專利名稱：氟西汀鹽酸鹽用于降低熱潮紅的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟西汀(fluoxetine)鹽酸鹽降低熱潮紅的用途。
背景技術(shù)：
一般來(lái)說(shuō)，絕經(jīng)伴隨著血管舒縮癥狀，其特征是熱潮紅、潮紅或盜汗，其發(fā)病頻率和嚴(yán)重性因人而異，并可持續(xù)幾個(gè)月或幾年。約75％的絕經(jīng)婦女會(huì)在絕經(jīng)期經(jīng)歷潮紅，見(jiàn)(McKinlay，S．，Jeffreys，M．，“絕經(jīng)綜合癥”(The Menopausal Syndrome)，“預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)志”(J．Prev．Soc．)Med．，28∶108，1974)，其中80％超過(guò)1年，25％至50％超過(guò)5年。見(jiàn)Judd，H．L，Cleary，R．E．，Creasman，W．T．等，“雌激素替代治療”(Estrogen Replacement Therapy)，0bstet．Gynecol．，58267，1981。對(duì)于一些這樣的婦女，這些癥狀會(huì)造成傷害。見(jiàn)Gambrell，R．D．Jr．，“絕經(jīng)雌激素-孕激素替代治療的優(yōu)缺點(diǎn)”(The MenopauseBenefits and Risks of Estrogen-Progestogen Replacement Therapy)，F(xiàn)ertil．Steril，37457，1982。減緩這些癥狀的標(biāo)準(zhǔn)療法是雌激素替代治療(ERT)。令人遺憾的是，很多婦女不適于ERT治療，因?yàn)榇酥委熓轻t(yī)學(xué)禁忌的(例如，對(duì)雌激素敏感的癌癥和血栓栓塞疾病)。此外，此治療雖然有效，但是患者的順從性差，這是由于天然雌激素17β-雌二醇和雌酮的令人不快的副作用、口服吸收差和生物利用度低。
目前，對(duì)熱潮紅的非激素替代療法極其有限，且在很多患者中對(duì)其反應(yīng)很差。在美國(guó)，現(xiàn)在使用最廣的兩種非激素治療模式是透皮使用可樂(lè)定和Bellargal spacetabs。由于療效差并具有副作用，它們都沒(méi)有被臨床普遍接受。
最近，在一項(xiàng)小規(guī)模研究中報(bào)告50％的接受他莫昔芬治療的患熱潮紅的絕經(jīng)婦女(乳腺癌的幸存者)，在他莫昔芬治療時(shí)還接受一種下式的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)舍曲林給藥 在此期間其熱潮紅明顯改善。見(jiàn)Plouffe等，“舍曲林對(duì)絕經(jīng)熱潮紅的開(kāi)放試驗(yàn)5-羥色胺涉及血管舒縮不穩(wěn)定性的可能性”(PotentialInvolvement of Serotonin in Vasomotor Instability)，Del．Med．J．，69(9)481-2，1997。研究者確信熱潮紅的發(fā)作機(jī)理可能是通過(guò)5-羥色胺介導(dǎo)的。但是，研究者還指出“在絕經(jīng)婦女中對(duì)多種5-羥色胺能試劑的未公開(kāi)臨床試驗(yàn)未表明對(duì)熱潮紅有任何緩解”，出處同上，見(jiàn)481頁(yè)。因此，雖然熱潮紅機(jī)理可能確實(shí)是通過(guò)5-羥色胺介導(dǎo)的，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員不能預(yù)見(jiàn)SSRI類藥物是否對(duì)降低熱潮紅的發(fā)病率有效。
發(fā)明概述本發(fā)明包括降低女性熱潮紅發(fā)作的方法，該方法包括給需要此種治療的女性使用有效量的氟西汀。
本發(fā)明的另一方面是降低因進(jìn)行雷洛昔芬(raloxifene)給藥后女性引起熱潮紅的方法，該方法包括給需要此種治療的女性使用有效量的氟西汀。
本發(fā)明的第三個(gè)內(nèi)容是藥物制劑，其中含有氟西汀和雷洛昔芬。
本發(fā)明的第四個(gè)內(nèi)容包括氟西汀在制備降低女性熱潮紅的藥物方面的用途，以及氟西汀在制備降低因進(jìn)行雷洛昔芬給藥后女性出現(xiàn)熱潮紅的藥物中的用途。
