含無定形磷酸鈣的局部用泛醇口腔補(bǔ)充組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及穩(wěn)定的、局部用的泛醇補(bǔ)充組合物，含有無定形磷酸鈣氟化物 (amorphous calcium phosphate fluoride，ACPF)混合物；適于輔助地恢復(fù)在口腔中的 "局部"泛醇水平和再礦質(zhì)化"高危"（"at-risk"）患者的牙齒表面，所述患者表現(xiàn)出氧化應(yīng) 激、口腔不適、口干和牙齒表面脫礦。
【背景技術(shù)】
[0002] 泛醇是輔酶Q10 (CoQlO)的還原的活性抗氧化劑形式。在健康身體內(nèi)自然產(chǎn)生， 泛醇是已轉(zhuǎn)換的輔酶Q10 (通過加入兩個電子而激活)。無定形磷酸鈣氟化物是商用的牙齒 再礦質(zhì)化混合物。
[0003] 表現(xiàn)出氧化應(yīng)激、口腔不適和口干的"高危"患者，通常表明與減少唾液流相關(guān)的 羥基磷灰石脫礦。
[0004] 泛醇被認(rèn)為是生物合成的最強(qiáng)的脂溶性抗氧化劑，提供針對脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 的氧化損傷的主動防御；同時保持氧化還原平衡。請參閱:泛醇的力量（THE POWEROF UBIQUINOL,by Dr. Robert Barry, Ph.D. (2010), Health Point Press, Sherman Oaks, CA 91303)。
[0005] 在氧和光存在時泛醇補(bǔ)充劑是不穩(wěn)定的，這限制了其從2008年引入口服膠囊以 來的使用。從2008年到現(xiàn)在，許多公司和研宄機(jī)構(gòu)等研宄開發(fā)的努力，試圖生產(chǎn)出局部給 藥的穩(wěn)態(tài)泛醇都失敗了。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是，在氧氣和無定形磷酸鈣氟化物混合物的存在下穩(wěn)定化泛醇 補(bǔ)充劑。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是開發(fā)一種適用于提供穩(wěn)定的泛醇補(bǔ)充劑的制造工藝，所述 泛醇補(bǔ)充劑連同無定形磷酸鈣氟化物一起用于局部給藥。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是開發(fā)一種局部用的泛醇補(bǔ)充組合物，其含有無定形磷酸鈣 氟化物，適合于以凝膠劑、糊劑、軟膏等形式，以及通過鄰間裝置上的包衣進(jìn)行分配。
[0009] 本發(fā)明的另一個目的是：通過局部施用含有無定形磷酸鈣氟化物混合物的穩(wěn)定的 泛醇組合物，以減少氧化應(yīng)激、減輕口腔不適、減少口干以及再礦質(zhì)化牙齒表面。
[0010] 本發(fā)明涉及穩(wěn)定的、局部用的泛醇補(bǔ)充組合物，含有無定形磷酸鈣氟化物混合物 (ACPF)，適用于減少氧化應(yīng)激，緩解口腔不適和口干，以及再礦質(zhì)化牙齒表面。
[0011] 在本發(fā)明的組合物中的穩(wěn)定的泛醇補(bǔ)充劑由以下結(jié)構(gòu)式表示：
[0012] 為實現(xiàn)本發(fā)明目的的穩(wěn)定的泛醇補(bǔ)充劑包括一種穩(wěn)定化成分，其包括抗壞血酸棕 櫚酸酯和丙二醇。
[0013] 所述泛醇補(bǔ)充組合物，包括一種穩(wěn)定化成分，與金鈕扣提取物和透口腔黏膜吸收 促進(jìn)劑一同包含在無水乳劑中。
