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左羥丙哌嗪包合物分散片及其制備方法

文檔序號(hào):9359190閱讀:972來(lái)源:國(guó)知局
左羥丙哌嗪包合物分散片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請(qǐng)涉及一種藥學(xué)領(lǐng)域,具體是一種左羥丙哌嗪包合物分散片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在國(guó)內(nèi),由于人口密集、吸煙人口多,以及環(huán)境污染等因素,近年的發(fā)病率及病死 率均居高不下。因此呼吸系統(tǒng)疾病藥物的開(kāi)發(fā)也成為藥物研究的一個(gè)重要部分。 左輕丙哌嗪是一種外周性鎮(zhèn)咳藥,英文名是Levodroproplzine,白色晶體,mp98-100°C,適用于急性上呼吸道感染和急性支氣管炎引起的干咳和持續(xù)性咳嗽,其鎮(zhèn)咳 效果與同劑量的中樞性強(qiáng)效鎮(zhèn)咳藥可待因等相當(dāng),但不良反應(yīng)較少,幾乎沒(méi)有中樞鎮(zhèn)靜作 用,對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)沒(méi)有明顯副作用,無(wú)藥物依賴性,并且耐藥性很高,是一種高效安 全的鎮(zhèn)咳藥物。但左羥丙哌嗪有著極強(qiáng)的苦味,會(huì)給患者的吞咽帶來(lái)困難,順應(yīng)性較差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是:提供一種左羥丙哌嗪包合物分散片及其制備方 法,它能克服現(xiàn)有左羥丙哌嗪制劑口感差的缺點(diǎn),使其苦味明顯降低,并且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單, 成本低廉,以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。 本發(fā)明使這樣實(shí)現(xiàn)的:左羥丙哌嗪包合物分散片,以左羥丙哌嗪為活性成分,包合材料 為P-環(huán)糊精,左羥丙哌嗪與包合材料的摩爾比為1:1 ;按質(zhì)量百分比計(jì)算,包括89. 6%的 左羥丙哌嗪-P_環(huán)糊精,6%_14%的崩解劑,0. 2-0. 5%的潤(rùn)滑劑,填充劑為成型輔料補(bǔ)足 100% 〇 所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙甲纖維 素或者羧甲基纖維素鈉;填充劑為微晶纖維素;潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉。 左羥丙哌嗪包合物分散片的制備方法,包括如下步驟: 1) 以水為溶劑,將左羥丙哌嗪與(6-環(huán)糊精按照1:1的摩爾比進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)溫度為 60-70°C,保持?jǐn)嚢瑁磻?yīng)時(shí)間25-40min,獲得反應(yīng)溶液;將所得反應(yīng)溶液冷藏24h后抽濾獲 得反應(yīng)沉淀物,并用無(wú)水乙醇洗滌反應(yīng)沉淀物,從反應(yīng)沉淀物中分離出包合物,將包合物置 于烘箱干燥,干燥溫度為45-55°C,干燥時(shí)間為40-80min,獲得干燥的左羥丙哌嗪-P-環(huán)糊 精包合物; 2) 將左羥丙哌嗪(6-環(huán)糊精包合物過(guò)80目篩,其他輔料過(guò)100目篩備用;將左羥丙哌 嗪P-環(huán)糊精包合物與填充劑用體積百分比為50%乙醇作為潤(rùn)濕劑制備軟材,24目篩制粒, 50°C常壓干燥Ih,20目篩整粒,按上述質(zhì)量百分比加入潤(rùn)滑劑、崩解劑及填充劑,Ilmm直 徑?jīng)_模壓片、l〇_15kg壓片,獲得片重為0.45g/片,每片含左羥丙哌嗪60mg的左羥丙哌嗪包 合物分散片。 分散片作為一種新型固體制劑,生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、成本低。與普通片劑相比,分散片具有 分散狀態(tài)佳、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特點(diǎn)。 環(huán)糊精-藥物包合物有以下特點(diǎn):它們借vanderWaals力形成包合物后,溶解度增 大,穩(wěn)定性提高,可防止揮發(fā)性成分揮發(fā),提高藥物生物利用度、液體藥物粉末化與防揮發(fā)、 掩蓋藥物的不良臭味、降低刺激性和毒副作用、調(diào)節(jié)釋藥速率、提高藥物穩(wěn)定性。 發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn),本發(fā)明中的特定配比的輔料時(shí)能夠顯著提高分散片的制劑效 果,加快崩解速度,而且能顯著的掩蓋原有苦味。 發(fā)明人做了大量的實(shí)驗(yàn)以探索本發(fā)明的技術(shù)方案,具體如下: 一、崩解劑種類、用量及加入方法的篩選, 實(shí)驗(yàn)方法: 輔料充分干燥,將分別通過(guò)80目篩的左羥丙哌嗪(6-環(huán)糊精包合物,過(guò)100目篩的其 他輔料按表處方量稱取,加粘合劑制軟材,過(guò)24目篩,50 °C常壓干燥Ih,20目篩整粒, 按比例外加硬脂酸鎂,Ilmm沖模壓片、10-15kg壓片。觀察片劑外觀并測(cè)量崩解時(shí)限,結(jié)果 見(jiàn)表1、2、3。

