積雪草苷在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物中的用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年8月31日的題為"由積雪草制備高純度積雪草苷組合 物的方法及其應(yīng)用方法"的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 201080068596. 9的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及來(lái)自積雪草（CentellaAsiatica)的積雪草苷（積雪草阜苷， asiaticoside)提取物，并且更具體地涉及其在用于處理炎性腸病、治療幽門(mén)螺桿菌 (HelicobacterPylori)、預(yù)防胃病和胃癌中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 從積雪草中提取的積雪草苷是各公司商業(yè)上可獲得的分析參照標(biāo)準(zhǔn)材料，諸如， 例如，Yick-Vic公司已通過(guò)HPLC確定積雪草苷的純度為92. 8%，Tauto生物技術(shù)公司已通 過(guò)HPLC確定積雪草苷的純度為約97%，寶雞（Baoji)草本植物生物技術(shù)公司的積雪草苷測(cè) 定高于98%。然而，這些產(chǎn)品特別適合于用作參考標(biāo)準(zhǔn)在研宄實(shí)驗(yàn)室中用于研宄目的，而沒(méi) 有找到植物積雪草的提取物。這些積雪草苷產(chǎn)品在商業(yè)上不能用作藥物組合物。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中適合用于由積雪草制備積雪草苷的方法要求純度范圍在50% -97% 之間。例如，美國(guó)公開(kāi)號(hào)2008/0194499教導(dǎo)了包括范圍在15% -50%之間的積雪草苷組合 物的藥物五環(huán)萜類(lèi)苷。而且，美國(guó)公開(kāi)號(hào)2006/0177516公開(kāi)了具有約40%積雪草苷組合物 的萜烯混合物。此外，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6, 417, 349提供了具有4:6到6:4的范圍以構(gòu)成97%或 更多提取物的積雪草提取物。此外，中國(guó)專(zhuān)利號(hào)CN1520824披露了用于純度為92. 8%的積 雪草苷的提取和分離方法。然而，現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有一個(gè)嘗試由積雪草專(zhuān)用地提取高純度積 雪草苷。
[0005] 積雪草或積雪草苷的傳統(tǒng)用途包括促進(jìn)傷口愈合、治療皮膚疾?。╯kin disease)、皮膚病（皮膚失調(diào)，skindisorder)和慢性炎性疾病。例如，中國(guó)專(zhuān)利號(hào)CN 101129393披露了積雪草苷液體在傷口愈合中的應(yīng)用。此外，美國(guó)公開(kāi)號(hào)2009/0060985教 導(dǎo)了積雪草都市提取物作為藥品物質(zhì)用于治療皮膚病的應(yīng)用。可以看到現(xiàn)有技術(shù)中有其中 將積雪草苷或積雪草用于非傳統(tǒng)用途的少數(shù)嘗試。例如，美國(guó)公開(kāi)號(hào)2008/0194499教導(dǎo)了 萜類(lèi)苷優(yōu)選積雪草苷和羥基積雪草苷可選地連同賦形劑用于控制抑郁癥的應(yīng)用。此外，美 國(guó)公開(kāi)號(hào)2006/0177516提供了食品補(bǔ)充劑，其顯示出積雪草苷用于治療貧血癥的應(yīng)用。
[0006] 然而，積雪草苷或積雪草用于處理與胃腸道相關(guān)的疾病諸如炎性腸病和幽門(mén)螺桿 菌的應(yīng)用，相對(duì)而言是未知的。可以看到現(xiàn)有技術(shù)中有其中將積雪草苷用于治療肝病的少 數(shù)嘗試。例如，中國(guó)專(zhuān)利號(hào)CN1439376和CN1520824披露了積雪草苷用于預(yù)防和治療肝 纖維化的應(yīng)用。此外，美國(guó)公開(kāi)號(hào)2004/0097463披露了積雪草苷用于治療與肝、結(jié)腸和胰 腺相關(guān)的癌癥的應(yīng)用。