一種雙藤微乳凝膠劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開了一種雙藤微乳凝膠劑及其制備方法。所述雙藤微乳凝膠劑處方組成為：青風(fēng)藤提取物、雷公藤提取物、表面活性劑、助表面活性劑、油相、凝膠基質(zhì)材料和水。該雙藤微乳凝膠劑的制備方法為：將藥物溶于油相中，與表面活性劑、助表面活性劑和水混合均勻得微乳；將凝膠基質(zhì)材料加入微乳中溶脹，調(diào)節(jié)pH，攪拌均勻即得。該雙藤微乳凝膠劑通過皮膚給藥，不僅增加了經(jīng)皮滲透速率，促進(jìn)雷公藤甲素和青藤堿的透皮吸收，又解決了微乳流動性強(qiáng)的問題，能夠起到緩釋長效的目的，同時降低雷公藤的毒性，改善青風(fēng)藤的治療效果。治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效顯著，毒副作用小，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，制備工藝簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種雙藤微乳凝膠劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。更具體地，涉及一種雙藤微乳凝膠劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)是一種常見的急性或慢性結(jié)締組織炎癥，可反復(fù)發(fā)作并累及 心臟，臨床以關(guān)節(jié)和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛為特征。目前類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因尚未 完全明了，仍然沒有理想的治療方法和藥物。近年來，國內(nèi)中醫(yī)的發(fā)展研究顯示，使用中藥 來達(dá)到治療RA的目的，具有很好的前景。
[0003] 雷公藤i Hook. f.)為衛(wèi)矛科、雷公藤屬植物。藥用時 所述的雷公藤主要是指雷公藤的根，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)療效顯著，被推薦為治 療RA的首選藥物。其具有抗炎、抗免疫、抗腫瘤、抗生育等作用。目前常見的制劑為口服制 齊U，如雷公藤多苷片、雷公藤雙層片、雷公藤總萜片等，但因其存在胃腸道刺激反應(yīng)、骨髓抑 制、生殖系統(tǒng)毒性及肝損傷等不良反應(yīng)，且有效劑量和中毒劑量接近，因此在一定程度上限 制了雷公藤的應(yīng)用。
[0004] 青風(fēng)藤（GWk 為防己科植物，藥用時所述的青風(fēng)藤主要是指青風(fēng)藤 或毛青藤的干燥藤莖，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等作用，常用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治 療。目前上市主要是口服給藥的片劑和注射給藥的針劑，如正清風(fēng)痛寧片和青藤堿注射液 等。但口服存在生物利用度低、有胃腸道不良反應(yīng)、經(jīng)體循環(huán)后到達(dá)病變部位藥量少等缺 點(diǎn)，嚴(yán)重限制了其藥用價值的發(fā)揮。
[0005] 近來研究顯示，通過將雷公藤制成微乳制劑進(jìn)行外敷來代替口服的方法較好地解 決了上述問題。微乳粒徑小(一般IOnm?lOOnm)，具有較強(qiáng)的組織親和力，可改善皮膚、黏 膜的滲透性，使活性成分的經(jīng)皮滲透速率增加，延長藥物作用時間，維持恒定的有效血藥濃 度，減小藥物的刺激性等特點(diǎn)，日益受到研究者的重視。但是，由于微乳的流動性強(qiáng)，生物粘 附性差，存在難以在皮膚上涂布和滯留，作用時間短，長期貯存水分容易揮發(fā)等缺點(diǎn)，因而 限制了其實際應(yīng)用。
