7(TC，加入二氟潑尼酯并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經(jīng)過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為0.21um。實(shí)施例4二氟潑尼酯左氧氟沙星蓖麻油聚氧乙烯氫化蓖麻油600.lg0.320.0g5.0g2.2gO.Olg0.02gO.Olg濃縮甘油谷氨酸鈉甲基p-羥基苯甲酸酯丙基p-羥基苯甲酸酯氫氧化鈉無菌凈化水加至總量為100ml將無菌凈化水加熱至約70'C，再加入上述配方的左氧氟沙星、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、濃縮甘油、谷氨酸鈉、甲基p-羥基苯甲酸酯和丙基p-羥基苯甲酸酯并溶解。用氫氧化鈉將pH將pH調(diào)至5.0，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約7(TC，加入二氟潑尼酯并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經(jīng)過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的中位數(shù)大小為0.06um。實(shí)施例5二氟潑尼酯左氧氟沙星蓖麻油聚乙烯醇濃縮甘油醋酸鈉鹽酸無菌凈化水。.05g0.8.0g5.0g0.02g2.2g0.lgO.Olg適量加至總量為100ml將無菌凈化水加熱至約7(TC，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、聚乙烯醇、濃縮甘油、醋酸鈉和氯芐烷銨并溶解，用鹽酸將pH調(diào)至5.0,得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約7(TC，加入二氟潑尼酯并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為0.06um。實(shí)施例6二氟潑尼酯左氧氟沙星癸酸甘油三酸脂濃縮甘油乙二胺四乙酸鈉氯芐垸銨氫氧化鈉無菌凈化水0.Olg0.5.0g4.Og2.Og0.05gO.Olg0.005g適量加至總量為100ml將無菌凈化水加熱至約7(TC，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、濃縮甘油、磷酸氫鈉、乙二胺四乙酸鈉和氯芐烷銨并溶解，用氫氧化鈉將pH調(diào)至7.0，得到水相。另外，將Miglyol加熱至約70°C,加入二氟潑尼酯并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經(jīng)過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為0.06um。實(shí)施例7二氟潑尼酯左氧氟沙星蓖麻油多乙氧基醚濃縮甘油醋酸鈉乙二胺四乙酸鈉硼酸山梨酸氫氧化鈉無菌凈化水0.05g0.5g5.0g4.0g2.2g0.05g0.02g0.lg0.lg加至總量為100ml將無菌凈化水加熱至約7(TC，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、濃縮甘油、醋酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硼酸和山梨酸并溶解，用氫氧化鈉將pH調(diào)至5.5，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約7CTC，加入二:得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油.化原油在微量流體器中分流，再經(jīng)過濾消毒得到本發(fā)明組合物'中油滴的平均粒徑為0.06ura。實(shí)施例8二氟潑尼酯O.Olg左氧氟沙星0.5g蓖麻油5.Og多乙氧基醚4.0g濃縮甘油2.2g(潑尼酯并溶解最后將這種乳本發(fā)明組合物醋酸鈉0.05g乙二胺四乙酸鈉0.02g硼酸0.lg山梨酸0.lg氫氧化鈉適量無菌凈化水加至總量為100ml將無菌凈化水加熱至約7(TC，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、濃縮甘油、醋酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硼酸和山梨酸并溶解，用氫氧化鈉將pH調(diào)至5.5，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約70°C，加入二氟潑尼酯并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在乳勻機(jī)中乳化，再經(jīng)過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為0.06um。