此外，Cheng等人在2004年（"ThehealingeffectsofCentella extractandasiaticosideonaceticacidinducedgastriculcersinrats''，Life SCienCes，V〇l. 74，pp. 2237-2249)討論了積雪草水提取物對(duì)大鼠中的乙酸誘導(dǎo)的胃潰瘍的 愈合作用。而且，Cheng等人在 2000 年（"EffectsofCentellaasiaticaonethanol inducedgastricmucosallesionsinrats''，LifeSciences，vol. 67,pp. 2647-2653)教 導(dǎo)了積雪草水提取物對(duì)乙醇誘導(dǎo)的胃粘膜病變的離體實(shí)驗(yàn)的預(yù)防作用。然而，現(xiàn)有技術(shù)所 述的胃潰瘍局限于化學(xué)制品或藥物誘導(dǎo)的潰瘍模型。此外，這些模型通過(guò)在胃部局部應(yīng)用 刺激物（乙酸）而造成特定的病變，這未必能處理結(jié)腸疾病如炎性腸病。此外，現(xiàn)有技術(shù)中 聲稱(chēng)積雪草苷產(chǎn)品用于治療潰瘍，但是沒(méi)有說(shuō)明積雪草苷用于預(yù)防潰瘍的用途。
[0007] 炎性腸病的特征是頑固的慢性炎癥性病癥如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病 (Crohn'sDisease)，其表現(xiàn)出例如使人痛苦的癥狀，腹痛、腹瀉、嘔吐、便血（奠便帶血）、 食欲降低、體重減輕、發(fā)燒和各種相關(guān)并發(fā)癥如肛裂、瘺（瘺管，fistulas)、直腸周膿腫、痔 瘡。潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病通常通過(guò)疾病活性指數(shù)評(píng)價(jià)，其包括排便次數(shù)、存在便血、 內(nèi)窺鏡表現(xiàn)以及內(nèi)科醫(yī)師的整體評(píng)價(jià)。上面病癥的持續(xù)會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥，隨后變成發(fā)展為 結(jié)腸癌的誘發(fā)因素?，F(xiàn)有的用于治療炎性腸病的方法包括減輕腹痛、腹瀉、疲勞、貧血、營(yíng)養(yǎng) 不足、粘膜炎癥、腸外表現(xiàn)、住院治療、手術(shù)和并發(fā)癥如膿腫、瘺、感染和惡性腫瘤。
[0008] 炎性腸病的治療由柳氮磺胺吡啶、免疫抑制劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇的口服給予組成。通 常，優(yōu)選柳氮磺胺吡啶用于輕度至中度潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的第一線(xiàn)治療。然而，副 作用如藥物不耐性、削弱葉酸攝取、腎臟的不良影響使得柳氮磺胺吡啶不期望用于炎性腸 病治療。此外，柳氮磺胺吡啶對(duì)于結(jié)腸的有效性是有限的，因?yàn)樗晃覆课?，隨后在小便 中排出。急性病癥中的潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，需要用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，但是這些藥物 不能預(yù)防緩解。長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇會(huì)造成皮膚變薄、對(duì)裂傷的敏感性、體重增加、血壓升 高、糖尿病及相關(guān)的有害病癥。在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的長(zhǎng)期治療中，免疫抑制劑是 有效的。這些藥物也有嚴(yán)重的副作用，如骨髓抑制、淋巴瘤（在腎移植病人中）、皮膚癌和胰 腺炎。在嚴(yán)重情況下炎性腸病需要外科手術(shù)，如腸切除術(shù)、狹窄整形術(shù)或臨時(shí)性或永久性的 結(jié)腸造口術(shù)或回腸造口術(shù)，其涉及使用全身麻醉以及術(shù)后恢復(fù)的并發(fā)癥。由粘膜損害的胃 腸道潰瘍是炎性腸病的相關(guān)并發(fā)癥。炎性腸病和相關(guān)炎性疾病的慢性的特性需要長(zhǎng)期的控 制治療。當(dāng)前炎性腸病的治療方法對(duì)于該疾病的持續(xù)性治療和高危險(xiǎn)性緩解具有有害副作 用的局限性。
