抗焦慮組合物、制劑及使用方法
【專利說(shuō)明】抗焦慮組合物、制劑及使用方法
[0001] 發(fā)明背景。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療焦慮和/或輕 度抑郁的制劑和組合物。
[0003] 相關(guān)技術(shù)的描述 本發(fā)明主要涉及治療遭受或呈現(xiàn)焦慮的成人。以下討論一般性回顧了臨床（精神病 學(xué)）術(shù)語(yǔ)中所理解焦慮的狀況，然而，并且如本文后面陳述的，本發(fā)明集中于不太嚴(yán)重形式 的病癥，實(shí)際上是所有個(gè)體在他們生命的一些時(shí)間通常感受的。因此，以下討論應(yīng)看作是鑒 定本領(lǐng)域一般性狀態(tài)的病癥的一般性解釋。
[0004] 因此，"焦慮〃指對(duì)于人痛苦或另外不愉快的恐懼或其它心神不安的情緒狀態(tài)。各 種焦慮病癥的中心特征包括，例如，泛化性焦慮癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、驚恐性障礙、恐怖性障 礙和壓力障礙。焦慮還可與其它精神病癥（例如混合-焦慮抑郁癥）合并發(fā)生，或者可為 它們的癥狀，例如在經(jīng)前煩躁不安綜合征中。例如，焦慮還可與精神病癥以外的病癥合并發(fā) 生，例如阿耳茨海默氏病或纖維肌痛。
[0005] -般性焦慮癥的特征為過(guò)度焦慮，通暢具有很少的刺激。焦慮通常具有多于一個(gè) 目標(biāo)（例如，財(cái)務(wù)和健康）并且隨著時(shí)間變化。其通常伴隨一個(gè)或多個(gè)身體癥狀，例如疲 勞、頭痛、肌肉緊張、肌肉疼痛、難以吞咽、震顫、抽搐、應(yīng)激性、出汗、潮熱、坐立不安和難以 集中。
[0006] 強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)的特征為侵入觀念（例如害怕污染、害怕飛行）或沖動(dòng)（例如對(duì) 其他人施以傷害）或強(qiáng)迫癥來(lái)實(shí)施某些行為，以減輕這種沖動(dòng)觀念挑起的焦慮。強(qiáng)迫癥通 常涉及反復(fù)的行為，例如反復(fù)洗手、計(jì)數(shù)或發(fā)出某些短語(yǔ)，并且可能會(huì)或者可能不會(huì)被其他 人觀察到。
[0007] 驚恐發(fā)作的特征為緊張，通常為伴隨一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知或身體癥狀的焦慮的自發(fā)事 件。認(rèn)知癥狀包括害怕死亡、害怕發(fā)瘋或失去控制、不真實(shí)、奇異性或脫離環(huán)境的感覺(jué)。身 體癥狀包括胸痛或不適、眩暈、衰弱、窒息的感覺(jué)、臉紅或寒冷、惡心或腹部痛苦、麻木或麻 刺感感覺(jué)、心悸或心率加速、呼吸不足或窒息的感覺(jué)、出汗以及震顫或震動(dòng)。驚恐發(fā)作可能 自發(fā)發(fā)生或者可能發(fā)生與其它焦慮病癥關(guān)聯(lián)；例如，具有幽閉恐怖癥的人當(dāng)進(jìn)入電梯時(shí)可 能感受驚恐發(fā)作。當(dāng)人重復(fù)遭受驚恐發(fā)作時(shí)，發(fā)生驚恐性障礙。
[0008] 沒(méi)有驚恐性障礙病史的廣場(chǎng)恐怖癥 廣場(chǎng)恐怖癥為具有以下特征的病癥：在逃脫可能困難（或窘迫）的地方或情況，或在 具有驚恐發(fā)作或驚恐-樣癥狀的事件中（例如，害怕突然眩暈發(fā)作或突然腹瀉發(fā)作）可能 不能得到幫助具有焦慮的特征。在具有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐性障礙和不具有驚恐性障礙病史 的廣場(chǎng)恐怖癥的情境下發(fā)生廣場(chǎng)恐怖癥。不具有驚恐性障礙病史的廣場(chǎng)恐怖癥的基本特征 與具有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐性障礙的那些類似，不同之處在于害怕的焦點(diǎn)是發(fā)生無(wú)能力或極 度窘迫恐慌-樣癥狀或有限的癥狀發(fā)作，而不是完全驚恐發(fā)作。
