原位膠配方、植入物及藥物傳輸系統(tǒng)的制作方法
【技術領域】
[0001] 本技術領域涉及一種原位膠（in-situ gel)配方、利用該膠所形成的植入物 (implant)與藥物傳輸系統(tǒng)（drug delivery system)，以及原位成膠的方法。
【背景技術】
[0002] 非口服性藥物治療（parenteral administration of drugs)以儲存劑型（Depot formulation)方式進行已應用于某些疾病的治療。近期的研宄，以聚合物為主的植入物 (polymer-based implants)已用皮下植入，并透過該植入物進行藥物的長效釋放。一般來 說，這些植入物的制作乃是先將聚合物載體與藥物先作混合，然后再加工塑型成所要的型 態(tài)，再將這些已作好的植入物植入人類或動物的皮下或特定位置。
[0003] 這些固態(tài)植入物具有多種生醫(yī)用途。然而，要植入這些固態(tài)植入物時需要外科手 術及產生切口，此將造成感染的可能性，因而降低病患的意愿。
[0004] 因此，不需外科手術及切口就可使用的植入物是有其需求。此外，植入物的制備簡 易化及其增加植入物于各組織的應用性也是有其需要。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的一實施方式是提供原位膠（in-situ gel)的配方，其包括至少一聚合物、 至少一抗凝膠劑（gel prevention agent)、及至少一極性溶劑。
[0006] 本發(fā)明的一實施方式是提供原位膠的制備方法，其包括將至少一聚合物及至少一 抗凝膠劑溶于極性溶劑中以形成溶液，將該溶液置于可使該抗凝膠劑從聚合物中擴散出來 (diffuse)的環(huán)境中而使其膠體（gel)于原位形成。
[0007] 本發(fā)明的一實施方式是提供植入物（implant)，其包括由前述配方所制得的原位 膠。
[0008] 本發(fā)明的一實施方式是提供植入物（implant)制備方法，其包括將至少一聚合物 及至少一抗凝膠劑溶于極性溶劑中以形成溶液，將該溶液置于可使該抗凝膠劑從聚合物中 擴散出來的環(huán)境中而使其膠體于原位形成。
[0009] 本發(fā)明的一實施方式是提供藥物傳輸系統(tǒng)（drug delivery system)，其包括由前 述配方所制得的原位膠。
[0010] 本發(fā)明的一實施方式是提供藥物傳輸系統(tǒng)制備方法，其包括將至少一聚合物及至 少一抗凝膠劑溶于極性溶劑中以形成溶液；并將該溶液置于可使該抗凝膠劑從聚合物中擴 散出來的環(huán)境中而使其膠體于原位形成。
[0011] 本發(fā)明的實施方式的植入物，更包括醫(yī)藥活性成份。
[0012] 本發(fā)明的實施方式的藥物傳輸系統(tǒng)，更包括醫(yī)藥活性成份。
【附圖說明】
[0013] 圖IA為聚合物于溶劑中凝膠或沉淀的示意圖。
[0014] 圖IB為聚合物、抗凝膠劑及溶劑的間作用關系的示意圖。
[0015] 圖2為利哌酮（risperidone)從本案植入物體外釋放結果。
[0016] 圖3為一實施例結果，其牛血清白蛋白（BSA，bovine serum albumin)從本案的植 入物體外釋放結果。
【具體實施方式】
[0017] 本發(fā)明的原位膠的配方，其包括至少一聚合物、至少一抗凝膠劑、及至少一極性溶 劑，其中該聚合物與抗凝膠劑的重量比為1 :5至1 :200。
[0018] 本發(fā)明的原位膠的配方可透過下列步驟來形成膠體：將至少一聚合物、至少一抗 凝膠劑溶于極性溶劑中以形成溶液，并將該溶液置于可使該抗凝膠劑從聚合物中擴散出來 (diffuse)的環(huán)境中而使其膠體于原位形成（in-situ forming)。
[0019] 上述形成膠體的步驟中，可進一步先將醫(yī)藥活性成份加入該溶液中，再將混有醫(yī) 藥活性成份的溶夜置于可使該抗凝膠劑從聚合物中擴散出來（diffuse)的環(huán)境中而使其 膠體于原位形成。
[0020] 上述的可使該抗凝膠劑擴散稀出的環(huán)境可包含水溶液環(huán)境、活體組織或是使抗凝 膠劑可溶的溶劑中。
[0021] 本發(fā)明的聚合物可以是任意形成膠體或沉淀的物質，無特殊限制。例如，該聚合 物可為具有高臨界溶解溫度（upper critical solution temperature ;UCST)的聚合物、 生物聚合物、聚合物復合體（polymer complex)、合成ABA三嵌段共聚物（synthetic ΑΒΑ triblock copolymer)、兩性離子均聚合物（zwitterionic homopolymer)或其組合。
[0022] 本案所指的具有高臨界溶解溫度的聚合物，為一群溫感反應的聚合物 (thermoresponsive polymers)，其特性是在臨界溶解溫度（critical solution temperature)之上完全易溶（completely miscible)。換言之，具有高臨界溶解溫度的聚 合物在低溫時不溶于溶劑，但加熱可使其溶解。透過加熱（升溫）可使分子內（inter)或 分子間（intra)的氫鍵打斷，因此使得高臨界溶解溫度聚合物的溶解度可以增加。