實(shí)施例9二氟潑尼酯0.002g左氧氟沙星0.5g蓖麻油5.0g多乙氧基醚4.0g濃縮甘油2,2g醋酸鈉0.05g乙二胺四乙酸鈉0.02g硼酸0.lg山梨酸O.lg氫氧化鈉適量無菌凈化水加至總量為100ml將無菌凈化水加熱至約7(TC，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、濃縮甘油、醋酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硼酸和山梨酸并溶解，用氫氧化鈉將pH調(diào)至5.5，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約70°C，加入二氟潑尼酯并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在乳勻機(jī)中乳化，再經(jīng)過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為0.06um。實(shí)驗(yàn)例1在單獨(dú)滴注二氟潑尼酯眼用乳液和本發(fā)明組合物后，比較了它們之間進(jìn)入兔的前房內(nèi)的輸布(眼內(nèi)分布)。二氟潑尼酯眼用乳液是一種甾類化合物試劑，己知它對(duì)兔實(shí)驗(yàn)性眼色素層炎具有明顯的抑制作用。在本試驗(yàn)中，比較了二氟潑尼酯眼用乳液和本發(fā)明組合物之間進(jìn)入前房的二氟潑尼酯的分布(眼內(nèi)輸布)，為的是提高醋二氟潑尼酯的眼內(nèi)輸布。(1)實(shí)驗(yàn)組合物按以下制備具有表1所示配方的本發(fā)明組合物和眼懸浮液。本發(fā)明組合物將無菌凈化水(800ml)加熱至約70'C，再加入上述配方的左氧氟沙星、吐溫80(40g)和濃縮甘油(26g)并溶解得到水相。另外，將蓖麻油(50g)加熱至約7(TC,加入二氟潑尼酯(0.5g)并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油，加入無菌凈化水以使總量為1000ml。最后，將這種乳化原油在乳勻機(jī)中乳化。再經(jīng)過濾消毒得到本發(fā)明組合物。眼用對(duì)照乳劑將無菌凈化水(800ml)加熱至約70'C，再加入吐溫80和濃縮甘油并溶解到水中。將蓖麻油(50g)加熱至約7(TC,加入二氟潑尼酯(0.5g)并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時(shí)加入油相得到乳化原油，加入無菌凈化水以使總量為1000m1。，最后，將這種乳化原油在乳勻機(jī)中乳化。再經(jīng)過濾消毒得到本發(fā)明眼用對(duì)照乳劑表l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>(2)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用重約2Kg、眼無疾病的雄性日本大耳白，山東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供。在室溫為23士3X:和相對(duì)濕度為55±10%的飼養(yǎng)房中飼養(yǎng)這些兔子。用固體食物(100g/天)喂養(yǎng)兔子，并它們自由飲水。鹽酸普魯卡因注射液，規(guī)格2毫升40毫克江蘇吳中實(shí)業(yè)股份有限公司蘇州第六制藥廠鹽酸利多卡因注射液規(guī)格20ml:400mg上海復(fù)星朝輝藥業(yè)有限公司氯化鈉注射液，規(guī)格250ml:2.25g，山東華魯制藥有限公司75%酒精，自己配制菌種及培養(yǎng)基綠膿桿菌，由山東大學(xué)齊魯醫(yī)院檢驗(yàn)科提供。菌液配制將保存的綠膿桿菌接種于肉湯培養(yǎng)基中，37'C培養(yǎng)20小時(shí)，按10倍稀釋法稀釋，以5%為胃粘膜素稀釋至所需濃度。(綠膿桿菌濃度為2.5X104個(gè)ml)。