[0006] 目前多數(shù)中藥處方藥雖已達(dá)到較好的治療RA的效果，但是往往毒性大、副作用明 顯，且藥味大、用藥量大，對RA的長期治療成本也較高。中藥傳統(tǒng)的外用劑型為數(shù)不少，但 由于制備工藝粗放，基質(zhì)選用不盡合理，透皮吸收機(jī)制研究不透；而中藥復(fù)方制劑由于成分 復(fù)雜，通常由多種成分共同發(fā)揮治療作用，且用藥劑量一般較大，所以一直以來，中藥外用 新劑型的發(fā)展比較緩慢。專利申請?zhí)枮镃N102380015B的專利公開了一種治療類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎的藥物組合物，主要藥效成份為青風(fēng)藤和雷公藤提取物、穿山龍和甘草，制備成外用巴 布劑，減輕了雷公藤的毒副作用；但其效果仍待進(jìn)一步提高，有毒性的雷公藤含量過高，粘 度過大，滲透性不夠理想，起效慢，且配方及制備工藝復(fù)雜。目前未見有直接以雷公藤和青 風(fēng)藤為主藥成分制備微乳凝膠劑的相關(guān)研究和報道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有雷公藤和青風(fēng)藤藥物口服制劑存在的副 作用大、毒性強(qiáng)、利用度低等技術(shù)缺陷和不足，提供一種效果好、用量小、無明顯毒副作用的 雷公藤提取物與青風(fēng)藤提取物微乳凝膠劑，該微乳凝膠劑在解決上述問題的同時，還實現(xiàn) 雷公藤與青風(fēng)藤的組合配比，達(dá)到協(xié)同增效的目的，為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療提供一種理 想的藥物。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種雙藤微乳凝膠劑，所述雙藤為雷公藤和青風(fēng)藤。
[0009] 本發(fā)明另一目的是提供所述雙藤微乳凝膠劑的制備方法。
[0010] 本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)： 本發(fā)明提供了一種雙藤微乳凝膠劑，由以下質(zhì)量比的組分組成：青風(fēng)藤提取物與雷公 藤提取物0. 45%?3%、油相物質(zhì)1%?5%，表面活性劑5%?15%，助表面活性劑1%?8%，凝 膠基質(zhì)材料1%?5%，余量為水。
[0011] 其中，所述青風(fēng)藤提取物與雷公藤提取物的質(zhì)量比為1 :9,2 :8,3 :7,4 :6,5 :5,6 : 4,7 :3,8 :2 或 9 :1。
[0012] 所述雷公藤提取物的主要含有雷公藤甲素，還包括雷公藤紅素、雷公藤乙素、雷公 藤吉堿、雷公藤次堿中的一種或幾種的混合物；（如購于桂林市三菱生物制品有限公司的雷 公藤提取物產(chǎn)品，其雷公藤甲素含量為〇. 45%)。
[0013] 所述青風(fēng)藤提取物中主要含有青藤堿。（如購于南京澤朗醫(yī)藥科技有限公司的青 風(fēng)藤提取物產(chǎn)品，其青藤堿含量為98%)。
[0014] 所述油相物質(zhì)為大豆油、肉豆蘧酸異丙酯、花生油、薄荷油或油酸中的一種或幾種 的混合物； 所述表面活性劑為吐溫-80、OP乳化劑、脂肪醇聚氧乙烯（9 )醚（AE0-9 )、聚氧乙 烯-35-蓖麻油、聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯中的一種或幾種的 混合物； 所述助表面活性劑為無水乙醇、丙二醇、丙三醇或異丙醇中的一種或幾種的混合物； 所述凝膠基質(zhì)材料為明膠、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)、卡波姆（Cp)或羥丙甲纖維素 (HPMC )中的一種或幾種的混合物。
[0015] 優(yōu)選地，上述雙藤微乳凝膠劑由以下質(zhì)量比的組分組成：青風(fēng)藤提取物與雷公藤 提取物0. 5%?2%、油相物質(zhì)1. 4%?2%，表面活性劑8%?10%，助表面活性劑4%?6%，凝 膠基質(zhì)材料2%?4%，余量為水； 所述青風(fēng)藤提取物與雷公藤提取物的質(zhì)量比為1 :1。
[0016] 優(yōu)選地，所述油相物質(zhì)為油酸； 所述表面活性劑為脂肪醇聚氧乙烯（9)醚或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯和OP乳化劑； 所述助表面活性劑為無水乙醇； 所述凝膠基質(zhì)材料為卡波姆。
[0017] 本發(fā)明還提供了一種上述雙藤微乳凝膠劑的制備方法，步驟如下： 51. 按照配比，將雷公藤提取物和青風(fēng)藤提取物加入到油相中超聲溶解，得溶解液； 52. 按照配比，將溶解液加入到表面活性劑和助表面活性劑中，超聲、攪拌、振蕩混勻， 再攪拌下滴加水，攪拌均勻即得金黃色均勻透明的雙藤微乳； 53. 按照配比，稱取凝膠基質(zhì)材料，加入到雙藤微乳中，靜置24h ;使其充分溶脹； S4.調(diào)pH值為6?7,攪拌均勻，即得雙藤微乳凝膠劑。
