方法的療效。有關(guān)抗erbB2/EGFR的免疫/腫瘤疫苗 方法的討論，參見 Reilly RT 等人（2000) ,Cancer Res. 60 :3569-3576;及 Chen Y，Hu D， Eling DJ，Robbins J，and Kipps TJ. (1998)，Cancer Res. 58 :1965-1971〇
[0136] 用于促細(xì)胞凋亡療法的藥物（例如bcl-2的反義寡核苷酸）也可用于本發(fā)明的組 合中。蛋白質(zhì)的Bcl-2家族的成員阻斷細(xì)胞凋亡。因此，bcl-2的增量調(diào)節(jié)與藥物抗性相聯(lián) 系。研宄表明，表皮生長(zhǎng)因子（EGF)刺激bcl-2家族的抗細(xì)胞凋亡成員（即mcl-1)。因此， 計(jì)劃減量調(diào)節(jié)bcl-2在腫瘤中的表達(dá)的策略已經(jīng)證實(shí)在臨床上是有益的，現(xiàn)在正處于11/ III期試驗(yàn)中，即Genta' s G3139bcl-2反義寡核苷酸。有關(guān)這種利用bcl-2的反義寡核苷 酸促細(xì)胞凋亡的策略的討論，參見Water JS等人（2000)，J. Clin. Oncol. 18 :1812-1823 ;及 Kitada S 等人（1994)，Antisense Res. Dev. 4:71-79。
[0137] 細(xì)胞周期信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，抑制細(xì)胞周期控制中所涉及的分子。稱作依賴于細(xì) 胞周期蛋白的激酶（CDK)的蛋白激酶族，及其與稱作細(xì)胞周期蛋白的蛋白質(zhì)家族的相互 作用，通過真核細(xì)胞周期控制細(xì)胞發(fā)展。對(duì)于通過細(xì)胞周期的正常細(xì)胞發(fā)展而言，不同細(xì) 胞周期蛋白/CDK復(fù)合物的配位活化和失活是必要的。若干細(xì)胞周期信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑正 在開發(fā)中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6的依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶的實(shí)例及其抑制 劑的描述，可參見 Rosania etal，Exp. 0pin.Ther.Patents(2000) 10(2) :215_230。而且， P21WAF1/CIP1已描述為周期蛋白依賴性激酶（Cdks)的有效且通用的抑制劑（Ball等人， Progress in Cell Cycle Res.，3:125(1997))。已知誘導(dǎo)p21WAFl/CIPl表達(dá)的化合物在細(xì) 胞增殖抑制中涉及且具有腫瘤抑制活性（Richon等人，Proc. Nat Acad. Sci. U. S. A. 97(18): 10014-10019(2000))，且作為細(xì)胞周期信號(hào)傳遞抑制劑被包括在內(nèi)。組蛋白脫乙?；?(HDAC)抑制劑涉及 p21WAFl/CIPl 的轉(zhuǎn)錄激活（Vigushin 等人，Anticancer Drugs，13(1): 1-13 (Jan 2002))，且為用于本文的組合的適當(dāng)?shù)募?xì)胞周期信號(hào)傳遞抑制劑。
[0138] 這些HDAC抑制劑的實(shí)例包括：
[0139] 1?伏立諾他，包括其藥物可接受的鹽。Marks等人，Nature Biotechnology25,84 至 90 (2007) ;Stenger，Community Oncology 4,384-386(2007).
[0140] 伏立諾他具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱：
[0142] N-羥基-N' _苯基-辛烷二酰胺
[0143] 2.羅米地辛，包括其藥物可接受的鹽。
[0144] Vinodhkumar 等人，Biomedicine&Pharmacotherapy 62 (2008) 85_93〇
[0145] 羅米地辛，具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱：
[0147] (IS, 4S, 7Z, 10S, 16E, 21R)_7_ 亞乙基 _4, 21_ 一(丙 _2_ 基）_2_ 氧雜 _12, 13_ 一. 硫雜-5, 8, 20, 23-四氮雜雙環(huán)[8. 7. 6]二十三-16-烯-3, 6, 9, 19, 22-戊酮
[0148] 3?帕比司他，包括其藥物可接受的鹽。Drugs of the Future 32⑷： 315-322(2007).