發(fā)明詳述氟西汀鹽酸鹽(氟西汀)稱之為SSRI。例如，見(jiàn)美國(guó)專利No．4590213。較之可樂(lè)定和bellargal而言，氟西汀具有副作用小的有利特性。氟西汀如下述結(jié)構(gòu) 用星號(hào)“*”標(biāo)記的碳原子是手性中心。因此，氟西汀屬對(duì)映異構(gòu)式，即具有“R”和“S”對(duì)映異構(gòu)體，表示如下 本發(fā)明是要使用氟西汀的外消旋混合物、(R)-對(duì)映異構(gòu)體、(S)-對(duì)映異構(gòu)體或其中富集一種對(duì)映異構(gòu)體的混合物?！案患被旌衔锸侵敢环N對(duì)映異構(gòu)體占總對(duì)映異構(gòu)混合物的50％至99％。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是使用外消旋混合物或(R)-對(duì)映異構(gòu)體90-99％富集的混合物。首選使用大體上純的(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明中，“大體上純”指此對(duì)映異構(gòu)混合物中含有至少99％(重量)的(R)-氟西汀和1％或更低的(S)-氟西汀。
雷洛昔芬鹽酸鹽(雷洛昔芬)描述于美國(guó)專利4418068，并已知其在治療絕經(jīng)后綜合征(特別是骨質(zhì)疏松)中有效。實(shí)際上，美國(guó)FDA在1997年末才批準(zhǔn)雷洛昔芬作為骨質(zhì)疏松預(yù)防劑上市。雷洛昔芬如下述結(jié)構(gòu) 對(duì)雷洛昔芬的臨床研究表明與安慰劑組相比，在臨床試驗(yàn)期間報(bào)告熱潮紅發(fā)病率的婦女?dāng)?shù)量略有增加(雷洛昔芬為24．6％而安慰劑組為18．3％)。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是通過(guò)使用氟西汀降低因進(jìn)行雷洛昔芬給藥的女性熱潮紅的方法。
當(dāng)使用“氟西汀”和／或“雷洛昔芬”術(shù)語(yǔ)時(shí)，應(yīng)理解這些術(shù)語(yǔ)分別指氟西汀鹽酸鹽(外消旋體、單一對(duì)映異構(gòu)體或其混合物)和雷洛昔芬鹽酸鹽，并包括其它鹽和溶劑化物。
術(shù)語(yǔ)“有效量的氟西汀”指能降低熱潮紅的氟西汀的量?！敖档蜔岢奔t”包括降低熱潮紅的發(fā)生或其嚴(yán)重性。氟西汀的有效量一般為每天約1mg至200mg，通常為每天約5mg至80mg，優(yōu)選約每天10mg至60mg，更優(yōu)選約每天15mg至40mg。
術(shù)語(yǔ)“有效量的雷洛昔芬”指抑制骨損失的量或?yàn)槿魏纹渌t(yī)學(xué)治療原因而使用的量。當(dāng)氟西汀與雷洛昔芬一起給藥時(shí)，雷洛昔芬的有效量一般為每天約10mg至1000mg，通常為每天約10mg至100mg，優(yōu)選為每天約25mg至75mg，更優(yōu)選為每天約55mg至65mg，并首選每天60mg。
術(shù)語(yǔ)“治療有效期(effective term)”指女性熱潮紅發(fā)病的時(shí)間，通常長(zhǎng)于6個(gè)月。該治療有效期應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員與其被照顧的女性患者協(xié)商確定。
術(shù)語(yǔ)“女性”在本文中指患有熱潮紅的女性。這些熱潮紅一般與絕經(jīng)的自然開(kāi)始有關(guān)(并因此包括絕經(jīng)和絕經(jīng)后婦女)，但是也可在“非自然”條件下發(fā)生，例如進(jìn)行卵巢切除術(shù)后?！斑M(jìn)行雷洛昔芬給藥”的女性包括攝取雷洛昔芬的女性。
在本發(fā)明的上下文中，對(duì)抑制骨損失的需求可能在骨折、骨缺損、修復(fù)移植術(shù)等情況下局部要求提高。該需求還可能在系統(tǒng)性骨疾病的情況下增加，如骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、佩吉特氏病、多發(fā)性骨髓瘤及其它形式的癌癥、其它藥物治療(如甾類)的副作用導(dǎo)致的骨損失，以及與年齡有關(guān)的骨質(zhì)損失等。