培養(yǎng)基M-H瓊脂培養(yǎng)基，批號(hào)M-H肉湯培養(yǎng)基，批號(hào)，中國藥品生物制品檢定所提供。儀器及實(shí)驗(yàn)用具手持裂隙燈，德國制造擴(kuò)眼器，眼科手術(shù)刀，眼科鑷子試驗(yàn)條件普通及動(dòng)物室，明暗交替時(shí)間12h，溫度18-24°C，相對(duì)濕度40%-70%。實(shí)驗(yàn)方法取上述健康家兔，試驗(yàn)前24小時(shí)內(nèi)對(duì)每只動(dòng)tr的雙眼進(jìn)行檢査，經(jīng)檢査后，選擇無眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結(jié)膜損傷的家兔65只，隨機(jī)分成13組(分別為LZ01-09劑量組，L5劑量組，Z5劑量組，模型對(duì)照組，陰性對(duì)照組)，每組5只。將家兔固定，眼內(nèi)滴入1%鹽酸普魯卡因注射液5滴，并在睫狀肌內(nèi)注射1%鹽酸利多卡因注射液0.lml，待充分麻醉后，輕按眼球，以軟化眼球組織，用消毒的擴(kuò)眼器擴(kuò)開眼瞼，在角膜緣為基底切一字切口，長度約為3-5ram，以微見少量房水為度，另一側(cè)眼睛手術(shù)方法相同。手術(shù)后用帶4號(hào)針頭的0.25ml注射器，將0.05ml菌液注入手術(shù)切口側(cè)結(jié)膜層內(nèi)，家兔兩眼接種于5*104個(gè)/1111的綠膿桿菌，手術(shù)后24小時(shí)滴入各組藥物，給藥量為2滴/次，每日4次(約為8時(shí)、11時(shí)、14時(shí)、17時(shí))，連續(xù)給藥7日，陰性對(duì)照組給與等體積的賦形劑，每日第1次給藥前使用手持裂隙燈觀察家兔手術(shù)部位及結(jié)膜，觀察指標(biāo)手術(shù)部位是否發(fā)生紅腫，角膜、結(jié)膜手否水腫，眼角是否有分泌物，眼晶狀體是否混濁，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)按圖表進(jìn)行。給藥后第8日安樂法處死動(dòng)物，取出眼結(jié)膜，用直徑lcm環(huán)鉆鉆取手術(shù)部位結(jié)膜片，剪碎，放入加有10ml氯化鈉注射液的試管中，分別取lml于2個(gè)普通瓊脂培養(yǎng)基中。35。C恒溫培養(yǎng)48小時(shí)，計(jì)算菌落數(shù)，結(jié)果進(jìn)行t檢驗(yàn)。附表眼部癥狀反應(yīng)分值A(chǔ).紅腫(指手術(shù)部位及瞼結(jié)膜、球結(jié)膜部位)血管正常，顏色正常0血管充血呈紅色，切口為紅色，有輕微外翻1血管充血呈紅色，血管不易分辨，傷口外翻或突起2彌漫性充血呈紫紅色，傷口外翻突起嚴(yán)重3B.水腫無水腫0輕微水腫(包括瞬膜)1明顯水腫，伴有部分瞼外翻2水腫至眼瞼近半閉合3c.分泌物無分泌物0少量分泌物1分泌物使眼瞼和睫毛潮濕或黏著2分泌物使整個(gè)眼區(qū)潮濕或黏著3D.角膜混濁(以最致密部位為準(zhǔn))無渾濁0散在或彌漫性渾濁，虹膜清晰可見1半透明區(qū)易分辨，虹膜模糊不清2出現(xiàn)灰白色透明區(qū)，虹膜細(xì)節(jié)不清，瞳孔大小勉強(qiáng)看清3結(jié)果與結(jié)論1日常觀察評(píng)分結(jié)果自手術(shù)后24小時(shí)起，每日給藥前使用手持裂隙燈觀察，根據(jù)附表評(píng)分，分另i.對(duì)手術(shù)部位是否發(fā)炎紅腫、角膜、結(jié)膜是否水腫，眼角是否有分泌物，眼晶狀體是否渾濁進(jìn)行評(píng)分，上述4項(xiàng)及總分結(jié)果如表所示。評(píng)分結(jié)果以統(tǒng)計(jì)評(píng)分變化率為準(zhǔn)，評(píng)分變化率(W%)的計(jì)算公式為W%=(Wn-Wi)/W并100呢W,:第l日評(píng)分；Wn:當(dāng)日評(píng)分。(1)手術(shù)部位紅腫癥狀青光眼、白內(nèi)障手術(shù)多釆取小梁切除術(shù)、囊外摘除及人工晶體植入術(shù)，在眼部結(jié)膜和鞏膜處做縱深切口，手術(shù)切口的紅腫及眼內(nèi)充血癥狀代表著術(shù)后感染程度，本指標(biāo)對(duì)眼部手術(shù)切口和眼瞼充血紅腫加以評(píng)分，觀察切口愈合程度。