[0009] 呈現(xiàn)廣場(chǎng)恐怖癥的幾乎所有個(gè)體（超過(guò)95%)還具有當(dāng)前診斷（或病史）或驚恐 性障礙。與此相反，已報(bào)道在流行病學(xué)樣品中不具有驚恐性障礙病史的廣場(chǎng)恐怖癥的流行 高于具有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐性障礙。
[0010] 強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)（0⑶） 主要癥狀是復(fù)發(fā)困擾（即，引起顯著焦慮的復(fù)發(fā)和侵入思維、圖像或沖動(dòng)）和/或足夠 嚴(yán)重以引起痛苦的強(qiáng)迫癥（即，實(shí)施以降低由于人的困擾產(chǎn)生的焦慮的反復(fù)的行為或精神 行為），耗時(shí)或顯著干擾人的正常日常事務(wù)或生活方式。焦慮為該病癥的關(guān)聯(lián)的特征：受影 響的人可能，例如，顯示恐懼回避涉及引起困擾的情況。典型的困擾涉及污染、懷疑（包括 自身-懷疑）和煩擾性或宗教思維。典型的強(qiáng)迫癥包括洗滌、檢查、調(diào)整東西和計(jì)數(shù)。
[0011] 社交恐怖癥 社交恐怖癥的特征為持久害怕其中可能發(fā)生窘迫的社交或表演情況?；加猩缃豢植腊Y 的個(gè)體害怕或避免的典型的情況包括聚會(huì)、會(huì)議、在其他人面前吃、在其他人面前書寫、公 眾演說(shuō)、交談、會(huì)見新人和其它相關(guān)的情況。暴露于社交或表演情況幾乎不變地挑起立即焦 慮響應(yīng)以及出汗、震顫、競(jìng)賽或震擊心搏、精神混亂和期望逃避。社交回避和隔離也可變得 極端，尤其是在更加全身性的病癥中。比起任何其它焦慮病癥，酒精濫用更通常與社交恐怖 癥相關(guān)，并且通常代表試圖自身藥物治療社交恐怖。
[0012] 外傷后壓力障礙（PTSD) 主要特征癥狀涉及再次感受外傷（即，心理上的痛苦）事件、回避與該事件相關(guān)的刺 激、對(duì)全身應(yīng)激性麻木和提高的喚起。涉及的"事件"在通常的感受的范圍之外，例如單純 的喪親、慢性疾病和婚姻沖突。
[0013] 泛化性焦慮癥（GAD) GAD為其基本特征為不切實(shí)際或過(guò)度焦慮的病癥，并且憂慮兩個(gè)或更多個(gè)生活情況達(dá) 六個(gè)月或更長(zhǎng)。由于難以控制而必須感受憂慮，并且在此期間受影響的人時(shí)常受關(guān)注事情 的煩擾。當(dāng)人憂慮時(shí)，他或她表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)原緊張、自發(fā)活動(dòng)過(guò)度和警戒和斷續(xù)言語(yǔ)的指征。
[0014] 特定恐怖癥 特定恐怖癥為其基本特征為持久害怕局限的刺激的焦慮障礙，該局限的刺激可為物體 或情況，而不是害怕在社交情況中具有驚恐發(fā)作或蒙羞或窘迫（這些落入社交恐怖癥內(nèi)）。 實(shí)例包括飛行、高度、動(dòng)物、注射和血液的恐怖癥。簡(jiǎn)單的恐怖癥可稱為"特定"恐怖癥，在 人群中廣泛存在。暴露于恐懼刺激將幾乎不變地導(dǎo)致立即焦慮響應(yīng)。
[0015] 焦慮病癥懷疑多個(gè)起因，尤其是基因組成、早期生長(zhǎng)和發(fā)育和以后的生活 體驗(yàn)的組合。焦慮病癥用一些形式的勸告或精神療法或藥物療法（藥物療法）治 療，單一地或組合地。通常用于治療患有焦慮病癥的患者的藥物治療為苯并二氮雜 .改類（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs))和丁螺環(huán)酮。