通過(guò)已知的方法可以制備雷洛昔芬，例如，詳見(jiàn)美國(guó)專利4418968和5629425，將其中的介紹引入本文作為參考。外消旋混合物形式的氟西汀也可以通過(guò)已知的方法制備，例如，詳見(jiàn)美國(guó)專利4314081和419009，將其中的介紹引入本文作為參考。大體上純的、單一對(duì)映異構(gòu)體的氟西汀可以通過(guò)已知方法制備，例如，美國(guó)專利5708035所述，將其中的介紹和參考文獻(xiàn)引入本文作為參考。還請(qǐng)參見(jiàn)Robertson等在“醫(yī)藥化學(xué)雜志”(J．Med．Chem．，311412-1417，1988)上所述合成(S)-氟西汀的方法。
除藥用賦形劑外，含有氟西汀或氟西汀和雷洛昔芬的本發(fā)明的藥物制劑在給藥時(shí)一般含有有效量的氟西汀和有效量的雷洛昔芬。含氟西汀而不含雷洛昔芬的制劑見(jiàn)美國(guó)專利4194009，將其中的介紹引入作為參考。含雷洛昔芬而不含氟西汀的制劑見(jiàn)美國(guó)專利4418068和歐洲專利申請(qǐng)95／301291．1，將其中的介紹引入作為參考。
適宜的賦形劑包括可以用于非腸道給藥的大多數(shù)載體，包括水、生理鹽水、林格氏溶液、Hank’s溶液，以及葡萄糖、乳糖、右旋糖、乙醇、甘油、白蛋白等溶液。這些組合物可以視需要含有穩(wěn)定劑、抗氧化劑、殺微生物劑、防腐劑、緩沖劑、表面活性劑和其它輔助性添加劑。氟西汀或氟西汀和雷洛昔芬還可以離子電滲療法的形式給藥。有關(guān)非腸道給藥用適宜載體的詳細(xì)論述見(jiàn)E．W．Martin，“Remington氏藥物科學(xué)”(Mack Pub．Co．，現(xiàn)行版本有關(guān)賦形劑和制劑的部分，并將其引入本文作為參考)。這些制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并用于系統(tǒng)給藥以提供系統(tǒng)性治療。
如果氟西汀和雷洛昔芬以單一組合物的形式聯(lián)合給藥，雷洛昔芬與氟西汀的摩爾比例為約10∶1至1∶10，優(yōu)選約4∶1至1∶3，并首選約2．1∶1至1．9∶1。
下列制劑實(shí)施例只是舉例說(shuō)明，而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。術(shù)語(yǔ)“活性組份”指氟西汀和雷洛昔芬。用如下組份制備硬明膠膠囊制劑1明膠膠囊
上述制劑可以按照所提供的合理變量變化。
用下列組份制備片劑制劑2片劑
將這些組份混合并壓制為片劑。
或者用如下組份制備每片中各活性組份含量皆為2．5-1000mg的片劑
制劑3片劑
將活性組份、淀粉和纖維素通過(guò)No．45目美國(guó)篩并徹底混和。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混和，然后通過(guò)No．14目美國(guó)篩。將所制備的顆粒在50-60℃下干燥并通過(guò)No．18目美國(guó)篩。先將羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石過(guò)No．60美國(guó)篩，再將其加入到上述顆粒中，混和后，將其在壓片機(jī)上壓制為片劑。
每5ml劑量中每種活性組份含量均為0．1-1000mg的混懸劑制備如下制劑4混懸劑
將活性組分通過(guò)No．45目美國(guó)篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混和形成軟膏。用一些水將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑稀釋，并在攪拌下加入。然后加入足夠的水至所需的體積。
制備含下列組份的氣霧劑溶液制劑5氣霧劑
將活性組分與乙醇混和并將此混合物加入到部分氣霧劑基質(zhì)22中，冷卻至30℃，并轉(zhuǎn)移至加料設(shè)備中。然后，將所需的量裝入不銹鋼容器中并用剩余的氣霧劑基質(zhì)稀釋。再給該容器裝上閥。
栓劑制備如下制劑6栓劑
將活性組分通過(guò)No．60目美國(guó)篩并懸浮于以最小所需熱量預(yù)先熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后，將此混合物倒入標(biāo)明2g容量的栓劑模具中，并讓其冷卻。靜脈內(nèi)給藥制劑制備如下制劑7靜脈內(nèi)給藥溶液
將上述組份的溶液給患者以約每分鐘1ml的速度靜脈內(nèi)給藥。
當(dāng)使用氟西汀和雷洛昔芬二者時(shí)，它們可以按順序、并行或作為單一組合物同時(shí)給患者施藥。如果是按順序給藥，氟西汀和雷洛昔芬給藥的間隔時(shí)間一般為一周至一個(gè)月，最佳是一天至一周。在優(yōu)選的給藥方案中，女性一般并行或同時(shí)接受氟西汀或雷洛昔芬給藥。
