用于治療胃脘痛的左金微乳凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種能提高透皮吸收速率的用 于治療胃脘痛的中藥復(fù)方微乳凝膠制劑（即左金微乳凝膠）及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明的中藥處方來源于中國藥典第一部中記載的左金丸，原劑型為丸劑，由黃 連、吳茱萸兩味藥組成。左金丸在臨床上主要用于瀉火、疏肝、和胃、止痛。本發(fā)明依據(jù)中醫(yī) "內(nèi)病外治"理論，將其改為微乳凝膠，經(jīng)皮給藥治療中醫(yī)"胃脘痛"疾病。其技術(shù)的關(guān)鍵點 就是提高經(jīng)皮吸收速率。
[0003] 微乳凝膠是由凝膠和微乳兩部分基質(zhì)載體組成的外用凝膠劑。微乳 (microemulsion，ME)是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例自發(fā)形成 的一種透明或半透明的，低粘度，各向同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系。其粒徑小于 lOOnm，易于制備，穩(wěn)定透明，是近年來在藥學(xué)上的應(yīng)用越來越廣泛的一項新技術(shù)，利用此技 術(shù)制備成的微乳凝膠在經(jīng)皮轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中的研究已成為熱點之一。凝膠劑則是由水溶性高 分子材料為主要基質(zhì)的水凝膠劑。將微乳加至凝膠基質(zhì)中制成的凝膠即可成為微乳凝膠 (microemusion-basedgel，MBG)。微乳凝膠一方面利用微乳對水溶性及脂溶性藥物均具有 良好的溶解性，其粒徑小，有利于藥物進入角質(zhì)層；另一方面結(jié)合水性凝膠劑在使用、儲存 和運輸中的方便性，使微乳凝膠具有可使活性物質(zhì)的透皮通過量增加，提高藥物的生物利 用度，使用方便舒適的特點。
[0004] 目前的中藥微乳凝膠基本限于起局部治療作用的外用制劑，內(nèi)病外治的經(jīng)皮給藥 系統(tǒng)還未見有產(chǎn)品上市。與此同時，中藥微粒凝膠還普遍存在著穩(wěn)定性差的缺點，因此，研 究局部給藥起全身作用的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)并開發(fā)內(nèi)病外治品種具有重要的臨床意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種安全、有效、無刺激性和過敏性的中藥復(fù)方微乳凝膠 藥物（即左金微乳凝膠)。通過將上述藥物經(jīng)皮給藥來治療胃脘痛、胃酸多、胃部不適等消化 系統(tǒng)疾病，避免了長期口服給藥帶來的胃腸道的不適和對藥物的破壞。另外，本發(fā)明的目的 還在于提供一種制備上述左金微乳凝膠的方法。
[0006] 本發(fā)明的左金微乳凝膠取法于古方--左金丸，其功能主治為瀉火、疏肝、和胃、 止痛。用于治療肝火犯胃、脘肋疼痛、口苦嘈雜、嘔吐酸水、不喜熱飲等癥。黃連為毛茛科植 物黃連、三角葉黃連或云南黃連的干燥根莖、根須及葉。其味苦，性寒，有清熱燥濕、瀉火解 毒的功效，為方中君藥。黃連的主要有效成份為異喹啉類生物堿，包括小檗堿（berberine)、 黃連堿（coptisine)、藥根堿（jatrorrhizine)、巴馬?。╬almatine)等。吳茱萸為蕓香科 植物吳茱萸或疏毛吳茱萸的干燥近成熟果實。其味辛、苦，性熱，有散寒止痛、降逆止嘔、助 陽止瀉的功效，為方中臣藥，主要含脂溶性生物堿類吳茱萸堿（evodiamine)、吳茱萸次堿 (rutaecarpine)、吳茱萸內(nèi)酯（evodin)、有機酸類以及揮發(fā)油類成分等。
[0007] 由于黃連為苦寒藥，吳茱萸含大量揮發(fā)油，因此，為了降低口服給藥對胃腸道產(chǎn)生 的刺激，本發(fā)明將處方中各味藥的提取物與適宜的基質(zhì)輔料制成經(jīng)皮給藥的微乳凝膠劑。