表l:實(shí)驗(yàn)組合和對(duì)照組7日手術(shù)部位紅腫癥狀評(píng)分(11=10)實(shí)驗(yàn)家兔的眼紅腫評(píng)分(X±SD)Id2d3d4d5d6d7d實(shí)驗(yàn)3.0土0.002.8±0.42.6±0.522.5±0.481.8±1.201.5±1.201.3±0.80對(duì)『《3.0±0.322.8±0.422.6±0.882.7±0.972.6±0.702.7±0.72.6±0.7(P〈0.01)_由表1可見，實(shí)驗(yàn)組各處方給藥后第3日起對(duì)手術(shù)部位紅腫癥狀藥效作用明顯，第4-6日處于回復(fù)階段，給藥后第7日，除模型組外可見手術(shù)部位基本愈合，無明顯紅腫、充血癥狀，評(píng)分與同期模型組比較差別有顯著性意義(P〈0.01)。2角膜、結(jié)膜水腫癥狀手術(shù)后感染，經(jīng)造成眼部角膜、虹膜的水腫癥狀，給藥后對(duì)水腫癥狀的觀察將表明眼部炎癥反應(yīng)的程度。表2:實(shí)驗(yàn)組合和對(duì)照組7日給藥7日角膜、虹膜水腫癥狀評(píng)分(n=10)表2:實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組7日手術(shù)部位紅腫癥狀評(píng)分(n=10)實(shí)驗(yàn)家兔的眼紅腫評(píng)分(i±SD)Id2d3d4d5d6d7d實(shí)驗(yàn)3.0±0.002.9±0.322.3±0.622.0±0.481.9±1.201.8±1.201.7±1.20對(duì)照3.0±0.322.9±0.422.6±0.702.6±0.872.6±0.962.7±0.582.6±0.68((P〈0.01)由表2可見，實(shí)驗(yàn)組給藥后第3日起角膜、結(jié)膜部位水腫癥狀減輕，后第7日，各處方給藥組除個(gè)別動(dòng)物外，水腫癥狀明顯減輕，因此，水腫癥狀嚴(yán)重程度較低，評(píng)分與同期模型組比較差別有顯著意義(P〈O.OD。3眼角分泌物眼部感染后的炎癥反應(yīng)，眼角分泌物的狀態(tài)觀察可輔助間斷眼部炎癥反應(yīng)程度。表3:實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組給藥7日眼角分泌物癥狀評(píng)分實(shí)驗(yàn)家兔的眼紅腫評(píng)分(7±SD)~ld2d3d4d5d6d7d實(shí)驗(yàn)2.2土0.941.9±0.881.6±0.520.9±0.570.7±0.670.4±0.480.3±0.52對(duì)只草、3.0±0.322.9±0.422.7±0.702.4±1.072.1±1.102.0±0.961,4±0.98由表3可見，實(shí)驗(yàn)組各處方給藥后第3日起對(duì)手術(shù)部位紅腫癥狀藥~~由表3可見，實(shí)驗(yàn)組給藥后第2天開始眼角分泌物減少，給藥后第7日，各處方給藥的分泌物已基本消失，第3日起評(píng)分與同期模型組比較差別有顯著性意義(P〈0.01)。4.眼晶狀體渾濁眼部炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致晶體充斥炎性介質(zhì)，使其表面模糊、暗淡，另外，手術(shù)切口內(nèi)注入綠膿桿菌，炎性膿液會(huì)使晶狀體在裂隙燈下表現(xiàn)為較為渾濁。日常觀察以晶狀體的渾濁程度來判斷綠膿桿菌致炎性反應(yīng)減弱的程度和趨勢。表4實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組給藥7日眼晶狀體渾濁癥狀評(píng)分實(shí)驗(yàn)家兔的眼晶狀體渾濁癥狀評(píng)分(i土S石ld2d3d4d5d6d7d實(shí)-驗(yàn)2.7土0.682.8±0.322.6±0.522.0±0.842.0±1.051.8土0.881.6±1.02對(duì)j^2.6土0.702.7±0.632.8±0.662.5±1.082.7±0.952.7±0.962.7±0.95由表4可見，實(shí)驗(yàn)組給藥后第5到7天眼晶狀體渾濁程度明顯減輕，而對(duì)照組則變化不明顯((P〈0.Q1))。權(quán)利要求1.一種眼用或耳鼻用藥物組合物，包含左氧氟沙星或其藥用鹽和二氟潑尼酯，其中，二氟潑尼酯與左氧氟沙星的重量比為1∶1到1∶10。