[0014] 本發(fā)明涉及穩(wěn)定的、局部用的泛醇口腔補(bǔ)充組合物，用于減少氧化應(yīng)激、緩解口腔 不適、緩解口干以及再礦質(zhì)化牙齒表面，包括： 可溶于唾液的無水乳劑載體； 有效水平的泛醇補(bǔ)充劑； 用于泛醇補(bǔ)充劑的穩(wěn)定化成分； 金鈕扣提取物； 透口腔黏膜吸收促進(jìn)劑；及 無定形磷酸鈣氟化物混合物，其中： 當(dāng)施用至所述口腔黏膜時，所述組合物形成附著于所述口腔黏膜上的可溶于唾液的黏 膜粘附凝膠； 當(dāng)所述可溶于唾液的黏膜粘附凝膠與唾液流持續(xù)接觸時，所述黏膜粘附凝膠逐漸溶 解，在所述口腔黏膜上產(chǎn)生伴隨穩(wěn)定化成分的泛醇補(bǔ)充組合物、透口腔黏膜吸收促進(jìn)劑、金 鈕扣提取物和無定形磷酸鈣氟化物混合物的控制釋放；和 當(dāng)與所述口腔黏膜接觸時，所述泛醇補(bǔ)充組合物、透口腔黏膜吸收促進(jìn)劑、金鈕扣提取 物被動地穿過所述口腔黏膜擴(kuò)散，而所述無定形磷酸鈣氟化物混合物再礦質(zhì)化牙齒表面： (a) 減少氧化應(yīng)激； (b) 恢復(fù)和維持泛醇的充足水平； (c) 緩解口腔不適； (d) 緩解口干；和 (e) 再礦質(zhì)化牙齒表面。 具體來講，本發(fā)明的含有無定形磷酸鈣氟化物混合物的泛醇補(bǔ)充組合物，以無水乳劑 混合物形式局部給藥至口腔黏膜后，形成附著于口腔黏膜上的黏膜粘附凝膠。這些凝膠在 連續(xù)唾液流存在下逐漸溶解，釋放含穩(wěn)定化成分的泛醇、透口腔黏膜吸收促進(jìn)劑、金鈕扣提 取物，所述泛醇補(bǔ)充劑和金鈕扣提取物被動地穿過所述口腔黏膜擴(kuò)散，而從所述黏膜粘附 凝膠釋放的無定形磷酸鈣氟化物混合物同時再礦質(zhì)化牙齒表面。
[0015] 本發(fā)明的局部泛醇補(bǔ)充組合物的作用：減少氧化應(yīng)激,緩解口腔不適，緩解口干 輔酶Q10 (CoQlO)是一種脂溶性的、重要的醌分子，在人體每個細(xì)胞、組織和器官中都 有發(fā)現(xiàn)。輔酶Q10與體內(nèi)的酶一起作用，在細(xì)胞和身體健康方面起著重要作用，包括：產(chǎn)生 精力和產(chǎn)生自由基。隨著年齡增加，身體產(chǎn)生的輔酶Q10減少。輔酶Q10顯示出具有抗氧 化能力，并促進(jìn)線粒體內(nèi)膜的三磷酸腺苷（ATP)的產(chǎn)生。
[0016] 人們已發(fā)現(xiàn)輔酶Q10具有氧化形式(泛醌)和還原形式(泛醇)。泛醌通過還原型輔 酶II (NADPH)依賴輔酶Q10還原而轉(zhuǎn)化，利用還原型輔酶II作為電子供體，進(jìn)入泛醇內(nèi)。已 知泛醇在體內(nèi)以輔酶的活性形式存在。在一項研宄中，泛醌口服給藥至大鼠，從淋巴中檢測 至的多數(shù)輔酶Q10分子為泛醇形式，表明在被腸道吸收后，輔酶立即減少。在體內(nèi)循環(huán)的泛 醇分子并入肝臟的脂蛋白中，并通過血液而分布至全身組織。
[0017] 當(dāng)暴露于各種因素引起的氧化應(yīng)激時，這些分子顯示出在血液中轉(zhuǎn)換為氧化分 子。然而，由于泛醌分子在肝臟中再次減少，在健康人的血液中，所有輔酶Q10分子中超過 90%以泛醇形式存在，表明這些分子處于強(qiáng)還原條件中。
[0018] 人們已確認(rèn)，輔酶Q10 (泛醌)不太被人體吸收，如已在同行評審的很多科學(xué)期刊所 發(fā)表的。由于還原形式的輔酶Q10 (泛醇）具有兩個額外的氫，致使在分子的反應(yīng)部分兩個 酮基轉(zhuǎn)換為羥基。這導(dǎo)致在輔酶Q10分子的極性增加，可為在所觀察到的增強(qiáng)的泛醇生物 利用度背后的重要因素。口服泛醇比泛醌顯示出更大的生物利用度：每天150毫克的軟膠 囊內(nèi)泛醇在28天內(nèi)可導(dǎo)致3. 84微克/毫升的血峰值。與氧化形式的輔酶Q10相比，還原 形式的輔酶Q10吸收更快，量更大。參見鐘淵公司（KANEKA C0RP)的專利號為6184255的 美國專利。