[0008] 本發(fā)明是通過以下方案實施的：將處方中的黃連、吳茱萸藥材經(jīng)提取、精制，制成 浸膏，再與適宜的基質(zhì)混合，制成微乳凝膠制劑。
[0009] -方面，本發(fā)明提供了一種用于治療胃脘痛的中藥復(fù)方微乳凝膠（即左金微乳凝 膠)，其由下述重量份的組分組成：
[0010] 左金提取物 0? 1-1.0份
[0011] 微乳基質(zhì) 100份
[0012] 凝膠基質(zhì) 100份；
[0013]其中：
[0014] 所述左金提取物是由黃連藥材和吳茱萸藥材按照6:1的重量比經(jīng)提取制備而成；
[0015] 所述微乳基質(zhì)由下述重量比的組分組成：
[0016]
【主權(quán)項】
1. 一種用于治療胃脘痛的左金微乳凝膠，其特征在于，所述微乳凝膠由下述重量份的 組分組成： 左金提取物 0. 1-1. O份 微乳基質(zhì) 100份 凝膠基質(zhì) 100份； 其中： 所述左金提取物是由黃連藥材和吳茱萸藥材按照6:1的重量比經(jīng)提取制備而成； 所述微乳基質(zhì)由下述重量比的組分組成：
所述凝膠基質(zhì)由下述重量比的組分組成：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療胃脘痛的左金微乳凝膠，其特征在于，所述微乳凝 膠由下述重量份的組分組成： 左金提取物 0. 3-0. 7份 微乳基質(zhì) 100份 凝膠基質(zhì) 100份； 優(yōu)選的，所述微乳凝膠由下述重量份的組分組成： 左金提取物 〇. 5份 微乳基質(zhì) 100份 凝膠基質(zhì) 100份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療胃脘痛的左金微乳凝膠，其特征在于，所述微乳基 質(zhì)由下述重量比的組分組成：
優(yōu)選的，所述微乳基質(zhì)由下述重量比的組分組成：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療胃脘痛的左金微乳凝膠，其特征在于，所述凝膠基 質(zhì)由下述重量比的組分組成：
優(yōu)選的，所述凝膠基質(zhì)由下述重量比的組分組成：
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的用于治療胃脘痛的左金微乳凝膠，其特征在于， 所述油相選自下列物質(zhì)中的任意一種或多種：辛癸酸三甘酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、 亞麻酸甘油酯，優(yōu)選辛癸酸三甘酯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的用于治療胃脘痛的左金微乳凝膠，其特征在于， 所述表面活性劑選自下列物質(zhì)中的任意一種或多種：聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫80、維生 素 E-TPGS、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，優(yōu)選聚氧乙烯氫化蓖麻油。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的用于治療胃脘痛的左金微乳凝膠，其特征在于， 所述助表面活性劑選自下列物質(zhì)中的任意一種或多種：聚乙二醇-400、甘油、1，3-丙二醇、 二乙二醇單乙醚、N-甲基-2-吡咯烷酮，優(yōu)選聚乙二醇-400。