[0018] Sl或S2所述超聲的條件為：功率為200W，頻率40KHz，超聲5min。。
[0019] 本發(fā)明為了解決現(xiàn)有雷公藤口服制劑存在的副作用大、毒性強(qiáng)、利用度低等問題， 利用中醫(yī)配伍理論合理地將雷公藤與青風(fēng)藤提取物同其他輔劑組合配方，制備外用制劑微 乳凝膠劑，避免了口服給藥引起的胃腸道反應(yīng)和首過效應(yīng)，且能夠保證經(jīng)皮滲透速率的增 力口，促進(jìn)雷公藤甲素和青藤堿的透皮吸收增加藥物在局部組織積累，相對減少全身吸收以 避免毒副作用，增加患者的順應(yīng)性。同時有效解決了微乳流動性強(qiáng)的問題，便于經(jīng)皮給藥， 而且能夠起到緩釋長效的目的。另外，本發(fā)明制備的雙藤微乳凝膠劑一方面減少了雷公藤 的毒副作用，另一方面增強(qiáng)了對RA的治療作用。將雷公藤和青風(fēng)藤配伍，可減小雷公藤的 用量，減輕兩者的不良反應(yīng)，增強(qiáng)藥理作用，改善青風(fēng)藤的治療效果，降低雷公藤的毒性。同 時發(fā)揮各自的治療特點(diǎn)，相輔相成，以達(dá)到更加全面的免疫抑制和抗炎作用，提高對類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎的治療效果，起到協(xié)同減毒增效的作用，提高了用藥的安全性。
[0020] 微乳凝膠作為透皮給藥載體，它集中了微乳對藥物的徹底分散性、凝膠對皮膚的 粘合性、在外力作用下的變形流動性，使藥物能理想的均勻涂于患處。藥物與皮膚接觸，在 輔料的作用下，能順利經(jīng)皮進(jìn)入體內(nèi)到達(dá)靶點(diǎn)，持續(xù)發(fā)揮藥效。與其他透皮給藥方式相比 具有獨(dú)特優(yōu)勢。并且可以使藥物高劑量長時間釋放、增大藥物透皮流量、具備更好的透皮 效果、皮膚刺激性小，從而達(dá)到提高藥效和安全性的目的，具有獨(dú)特的優(yōu)勢。中藥微乳凝膠 劑作為一種新劑型，兼?zhèn)湮⑷閯┖湍z劑的雙重優(yōu)點(diǎn)，能顯著提高藥物溶解度，增加制劑黏 附性，提高生物利用度和藥物靶向性，但其在具體的制備和應(yīng)用中，對制劑產(chǎn)品的性能和功 效，存在著各種各樣的影響制約因素。
[0021] 本發(fā)明在制備雷公藤與青風(fēng)藤提取物微乳凝膠劑的過程中，中藥微乳凝膠載藥系 統(tǒng)的載藥量及質(zhì)量控制、中藥活性成分理化性質(zhì)的差異對微乳凝膠載藥系統(tǒng)制備的影響、 中藥微乳凝膠載藥系統(tǒng)的穩(wěn)定性及安全性、有毒的表面活性劑和助表面活性劑的用量、微 乳凝膠載藥系統(tǒng)用于復(fù)方中藥時可能出現(xiàn)的其他問題，都是必須要考慮和控制的。另外，夕卜 界條件對不同的膠凝劑形成的微乳凝膠體系的影響也不同，例如，高明膠體系中加入電解 質(zhì)，會降低明膠采取三螺旋結(jié)構(gòu)的傾向，而阻礙凝膠的形成；愿囊卡拉膠形成的微乳液中加 入電解質(zhì)，能夠促進(jìn)卡拉膠形成雙螺旋柱狀結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)和加強(qiáng)凝膠的形成。因此，要根據(jù)具 體的體系選擇膠凝劑。
[0022] 綜合以上分析，微乳凝膠體系的處方組成選擇一般應(yīng)依據(jù)藥物在各輔料的溶解 度、各輔料配伍形成微乳的難易程度、輔料的毒性大小等，以保證該處方能具有較大載藥 量、易形成穩(wěn)定且安全的微乳。同時，配方中各組分的配比以及制備工藝條件等因素對制劑 的各項性能有著至關(guān)重要的影響。
[0023] 本發(fā)明具有以下有益效果： 本發(fā)明為了解決克服現(xiàn)有雷公藤和青風(fēng)藤藥物口服制劑存在的副作用大、毒性強(qiáng)、利 用度低等技術(shù)缺陷和不足，提供了一種雷公藤提取物與青風(fēng)藤提取物配比組合的微乳凝膠 劑及其制備方法，利用中醫(yī)配伍理論合理地將雷公藤與青風(fēng)藤提取物同其他輔劑組合配 方，在解決上述問題的同時，還實現(xiàn)雷公藤與青風(fēng)藤的減毒增效的目的，提高了用藥的安全 性，為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療提供一種理想的藥物。