[0149] 帕比司他，具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱：
[0150]
[0151] (2E)-N-羥基-3-[4-({[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基）乙基]氨基}甲基）苯基] 丙烯酰胺
[0152] 4.丙戊酸，包括其藥物可接受的鹽。Gottlicher，等人，EMBO J. 20(24): 6969-6978(2001)〇
[0153] 丙戊酸，具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱：
[0155] 2-丙基戊酸
[0156] 5. Mocetinostat (MGCD0103)，包括其藥物可接受的鹽。Balasubramanian 等人， Cancer Letters 280:211-221(2009)。
[0157] Mocetinostat，具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱：
[0159] N-(2-氨基苯基）-4_[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基）氨基]甲基]苯甲酰胺
[0160] 所述 HDAC 抑制劑的其它實(shí)例包括在 Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry45,（2010)2095-2116中，尤其其中所述的表3的化合物，如下所示。
[0161]
[0163] 蛋白酶體抑制劑為阻斷蛋白酶體作用的藥物，蛋白酶體是裂解蛋白（例如p53蛋 白）的細(xì)胞復(fù)合體（cellular complexes)。幾種蛋白酶體抑制劑已經(jīng)上市或處于治療癌癥 的研宄中。用于本文組合的合適的蛋白酶體抑制劑包括：
[0164] 1?硼替佐米（Velcade?)，包括其藥物可接受的鹽（Adams J，Kauffman M(2004)， Cancer Invest 22(2) :304 _11)〇
[0165] 硼替佐米具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱.
[0167] [ (IR) -3_甲基-I- ({(2S) _3_苯基_2_[ ( R比嘆_2_基幾基）氨基]丙?；鶀氨基） 丁基]硼酸?
[0168] 2.雙硫侖，包括其藥物可接受的鹽（Bouma等人（1998). J. Antimicrob. Chemother. 42(6) ：817 - 20).
[0169] 雙硫侖具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱.
[0171] 1，1'，1"，1"'_[二硫烷二基雙（硫羰基次氮基）]四乙烷。
[0172]3.表沒食子兒茶精沒食子酸酯（EGCG)，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。Williamson 等，(December2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118(6)： 1369-74。
[0173] 表沒食子兒茶精沒食子酸酯具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱.
[0175] 3,4, 5-三羥基苯甲酸[(2R，3R)-5, 7-二羥基-2-(3,4, 5-三羥基苯基）色 滿-3_基]醋。
[0176]4.放線菌內(nèi)酰胺A(Salinosporamide A)，包括其藥物可接受的鹽（Feling et at. , (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3) ：355 - 7).
[0177] 放線菌內(nèi)酰胺A具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱。
[0178]
[0179] (4R，5S)-4-(2-氯乙基）-1-((IS)-環(huán)己-2-烯基（羥基）甲基）-5-甲基-6-氧 雜-2-氮雜雙環(huán)3. 2. 0庚烷-3, 7-二酮?
[0180] 5.卡非佐米，包括其藥物可接受的鹽（Kuhn DJ，et al，Blood，2007， 110:3281-3290)。
[0181] 卡非佐米具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱.
[0182]
[0183] (S)-4-甲基-N-((S)-1-( ((S)-4-甲基-1-( (R)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基）-1_ 氧 代戊烷-2-基）氨基）-1-氧代-3-苯基丙-2-基）-2- ((S) -2- (2-嗎啉代乙酰氨基）-4-苯 基丁酰胺基）戊酰胺。
[0184] 70千道爾頓熱休克蛋白（Hsp70s)和90千道爾頓熱休克蛋白（Hsp90s)為泛表達(dá) 熱休克蛋白的家族。Hsp70s和Hsp90s為過表達(dá)的某些癌癥類型。多種Hsp70s和Hsp90s 抑制劑正在癌癥的治療中進(jìn)行研宄。用于本發(fā)明的組合的合適的Hsp70s和Hsp90s抑制劑 包括：
[0185] I. 17-AAG(格爾德霉素），包括其藥物可接受的鹽（Tia W等人Blood. 2003 SeDl： 102(5):1824-32).
[0186] 17-AAG(格爾德霉素）具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱.
[0187]
[0188] 17-(烯丙基氨基）-17-脫甲氧基格爾德霉素
[0189] 2.根赤殼菌素，包括其藥物可接受的鹽（Lee等人，Mol細(xì)胞Endocrinol. 2002， 188,47-54).
[0190] 根赤殼菌素具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱.
[0191]
[0192] (laR, 2Z, 4E, 14R, 15aR)-8-氯-9, 11-二羥基-14-甲基-15, 15a-二氫-IaH-苯并
[c]環(huán)氧乙稀并[2, 3-k] [1]氧雜環(huán)十四稀-6, 12(7H, 14H)-二酮.