8. -種制備根據(jù)權(quán)利要求的1-7中任一項所述的用于治療胃脘痛的左金微乳凝膠的 方法，其包括如下具體步驟： 1) 稱取吳茱萸藥材，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，將所得的揮發(fā)油另器保存；將提油后 的水溶液濃縮至50°C下的相對密度在1. 06-1. 10的范圍內(nèi)，用1. 5-3倍量95%乙醇醇沉， 濾過，濾液留用；提取揮發(fā)油后的吳茱萸藥渣用4-7倍量70%-95%乙醇回流2-4次；合并濾 液，回收乙醇至相對密度在1. 15-1. 40的范圍內(nèi)； 2) 稱取黃連藥材，用5-8倍量50-80%乙醇回流2-4次，每次1. 0-2. 5小時；過濾，合 并濾液，回收乙醇至50°C下的相對密度在1. 15-1.40的范圍內(nèi)，加入和藥材等量的沸水，攪 拌，趁熱過濾，濾液加10%鹽酸調(diào)pH至1. 8,置于4°C冰箱中12小時，抽濾，提取物用少許冷 蒸餾水洗滌至中性； 3) 將黃連提取物物與吳茱萸醇提液，吳茱萸水提醇沉液合并，水浴濃縮至稠膏狀，相對 密度在1. 20-1. 40的范圍內(nèi)，混勻得左金提取物； 4) 左金微乳凝膠的制備：稱取左金提取物，加入油相、表面活性劑和助表面活性劑，混 合均勻，再加入水，制成左金微乳；稱取聚乙二醇-400、亞硫酸氫鈉和乙二胺四乙酸二鈉， 加水?dāng)嚢杈鶆?，加熱?5-90°C，稱取羥丙基甲基纖維素分次加入，攪拌均勻，使其充分溶 脹，冷卻；稱取卡波姆，加水?dāng)嚢杈鶆?，使其充分溶脹，再將溶脹好的卡波姆凝膠加入到制備 好的羥丙基甲基纖維素凝膠中，攪拌均勻，再加入三乙醇胺，攪拌均勻；稱取聚維酮，溶于水 中；最后將聚維酮溶液加入凝膠中，攪拌均勻，再加入左金微乳，足量水，攪勻，即得左金微 乳凝膠。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于， 所述油相選自下列物質(zhì)中的任意一種或多種：辛癸酸三甘酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油 酯、亞麻酸甘油酯，優(yōu)選辛癸酸三甘酯； 所述表面活性劑選自下列物質(zhì)中的任意一種或多種：聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫80、 維生素 E-TPGS、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，優(yōu)選聚氧乙烯氫化蓖麻油； 所述助表面活性劑選自下列物質(zhì)中的任意一種或多種：聚乙二醇-400、甘油、1，3-丙 二醇、二乙二醇單乙醚、N-甲基-2-吡咯烷酮，優(yōu)選聚乙二醇-400。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療胃脘痛的左金微乳凝膠及其制備方法。具體而言，本發(fā)明的中藥復(fù)方微乳凝膠由下述重量份的組分組成：左金提取物0.1-1.0份，微乳基質(zhì)100份，凝膠基質(zhì)100份；其中所述左金提取物是由黃連藥材和吳茱萸藥材按照6:1的重量比經(jīng)提取制備而成；所述微乳基質(zhì)由下述重量比的組分組成：油相（MCT）2.5-7.5%，表面活性劑（RH-40）5-25%，助表面活性劑（PEG-400）5-15%，余量為水；所述凝膠基質(zhì)由下述重量比的組分組成：卡波姆0.3-2.0%，羥丙基甲基纖維素0.5-2.0%，聚維酮0.6-1.8%，聚乙二醇-4005-25%，三乙醇胺0.3-1.2%，亞硫酸氫鈉0.03-0.08%，乙二胺四乙酸二鈉0.02-0.05%，余量為水。本發(fā)明的微乳凝膠劑無刺激性和過敏性，具有更快的經(jīng)皮滲透速率，也更加穩(wěn)定，適合于外部施用，達到內(nèi)病外治的效果。
【IPC分類】A61K36-754, A61P1-04, A61P1-00, A61K9-06
【公開號】CN104758241
【申請?zhí)枴緾N201410005030
【發(fā)明人】劉淑芝, 梁日欣, 易紅, 馮偉紅, 杜茂波, 王嵐, 楊華, 梅瑩, 成龍, 胡楠, 楊菲
【申請人】中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2014年1月6日