[0019] 當(dāng)血漿中輔酶Q10的濃度和組成的變化時，氧化應(yīng)激是可檢測的，并在"高危"患 者經(jīng)歷的口腔炎癥中起著重要的作用。例如，輔酶Q10 (CoQlO)的缺乏，包括氧化形式(泛 醌）和還原形式(泛醇)，都意味著：牙齦、齒齦和黏膜與齒齦炎和牙周炎相關(guān)聯(lián)。
[0020] "局部"氧化應(yīng)激與"高危"患者的口腔炎癥條件相關(guān)聯(lián)，包括黏膜炎、口腔炎、鵝 口瘡等；而且是本發(fā)明局部用口腔補(bǔ)充組合物的靶向。
[0021] 在與氧化應(yīng)激相關(guān)聯(lián)的口腔抗氧化防護(hù)中，泛醇是可利用的首要脂溶性抗氧化 劑。通過本發(fā)明無水乳劑組合物，局部施用于口腔黏膜的泛醇補(bǔ)充劑，成為對口腔內(nèi)氧化應(yīng) 激反應(yīng)的首要脂溶性抗氧化劑。在這方面，在口腔的"局部"系統(tǒng)循環(huán)中的泛醇的血漿氧化 還原狀況，提供了"局部"系統(tǒng)性氧化應(yīng)激的測量方法。
[0022] 采用本發(fā)明局部用補(bǔ)充組合物，輔助泛醇介導(dǎo)對"局部"口腔炎癥標(biāo)記物的作用， 預(yù)計將顯示出減少幾種促炎性細(xì)胞因子的分泌。生物膜氧化應(yīng)激引起的線粒體功能障礙所 指示的核或線粒體DNA的損傷，被認(rèn)為是與各種口腔炎癥性狀況存在聯(lián)系。
[0023] 牙齦炎和牙周炎為由存在于生物膜中的細(xì)菌引起的炎癥性失調(diào)。已知血液和牙齦 中的氧化應(yīng)激由于口腔炎癥失調(diào)，包括牙齦炎和牙周炎而增加。這種氧化應(yīng)激和泛醇不足 的凈效應(yīng)，是可用本發(fā)明組合物減輕。參見： "牙周病患者牙銀組織中的輔酶Q10缺乏"，（Littaru等人"Deficiency of coenzyme Q10 in gingival tissue from patients with periodontal disease. " (1971) Proc. Nat. Acad. Science USA 68:2332-2335.) "牙周病患者牙銀中的輔酶Ql〇缺乏"(Nakamura等人"Deficiency of coenzyme Q10 in gingiva of patients with periodontal disease. "（1973) Int. T. Vit. Nut. Res. 43:84-92.) 利用與泛醇和輔酶Q10 (CoQlO)治療牙齦疾病的報道： "用輔酶Q10成功治療牙周疾病中高峰的25年研宄的批判"（Folkers K (1992) "A critique of 25 years of research which culminated in the successful therapy of periodontal disease with coenzyme Q10. ''.T.Dent. Health 42:258-263.) "用輔酶Ql〇治療具有牙周疾病的患者。輔酶Ql〇對齦下微生物的作用。"（McCree 等人(1993) "Therapy with coenzyme Q10 for patients with periodontal disease. Effect of coenzyme Q10 on subgingival microorganisms. ".T.Dent. Health 43:659-666.) "對成人牙周病局部用輔酶Ql〇的作用。"（Hanioka等人"Effect of Topical Application of Coenzyme Q10 on Adult Periodontitis. "，1994 Molec. Aspects of Med. Vo. 85 (Supplement) pp. S241-S248.) 鐘淵（KANEKA )公司/日本大學(xué)關(guān)于"還原形式的輔酶Q10 (泛醇）對牙周病的口腔