[0193] 癌癥代謝的抑制劑：許多腫瘤細(xì)胞顯示與正常組織顯著不同的代謝。例如，糖酵 解（即將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸的代謝過程）的速率增加，并且生成的丙酮酸被還原為乳酸， 而非進(jìn)一步在線粒體中經(jīng)三羧酸（TCA)循環(huán)被氧化。甚至在有氧條件下也常常觀察到該效 應(yīng)，并且稱為Warburg效應(yīng)。
[0194] 乳酸脫氫酶A(LDH-A)(乳酸脫氫酶的一種同種型）表達(dá)于肌肉細(xì)胞中，在腫瘤細(xì) 胞代謝中起關(guān)鍵作用，其通過進(jìn)行丙酮酸至乳酸的還原，然后其運(yùn)輸至細(xì)胞外。已經(jīng)顯示所 述酶在許多腫瘤類型中被上調(diào)。在Warburg效應(yīng)中描述的葡萄糖代謝的改變對(duì)癌癥細(xì)胞 的生長(zhǎng)和增殖至關(guān)重要，而且使用RNA-i敲低的LDH-A已經(jīng)顯示出在異種移植模型中導(dǎo)致 細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)的降低（D.A. Tennant et.al.，Nature Reviews，2010, 267 ;P.Leder， et. al. , Cancer Cell,2006,9,425)〇
[0195] 已發(fā)現(xiàn)在癌癥前體損傷中有高水平的脂肪酸合酶（FAS)。FAS的藥理學(xué)抑制影 響癌癥發(fā)展和維持中涉及的關(guān)鍵致癌基因表達(dá)（Al I i等人Oncogene (2005) 24，39 - 46. doi:10. 1038)〇
[0196] 癌癥代謝的抑制劑，包括LDH-A的抑制劑和脂肪酸生物合成的抑制劑（或FAS抑 制劑），適合于與本發(fā)明的化合物組合使用。
[0197] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的癌癥治療方法包括共同給藥本發(fā)明的組合和至少一 種抗腫瘤劑，如選自以下的抗腫瘤劑：抗微管劑、鉑配位絡(luò)合物、烷化劑、抗生素藥物、拓?fù)?異構(gòu)酶II抑制劑、抗代謝物、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、激素和激素類似物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制 劑、非受體酪氨酸激酶血管發(fā)生抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、細(xì)胞周期信號(hào)傳遞抑制劑； 蛋白酶體抑制劑；和癌癥代謝抑制劑。
[0198] 盡管對(duì)于治療應(yīng)用而言，治療有效量的本發(fā)明的組合可以作為粗化學(xué)品（raw chemical)給藥，但是優(yōu)選該組合以一種或多種藥物組合物存在。因此，本發(fā)明還提供藥物 組合物，其包含化合物A 2和/或化合物B2以及一種或多種可藥用載體。本發(fā)明的組合如上 文所述。所述載體在以下方面必須是可接受的：與制劑中其他成分相容，能夠形成藥用制劑 以及對(duì)其接受者無害。根據(jù)本發(fā)明的其他方面，還提供了制備藥物制劑的方法，該方法包括 混合化合物A 2和/或化合物B2與一種或多種可藥用載體。如上文所示，所用藥物組合中的 這些要素可以存在于分開的藥物組合物中，或者一起配制成一種藥物制劑。
[0199] 藥物制劑可以以含有預(yù)定量的活性成分/單位劑量的單位劑型存在。如本領(lǐng)域技 術(shù)人員所已知的，活性成分的量/劑量取決于所治療的病癥，給藥途徑和患者的年齡、體重 和狀況。優(yōu)選的單位劑量的制劑為那些含有每日劑量或亞劑量或其合適部分的活性成分的 單位劑量制劑。此外，這些藥物制劑可以通過藥物領(lǐng)域公知的任何方法制備。
[0200] 化合物A2和化合物B 2可以通過任何適合的途徑給藥。合適的途徑包括經(jīng)口、經(jīng)直 腸、經(jīng)鼻、局部（包括含服（buccal)和舌下）、經(jīng)陰道和腸胃外（包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真 皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外）?？梢岳斫鈨?yōu)選途徑可隨著例如該組合的受試者的狀況和所治療的 癌癥而變化。還可以理解各個(gè)藥物可以通過相同或不同的途徑給藥，化合物B 2和化合物B 2 可以一起配制成藥物組合物/制劑。適當(dāng)?shù)?，化合物A2和化合物B 2在單獨(dú)的藥物組合物中 給藥。
[0201] 將本發(fā)明的化合物或組合混合成方便的劑型，如膠囊、片劑或可注射制劑。可以使 用固體或液體藥用載體。固體載體包括：淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、 明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水 和水。類似地，載體可以包括延時(shí)釋放材料，如單獨(dú)的或與蠟混合的甘油單硬脂酸酯或甘油 二硬脂酸酯。固體載體的量變化范圍廣，但是適當(dāng)?shù)乜蓮募s25mg至約Ig/劑量單位。當(dāng) 使用液體載體時(shí)，該制劑合適的為糖漿、酏劑、乳劑、軟明膠膠囊劑、無菌可注射液體（如安 瓿）或者含水或非含水液體混懸劑的形式。