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用或者耳鼻用藥物組合物，其中二氟潑尼酯與左氧氟沙星或其鹽的重量比為1:5-10，優(yōu)選l:63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為選自下列劑型乳化型滴眼液、混懸型液、眼用凝膠，眼膏、滴耳液和滴鼻液。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用或者耳鼻用藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種選自下列組的藥用輔料防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑，表面活性劑，各種脂肪油類等。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用或者耳鼻用藥物組合物，其為乳劑、混懸劑、滴眼液或者滴鼻液，其中每100毫升溶液中含有0.05g二氟潑尼酯和0.lg-l.0g左氧氟沙星或其藥用鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為眼用凝膠或眼膏，其中每100g或100ml藥劑中含有0.05二氟潑尼酯和0.5g左氧氟沙星或其藥用鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述眼用或耳鼻用藥物組合物，其為乳劑型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ral溶液中含有0.05g二氟潑尼酯，0.3-0.5g左氧氟沙星，。.l-10g蓖麻油，0.1-6.0g吐溫80，0.H.0g甘油，0.01-0.5g醋酸鈉，0.01-0.6g硼酸，0.01-1乙二胺四乙酸鈉，0.01-0.5山梨酸，余量為注射用水。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述眼用或耳鼻用藥物組合物，其為乳劑型混懸型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.05g二氟潑尼酯，0.5g左氧氟沙星，5.0g蓖麻油，4.0吐溫80，0.lg硼酸，0.02乙二胺四乙酸鈉，0.lg山梨酸，余量為注射用水。9.權(quán)利要求卜8任意一項(xiàng)所述的眼或者耳鼻用藥物組合物在制備組合物在藥物中的用途，所述藥物用于治療結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎、角膜潰瘍及眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發(fā)炎，或者預(yù)防眼科手術(shù)后或者眼外傷后使細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加并使受感染部位的組織發(fā)炎，或者治療或減輕眼科手術(shù)后的細(xì)菌感染合并受感染部位的組織發(fā)炎，或者治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。全文摘要本發(fā)明提供了眼用或者耳鼻用藥物組合物，包含左氧氟沙星及其鹽類和二氟潑尼酯，其中二氟潑尼酯和左氧氟沙星的重量比為1∶1到1∶10.本發(fā)明的眼用或耳鼻用藥物組合物用于治療結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎、角膜潰瘍及眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發(fā)炎，或者預(yù)防眼科手術(shù)后或者眼外傷后使細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加并使受感染部位的組織發(fā)炎，或者治療或減輕眼科手術(shù)后的細(xì)菌感染合并受感染部位的組織發(fā)炎，或者治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。文檔編號(hào)A61K31/5383GK101564395SQ200910015868公開日2009年10月28日申請(qǐng)日期2009年6月5日優(yōu)先權(quán)日2009年6月5日發(fā)明者劉憲華,宋海波,張岱州,沖曹,王功霞申請(qǐng)人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所