[0023] 本案的具有高臨界溶解溫度的聚合物可包括水膠（hydrogeles)，例如：瓊脂糖 (agarose)、瓊脂（agar)、明膠（gelatin)、膠原蛋白（collagen)、瓊脂接枝的聚[3-二甲 基（甲基丙稀酰氧基乙基）按丙燒磺酸](agarose-graft-poly[3_dimethyl(methacrylo yloxyethyl) ammonium propanesulfonate])、聚（N-乙基-N-甲基丙稀酰胺）（poly (N_et hyl-N-methacrylamide))、聚（丙稀酰胺-共-丙稀酸）（poly (acrylamide-co-acrylic acid))、聚苯乙稀-嵌段-聚（甲基丙稀酸醋）（polystyrene-block-poly (methyl acrylate))、聚[6_(丙稀酰氧基甲基）尿喃啶](poly[6_(acryloyloxy methyl)uracil])、 聚（2_ 乙基 _2_ 惡挫琳）（poly (2_ethyl_2_oxazolin e))、聚（2_ 乙基 _2_ 惡挫琳 _ 任 意排列 _2_ 丙基 _2_ 惡挫啉）（poly(2-ethyl-2-〇xazoline-stat-2-propyl-2-〇xazoli ne))、聚（2-乙基-N-乙稀咪挫）（poly(2-ethyl-N_vinylimidazole))、聚（3-乙基-1-乙 稀基-2-卩比略酮）（poly(3-ethyl-l-vinyl-2-pyrrolidinone))、聚（N-異丙基丙稀 酰胺）（poly (N-isopropylacrylamide))、聚（異丁基乙稀醚-共-2-輕乙基乙稀醚） (poly (isobutyl vinyl ether-c〇-2-hydroxyethyl vinyl ether))、聚乙稀酉享（poly(vinyl alcohol))、聚（N-丙基丙稀酰胺）（poly(N-propylacrylamide))、聚乙稀甘胺酸 (polyvinyl glycine)、聚（甲基丙稀酸輕乙醋）（poly(hydroxyethyl methacrylate))、聚 (甲基丙稀酸甲醋）（poly (methyl methacrylate))等，或其類似物，并不限于上述。于一實 施例中，可使用具有凝膠溫度為20?80°C的瓊脂水溶液來作為高臨界溶解溫度聚合物溶 液。
[0024] 本案的聚合物復合體是指具有由非共價關系、彼此具有親和力的聚合物所形成的 不可溶的巨分子結構的聚合物。更具體說，復合體的形成是不同支鏈上的重復單元的交互 作用（內聚物復合體，interpolymer complexes)或者是同鏈上不同區(qū)的交互作用（間聚 物復合體，intrapolymer complexes)。本案所用的聚合物復合體是透過單獨氫鍵作用或是 以非共價力量所形成。氫鍵鍵結的復合體，其氫鍵鍵結為多元酸（polyacids)與質子接受 聚合物（proton acceptor polymers)之間，或者是多元酸的嵌段聚合物（block polymers of polyacids)與質子接受聚合物之間。多元酸可包含聚丙稀酸（poly(acrylic acid))和 聚甲基丙稀酸（p〇ly(methacrylic acid))。質子接受聚合物可包含聚乙稀醋（poly(vinyl esters))、聚環(huán)氧乙燒（polyethyleneoxide)及聚丙稀酰胺（polyacrylamides)。氫 鍵鍵結的復合體可包括幾丁聚醣（chitosan)、聚核苷酸、膠原蛋白、蠶絲蛋白（silk fibroin)、聚甘氨酸（polyglycines)、聚脯氨酸（polyprolines)、可形成螺旋結構的多肽 (polypeptides)或其組合，但不限定于上述。
[0025] 本案的合成ABA三嵌段共聚物（synthetic ABA triblock copolymer)是指由 聚合物A、聚合物B、聚合物A的結構依序形成的共聚物。本發(fā)明中，該合成ABA三嵌段 共聚物包括以Ν-(3-(甲基丙烯?；坊┍?Ν，Ν-二甲基-Ν-(3-磺丙基）銨氫氧 化物(Ν-(3-(methacryoylamino)propyl)-N, N-dimethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium !^(!!(?1(16)為4嵌段，以2-(2-甲氧基乙氧基）乙基甲基丙稀酸醋（2-(2-11161:11(?七61:11〇叉5〇 ethyl meth acrylate)為B嵌段所形成的共聚物，但不限于此。
[0026] 本案的兩性離子均聚物（zwitterionic homopolymer)是指由兩性單體所構 成的聚合物。該兩性離子均聚物可包含磷酸酯甜菜堿（phosphobetaines)、磺酸甜菜堿 (sulfobetaines)、羧基甜菜堿（carboxybetaines)、或其組合，但不限于此。
[0027] 本案的抗凝膠劑是指具有防止聚合物凝膠（gelation)的能力，且在置于水