[0016] 用作鎮(zhèn)痛劑的麻醉劑（例如可卡因）在過(guò)去已用于與抑郁相關(guān)的病癥。嗎啡酏劑 廣泛用于抑郁，就像可卡因制劑用于治療抑郁和相關(guān)的焦慮。雖然存在眾多藥物的情況，例 如阿片樣物質(zhì)，其它麻醉劑等用于治療抑郁和/或焦慮，但是所有前述遭受它們?cè)谒o予 的群體中上癮和強(qiáng)烈誘導(dǎo)依賴性的缺點(diǎn)。結(jié)果是，期望使這些藥物的使用和給予最小化并 且強(qiáng)烈控制。
[0017] 苯并二氮雜.農(nóng)類為一大類相對(duì)安全和廣泛處方的藥物治療，其具有快速和深厚 的抗焦慮和鎮(zhèn)靜-催眠效果。在SSRI類別內(nèi)的藥物用于治療焦慮病癥例如驚恐性障礙、 廣場(chǎng)恐怖癥、OCD、社交恐怖癥、外傷后壓力障礙、特定恐怖癥和較寬泛的焦慮病癥[Kaplan 和Sadock的Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病學(xué)綜合教科書），第 7 版， 1，1441-1498 (1999) ]。丁螺環(huán)酮為相對(duì)選擇性5HT1A部分激動(dòng)劑，被FDA批準(zhǔn)作為抗焦 慮藥，大多數(shù)可用于治療GAD，并且現(xiàn)在頻繁用作SSRI的輔助藥[Kaplan和Sadock的 Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病學(xué)綜合教科書），第 7 版，1，1441_1498 (1999)]〇
[0018] 看起來(lái)存在用于GAD的有效的藥理學(xué)和心理學(xué)治療。雖然幾乎藥物治療研宄基 于GAD的舊標(biāo)準(zhǔn)（此后已經(jīng)過(guò)實(shí)質(zhì)修訂），存在多種藥理學(xué)介入可能有助于GAD的證據(jù)，包 括丁螺環(huán)酮、丙米嗪和多種苯并二氮雜界類。比起在一些其它焦慮病癥中，認(rèn)為藥物療法在 GAD中不太有效（Kaplan和Sadock的Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病 學(xué)綜合教科書），第7版，1，1441-1498 (1999)]。治療通常為行為暴露。藥物治療偶爾用于 減輕與開始暴露治療相關(guān)的預(yù)期的焦慮?；谛枰?，低劑量苯并二氮雜農(nóng)類和腎上腺 素能受體拮抗劑可用于該目的。
[0019] 已經(jīng)對(duì)用于治療焦慮病癥的一些藥物治療（特別是苯并二氮雜取類）的可能副作 用表達(dá)了關(guān)注。與這些藥物治療相關(guān)的常見的副作用（其可能在治療的過(guò)程中降低）包括 鎮(zhèn)靜、疲勞、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、語(yǔ)言不清和健忘，如果以高劑量使用藥物或另外濫用，可觀察到后兩 種效果。苯并二氮雜衣類還具有產(chǎn)生藥物依賴性的潛在性（即，在不連續(xù)使用后的生理學(xué) 或行為癥狀），并且在此情境下，遭受關(guān)于討論的麻醉劑所記載的相同缺點(diǎn)。
[0020] 因此，持續(xù)需要為有效和安全的抗焦慮藥的新的藥物。更具體地，需要開發(fā)用于給 予可用作抗焦慮藥的藥物治療的劑型和組合物，并且不留下麻醉效果，并且不誘導(dǎo)成癮或 依賴性或呼吸或循環(huán)性虛脫/削弱的潛在性。另外，期望實(shí)現(xiàn)本發(fā)明涉及的前述目標(biāo)。
[0021] 發(fā)明概述 根據(jù)本發(fā)明，公開了一種用于抑制或治療受試者發(fā)展焦慮的方法，所述方法包括給予 受試者包含NMDA受體拮抗劑的