按照本發(fā)明使用的一種方法，氟西汀和雷洛昔芬可以系統(tǒng)性口服和／或非腸道給藥，包括皮下或靜脈內(nèi)注射和／或鼻內(nèi)給藥。
準(zhǔn)確的劑量可隨患者的年齡、性別和癥狀、所治療疾病的特性和嚴(yán)重性等因素而變化；因此，準(zhǔn)確的有效量應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員確定。一般來(lái)說(shuō)，氟西汀的有效量為每天約0．001mg／kg至約5mg／kg體重。雷洛昔芬的有效量為每天約0．001mg／kg至10mg／kg體重。氟西汀的總劑量(每天)一般為約1mg至200mg，通常為約5mg至80mg，優(yōu)選為約10mg至60mg，并更優(yōu)選為約15mg至40mg。
當(dāng)氟西汀與雷洛昔芬一起給藥時(shí)，雷洛昔芬的總劑量(每天)一般為約1mg至1000mg，通常為約10mg至100mg，優(yōu)選為約25mg至75mg，更優(yōu)選為約55mg至65mg，并首選60mg。
給出下列介紹以便給本領(lǐng)域技術(shù)人員提供本發(fā)明組合物和方法有效性的充分公開(kāi)和描述，但不是要對(duì)發(fā)明人所認(rèn)為的發(fā)明范圍進(jìn)行限制。
共有120-160位女性進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。這些女性是1)自然絕經(jīng)；或者2)處于絕經(jīng)期前，但是在該研究開(kāi)始前4周內(nèi)已進(jìn)行了雙側(cè)卵巢切除術(shù)。在該研究中的所有女性每周至少發(fā)作35次熱潮紅。將這些女性分為4組，以進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究。接受藥物和安慰劑的組安排如下1組氟西汀(20mg外消旋混合物QD)+安慰劑2組安慰劑+安慰劑3組雷洛昔芬(60mg QD)+安慰劑4組雷洛昔芬(60mg QD)+氟西汀(20mg外消旋混合物QD)在3周內(nèi)，所有4組只給安慰劑。在此后的8至12周內(nèi)，每組按照上述計(jì)劃使用藥物、安慰劑或一些聯(lián)合形式。在試驗(yàn)期間和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，從每個(gè)參與者處采集數(shù)據(jù)(發(fā)生熱潮紅的次數(shù)／嚴(yán)重性)。
與安慰劑組(2組和3組)相比，用氟西汀治療的臨床試驗(yàn)參與者出現(xiàn)熱潮紅發(fā)病率降低現(xiàn)象，即在只用氟西汀組(1組)和氟西?。茁逦舴医M(4組)。該降低表明了本發(fā)明的實(shí)用性。
權(quán)利要求
1．降低女性熱潮紅發(fā)作的方法，該方法包括給需要治療的女性在治療有效期內(nèi)使用有效量的氟西汀。
2．權(quán)利要求1的方法，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物。
3．權(quán)利要求2的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天5mg至80mg。
4．權(quán)利要求3的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天10mg至60mg。
5．權(quán)利要求4的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天15mg至40mg。
6．權(quán)利要求2的方法，其中女性是絕經(jīng)期婦女。
7．權(quán)利要求2的方法，其中女性是絕經(jīng)后婦女。
8．權(quán)利要求1的方法，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽。
9．降低因進(jìn)行雷洛昔芬給藥后女性患熱潮紅的方法，該方法包括給需要治療的女性在治療有效期內(nèi)使用有效量的氟西汀。
10．權(quán)利要求9的方法，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
11．權(quán)利要求10的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天5mg至80mg。