根據(jù)表中結(jié)果,同組較優(yōu)處方分別為R4、R7、Rn,選用外加10%的L-HPC。 二、潤(rùn)滑劑種類、用量的篩選, 輔料充分干燥,將分別通過(guò)80目篩的左羥丙哌嗪(6-環(huán)糊精包合物,過(guò)100目篩的其 他輔料按表處方量稱取,加粘合劑制軟材,過(guò)24目篩,50 °C常壓干燥Ih,20目篩整粒, 按比例外加硬脂酸鎂或滑石粉或兩者聯(lián)用,Ilmm直徑?jīng)_模壓片、l〇_15kg壓片。觀察片劑外 觀并測(cè)量崩解時(shí)限,結(jié)果見(jiàn)表4、5。

根據(jù)表中結(jié)果,同組較優(yōu)處方分別為R13、R18,選用處方量0. 4%的硬脂酸鎂為分散片潤(rùn) 滑劑。 三、 潤(rùn)濕劑種類篩選, 輔料充分干燥,將分別通過(guò)80目篩的左羥丙哌嗪-(6-環(huán)糊精包合物,過(guò)100目篩的其 他輔料按處方R18相同量稱取,加不同粘合劑制軟材,過(guò)24目篩,50 °C常壓干燥Ih,20 目篩整粒,考察制粒情況和顆粒情況,結(jié)果見(jiàn)表6。
根據(jù)表中結(jié)果,選用50%乙醇為潤(rùn)濕劑制軟材。 四、 處方進(jìn)一步優(yōu)化, 為保證每片左羥丙哌嗪含量約60mg,按照上述優(yōu)化后的處方計(jì)算得到片重為0. 5g,制 得的分散片較大,服用不便,故考慮不使用填充劑MCC,比較處方有無(wú)MCC對(duì)分散片崩解時(shí) 限和外觀的影響,見(jiàn)表7。
結(jié)果顯示處方中去掉MCC后外觀仍較光潔,崩解時(shí)限也相差不大,故處方不添加填充 劑MCC。 五、 制粒粒度選擇, 按處方R21制備軟材,本品分別采用16、24、40目篩濕法制粒,壓片,測(cè)定崩解時(shí)限,結(jié)果 表明,制粒粒度對(duì)崩解時(shí)間有一定影響。在制粒過(guò)程中,過(guò)40目篩顆粒太細(xì),細(xì)粉過(guò)多,所 制得的顆粒流動(dòng)性差,而過(guò)16目篩制得的顆粒較大,造成片重差異大,故本實(shí)驗(yàn)選擇24目 篩制粒,20目篩整粒,結(jié)果見(jiàn)表8。
六、 片劑硬度選擇, 將最終優(yōu)化出的處方壓制成不同硬度的分散片,同一批取3片進(jìn)行硬度測(cè)試取平均 值??疾煊捕葘?duì)崩解時(shí)間及外觀的影響,結(jié)果見(jiàn)表9。
由結(jié)果可知,不同硬度的分散片對(duì)崩解時(shí)間影響較大,分散片硬度小于5kg時(shí),硬度大 于15kg時(shí),崩解時(shí)間延長(zhǎng),片劑較疏松,硬度在10-15kg時(shí),其崩解時(shí)間較短且外觀光滑平 整,故本實(shí)驗(yàn)在壓
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