[0202] 例如，對(duì)于片劑或膠囊劑形式的口服給藥，活性藥物組分可以與口服的、無毒的可 藥用載體如乙醇、甘油、水等混合。粉末劑可以通過將所述化合物研磨成合適的細(xì)小尺寸并 與類似粉末化的藥用載體（如可食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇）混合而制備。還可 以存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
[0203] 應(yīng)當(dāng)理解，除了上述成分之外，所述制劑還可以含有在本領(lǐng)域中與所關(guān)注制劑類 型相關(guān)的其他試劑，例如那些適于口服給藥的試劑可以包括調(diào)味劑。
[0204] 適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明涉及治療乳腺癌或減輕乳腺癌嚴(yán)重性的方法，包括炎性乳腺癌、導(dǎo) 管癌和小葉癌。
[0205] 適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明涉及治療結(jié)腸癌或減輕結(jié)腸癌嚴(yán)重性的方法。
[0206] 適當(dāng)?shù)兀景l(fā)明涉及治療胰腺癌或減輕胰腺癌嚴(yán)重性的方法，包括胰島素瘤、腺 癌、導(dǎo)管腺癌、腺鱗癌、腺泡細(xì)胞癌和胰高血糖素瘤。
[0207] 適當(dāng)?shù)兀景l(fā)明涉及治療皮膚癌或減輕皮膚癌嚴(yán)重性的方法，包括黑素瘤，包括轉(zhuǎn) 移性黑素瘤。
[0208] 適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明涉及治療肺癌或減輕肺癌嚴(yán)重性的方法，包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì) 胞肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌、和大細(xì)胞癌。
[0209] 適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明涉及治療癌癥或減輕癌癥的嚴(yán)重性的方法，所述癌癥選自腦（神 經(jīng)膠質(zhì)瘤）、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、Bannayan-Zonana綜合征、 考登病、Lhermitte-Duclos病、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經(jīng) 管細(xì)胞瘤、頭與頸癌、腎癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導(dǎo)管腺癌、腺鱗癌、腺泡細(xì) 胞癌、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、前列腺、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨細(xì)胞腫瘤、甲狀腺、淋巴細(xì)胞 性T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、急性成淋 巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白 血病、漿細(xì)胞瘤、成免疫細(xì)胞性大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、巨核細(xì)胞白血 病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇 金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、成神 經(jīng)細(xì)胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液 腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST (胃腸道間質(zhì)瘤）和睪丸癌。
[0210] 適當(dāng)?shù)兀景l(fā)明涉及治療癌癥或減輕癌癥嚴(yán)重性的方法，該癌癥為BRAF、KRAS、 NRAS、HRAS、S0S1、NFl的野生型或突變體，或具有激活的受體酪氨酸激酶（例如，EGFR、 ErbB2、c-Kit、PDGFR 等）。其包括以下患者，其具有 BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、S0S1、NFl 和 受體酪氨酸激酶（例如36?1?31^82、(3-1(^、？06?1?等）的每一個(gè)的野生型，它們每一個(gè)的 突變體，和它們的野生型和突變體的組合。本發(fā)明還涉及治療癌癥或減輕癌癥嚴(yán)重性的方 法，該癌癥具有激活的BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、S0S1、NF1，或激活的受體酪氨酸激酶（例如， EGFR、ErbB2、c-Kit、PDGFR等），例如，通過使基因突變或擴(kuò)增或使蛋白過表達(dá)。
[0211] 本領(lǐng)域應(yīng)理解術(shù)語"野生型"是指存在于天然人群而沒有基因修飾的多肽或多核 苷