12．權(quán)利要求11的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天10mg至60mg。
13．權(quán)利要求12的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天15mg至40mg。
14．權(quán)利要求10的方法，其中女性是絕經(jīng)期婦女。
15．權(quán)利要求10的方法，其中女性是絕經(jīng)后婦女。
16．權(quán)利要求9的方法，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
17．權(quán)利要求10的方法，其中氟西汀和雷洛昔芬的給藥是并行的。
18．權(quán)利要求17的方法，其中氟西汀和雷洛昔芬的給藥是同時(shí)的。
19．權(quán)利要求10的方法，其中雷洛昔芬的給藥是由于存在骨質(zhì)疏松癥或很可能發(fā)生骨質(zhì)疏松癥而采用的。
20．權(quán)利要求10的方法，其中雷洛昔芬的給藥是為了預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。
21．一種藥物制劑，其中在藥用賦形劑中含有氟西汀和雷洛昔芬。
22．權(quán)利要求21的制劑，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
23．權(quán)利要求21的制劑，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
24．權(quán)利要求22或23的制劑，其中雷洛昔芬與氟西汀的摩爾比為3∶1至1∶2。
25．權(quán)利要求22或23的制劑，其中雷洛昔芬與氟西汀的摩爾比為2．1∶1至1．9∶1。
26．氟西汀在制備降低女性熱潮紅發(fā)作藥物中的用途。
27．權(quán)利要求26的用途，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物。
28．權(quán)利要求26的用途，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽。
29．權(quán)利要求27或28的用途，其中女性是絕經(jīng)期婦女。
30．權(quán)利要求27或28的用途，其中女性是絕經(jīng)后婦女。
31．氟西汀在制備降低因進(jìn)行雷洛昔芬給藥后女性患熱潮紅的藥物中的用途。
32．權(quán)利要求31的用途，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
33．權(quán)利要求31的用途，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
34．權(quán)利要求32或33的用途，其中女性是絕經(jīng)期婦女。
35．權(quán)利要求32或33的用途，其中女性是絕經(jīng)后婦女。
36．權(quán)利要求31的用途，其中雷洛昔芬的給藥是由于存在骨質(zhì)疏松癥或很可能發(fā)生骨質(zhì)疏松癥而采用的。
37．用于降低女性熱潮紅發(fā)病率的藥物制劑，其中含有氟西汀和雷洛昔芬。
38．權(quán)利要求37的制劑，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
39．權(quán)利要求37的制劑，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
40．權(quán)利要求38或39的制劑，其中雷洛昔芬與氟西汀的摩爾比為3∶1至1∶2。
41．權(quán)利要求38或39的制劑，其中雷洛昔芬與氟西汀的摩爾比為2．1∶1至1．9∶1。
全文摘要
本發(fā)明包括降低女性熱潮紅發(fā)作的方法,該方法包括給女性使用氟西汀。本發(fā)明的另一個(gè)方面是降低因進(jìn)行雷洛昔芬給藥后女性患熱潮紅的方法,該方法包括給女性使用氟西汀。本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種藥物制劑,其中含有氟西汀和雷洛昔芬。
文檔編號(hào)A61K31/135GK1291889SQ99803516
公開(kāi)日2001年4月18日 申請(qǐng)日期1999年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月2日
發(fā)明者H·赫斯三世, 小L·普羅菲 申請(qǐng)人:伊萊利利公司