[0024] 本發(fā)明通過制備外用制劑微乳凝膠劑，避免了 口服給藥引起的胃腸道反應(yīng)和首過 效應(yīng)，且能夠保證經(jīng)皮滲透速率的增加，顯著促進(jìn)雷公藤甲素和青藤堿的透皮吸收，增加藥 物在局部組織積累，起效快，相對減少了全身吸收以避免毒副作用，增加患者的順應(yīng)性。同 時有效解決了微乳缺乏黏附性、流動性強(qiáng)、難以在皮膚上涂布和滯留、作用時間短、長期存 貯時水分容易蒸發(fā)、皮膚刺激性強(qiáng)等問題，便于經(jīng)皮給藥，而且能夠起到緩釋長效的目的。
[0025]本發(fā)明制備的雙藤微乳凝膠劑一方面減少了雷公藤和青風(fēng)藤的毒副作用，另一方 面增強(qiáng)了對RA的治療作用。將雷公藤和青風(fēng)藤配伍，可減小雷公藤的用量，減輕兩者的不 良反應(yīng)，增強(qiáng)藥理作用，改善青風(fēng)藤的治療效果，降低雷公藤的毒性。同時發(fā)揮各自的治療 特點(diǎn)，相輔相成，以達(dá)到更加全面的免疫抑制和抗炎作用，提高對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效 果，起到協(xié)同減毒增效的作用。
[0026]本發(fā)明的制備過程簡單，易于操作，所選擇的基質(zhì)均為藥學(xué)上可接受的常用輔料， 所用凝膠基質(zhì)材料載藥量大、藥效持久；所用各種材料能與主藥均勻配合，不發(fā)生配伍禁 忌，不在皮膚上殘留，不因汗水作用而軟化，易洗滌，對皮膚無毒無刺激。其中的微乳給藥系 統(tǒng)分散形成粒徑在KTlOOnm的微乳，能夠增加藥物的溶解度，該給藥系統(tǒng)可增加藥物的經(jīng) 皮滲透速率，減輕對皮膚的刺激性。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027] 圖1?7為偽三元相圖（陰影部分為0/W微乳區(qū)域)。
[0028] 圖8為六種處方雙藤微乳經(jīng)皮滲透伽對t曲線(雷公藤甲素)。
[0029] 圖9為六種處方雙藤微乳經(jīng)皮滲透伽對t曲線(青藤堿)。
[0030] 圖10為雙藤微乳類型鑒別。
[0031] 圖11為雙藤微乳粒徑分布圖。
[0032] 圖12為不同凝膠濃度青藤堿經(jīng)皮滲透伽對t曲線。
[0033] 圖13為不同凝膠濃度雷公藤甲素經(jīng)皮滲透伽對t曲線。
[0034] 圖14為不同制劑中青藤堿經(jīng)皮滲透Qn對t曲線。
[0035] 圖15為不同制劑中雷公藤甲素經(jīng)皮滲透Qn對t曲線。

【具體實施方式】
[0036] 以下結(jié)合附圖和具體實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何 形式的限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、設(shè)備和方法為本【技術(shù)領(lǐng)域】常規(guī)試劑、設(shè)備 和方法。
[0037] 以下實施例所用雷公藤提取物購于桂林市三菱生物制品有限公司，雷公藤甲素含 量為0. 45%。
[0038] 以下實施例所用青風(fēng)藤提取物購于南京澤朗醫(yī)藥科技有限公司，青藤堿含量為 98%。
[0039]實施例1雙藤微乳凝膠配方研究 1、微乳偽三元相圖的繪制，方法如下： SI.將表面活性劑（AE0-9/0P乳化劑8 :2)和助表面活性劑(無水乙醇）按Km值(表面 活性劑與助表面活性劑的比值)為3 :1，3 :2,2 :1，1 :1，1 :2,2 :3，1 :3分別進(jìn)行混合，置磁力 攪拌器上混合均勻； S2?按照 9 :1，8 :2,7 :3,6 :4,5 :5,4 :6,3 :7,2 :8，1 :9 的比例，向 SI 所得混合物（Smix) 中加入油相(油酸)，混合均勻； S3.置于磁力攪拌器上調(diào)節(jié)溫度和轉(zhuǎn)速，逐滴將水相加入混合物中；觀察混合溶液從 澄清變混濁，由混濁變澄清的臨界點(diǎn)，并記錄臨界加入量。
[0040] S4.使用0rigin7. 0軟件繪制偽三元相圖，并確定各相組成部分的比例，結(jié)果如附 圖1所示。
[0041] 結(jié)果表明，雖然從附圖1?7中可看出各個比例下所形成0/W微乳區(qū)域均較小，差 異未達(dá)到顯著，但是當(dāng)Km值為2 : 1，3 :1時，所形成的0/W微乳區(qū)域相對于其他比例更大，當(dāng) Km值為1 :3,2 :3，1 :2時，所形成的0/W微乳區(qū)域更小?？紤]到減少表面活性劑用量，減小 微乳刺激性的原則，本發(fā)明不選擇Km值為3 :1的比例，以剩下的六個Km值比例繼續(xù)做下一 步研究。