[0009] 由病原菌如幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)的炎癥助長(zhǎng)了炎性腸病癥狀的惡化。此外，環(huán)境因素 如壓力、食物和飲酒增強(qiáng)了幽門(mén)螺桿菌的活性。世界衛(wèi)生組織（WHO)已經(jīng)把幽門(mén)螺桿菌分 類(lèi)為促進(jìn)胃癌的I組致癌物。幽門(mén)螺桿菌感染引發(fā)損害上皮細(xì)胞的慢性炎癥反應(yīng)，接著誘 導(dǎo)胃萎縮，其最終導(dǎo)致胃癌。胃惡性腫瘤（胃癌，gastriccarcinoma)或胃癌（gastric cancer)的治療具有高度致命的治療選擇，諸如，例如，通過(guò)胃切除術(shù)手術(shù)切除癌性組織、部 分/完全切除胃、化學(xué)療法、放射療法和化學(xué)放射療法。然而，這些治療具有極其嚴(yán)重的副 作用，其導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降。而且，由于存在較高的惡性腫瘤復(fù)發(fā)概率，所以這些治療 也不能保證完全恢復(fù)。為了從感染的胃粘膜中根除幽門(mén)螺桿菌，及時(shí)的診斷和治療可能大 大地降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。使用者可以領(lǐng)會(huì)用于根除幽門(mén)螺桿菌感染的有效手段可以間接輔助 預(yù)防幽門(mén)螺桿菌感染誘導(dǎo)的胃癌。
[0010] 需要一種用于從積雪草提取積雪草苷的商業(yè)上可行的方法，積雪草苷要具有非常 高的純度以有效地用作藥物組合物。進(jìn)一步需要這樣的積雪草苷組合物，其提供更有益 (更容易處理，kinder)和更溫和的方法，用于有效長(zhǎng)期處理伴隨幽門(mén)螺桿菌的炎性腸病。 進(jìn)一步需要積雪草苷組合物，其預(yù)防由于炎性腸病誘導(dǎo)的胃病和結(jié)腸癌。進(jìn)一步需要積雪 草苷組合物用于有效根除幽門(mén)螺桿菌感染，其預(yù)防胃癌。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的主要目的是提供一種來(lái)源于積雪草的具有至少99%純度的積雪草苷的 藥物組合物的制備方法或過(guò)程（方法，process)。
[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供積雪草苷可選地連同可接受的藥物賦形劑的藥物組 合物，用于治療炎性腸病如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病。
[0013] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供積雪草苷可選地連同可接受的藥物賦形劑的藥物組 合物，用于治療炎性腸病相關(guān)的并發(fā)癥，例如但不限于痔瘡、肛裂、瘺。
[0014] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供積雪草苷可選地連同可接受的藥物賦形劑的藥物組 合物，用于預(yù)防結(jié)腸癌。
[0015] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是使用積雪草苷可選地連同可接受的藥物賦形劑的藥物組 合物，用于治療幽門(mén)螺桿菌。
[0016] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是使用積雪草苷可選地連同可接受的藥物賦形劑的藥物組 合物，用于預(yù)防胃病和胃癌。
[0017] 發(fā)明綜述
[0018] 本發(fā)明披露了從植物材料積雪草提取的具有至少99%純度的商業(yè)上可行的藥物 等級(jí)的積雪草苷組合物。本發(fā)明披露了在人和動(dòng)物中的體內(nèi)治療方法，其中該治療方法包 括口服給予適合于治療炎性腸病，治療痔瘡、肛裂和瘺，預(yù)防結(jié)腸潰瘍和結(jié)腸癌，根除治療 幽門(mén)螺桿菌感染，預(yù)防胃病和預(yù)防胃癌的積雪草苷組合物。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本文所披露的積雪草苷化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
[0020] 積雪草苷:
[0022] 本發(fā)明涉及一種獲得至少99%純度的積雪草苷的方法，所述方法包括以下過(guò)程 (act)：
[0023] a)用第一溶劑處理磨成粉狀的積雪草苷的源材料；
[0024] b)用第二溶劑提取經(jīng)處理的