[0042] 2、含藥微乳的制備 根據(jù)偽三元相圖的結(jié)果，分別從Km值為3: 2、2:1、1:1、1: 2、2: 3、1:3處方的0/W微乳區(qū) 域中選取一點(diǎn)，得到六個處方。
[0043] 按照表1中六個微乳處方，將0. 5%青風(fēng)藤和雷公藤的提取物(青風(fēng)藤提取物：雷公 藤提取物=10 :1，此處比例是隨意設(shè)的一個，為的是節(jié)省原料藥）按以上比例加入油相充分 溶解，再加入到表面活性劑、助表面活性劑的混合物中，溶解混勻后逐漸加入水，制備載藥 量為0. 5%的微乳。
[0044] 表1不同Km值的雙藤微乳處方

【權(quán)利要求】
1. 一種雙藤微乳凝膠劑，其特征在于，由以下質(zhì)量比的組分組成：青風(fēng)藤提取物與雷 公藤提取物0. 45%?3%、油相物質(zhì)1%?5%，表面活性劑5%?15%，助表面活性劑1%?8%， 凝膠基質(zhì)材料1%?5%，余量為水； 所述青風(fēng)藤提取物與雷公藤提取物的質(zhì)量比為1 :9,2 :8,3 :7,4 :6,5 :5,6 :4,7 :3,8 :2 或 9 :1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述雙藤微乳凝膠劑，其特征在于，所述雷公藤提取物中主要含有 雷公藤甲素，還包括雷公藤紅素、雷公藤乙素、雷公藤吉堿中的一種或幾種的混合物； 所述青風(fēng)藤提取物中主要含有青藤堿。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述雙藤微乳凝膠劑，其特征在于，所述油相物質(zhì)為大豆油、肉豆蘧 酸異丙酯、花生油、薄荷油或油酸中的一種或幾種的混合物； 所述表面活性劑為吐溫-80、OP乳化劑、脂肪醇聚氧乙烯（9)醚、聚氧乙烯-35-蓖麻 油、聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯中的一種或幾種的混合物； 所述助表面活性劑為無水乙醇、丙二醇、丙三醇或異丙醇中的一種或幾種的混合物； 所述凝膠基質(zhì)材料為明膠、羧甲基纖維素鈉、卡波姆或羥丙甲纖維素中的一種或幾種 的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述雙藤微乳凝膠劑，其特征在于，由以下質(zhì)量比的組分組成：青風(fēng) 藤提取物與雷公藤提取物〇. 5%?2%、油相物質(zhì)1. 4%?2%，表面活性劑8%?10%，助表面活 性劑4%?6%，凝膠基質(zhì)材料2%?4%，余量為水； 所述青風(fēng)藤提取物與雷公藤提取物的質(zhì)量比為1 :1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述雙藤微乳凝膠劑，其特征在于，所述油相物質(zhì)為油酸； 所述表面活性劑為脂肪醇聚氧乙烯（9)醚或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯和OP乳化劑； 所述助表面活性劑為無水乙醇； 所述凝膠基質(zhì)材料為卡波姆。
6. -種權(quán)利要求1?5任一項所述雙藤微乳凝膠劑的制備方法，其特征在于，步驟如 下：
51. 按照配比，將雷公藤提取物和青風(fēng)藤提取物加入到油相中超聲溶解，得溶解液；
52. 按照配比，將溶解液加入到表面活性劑和助表面活性劑中，超聲均勻，在攪拌下滴 加水，攪拌均勻即得金黃色均勻透明的雙藤微乳；
53. 按照配比，稱取凝膠基質(zhì)材料，加入到雙藤微乳中，靜置24h ;
54. 調(diào)pH值為6?7,攪拌均勻，即得雙藤微乳凝膠劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，Sl或S2所述超聲的條件為：功率200W， 頻率40KHz，超聲5min。
【文檔編號】A61P29/00GK104306447SQ201410352282
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月23日
【發(fā)明者】王利勝, 尚紅鷹, 巴文強(qiáng), 王玎, 呂耿彬 申請人:廣州中醫(yī)藥大學(xué), 廣東國醫(yī)堂制藥股份有限公司