專利名稱：鄰位－取代的苯甲?；摇⑺闹品?、應用及含它的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I的苯甲酰基胍以及其制藥上適合的鹽，
其中R(1)是R(13)-SOm或R(14)R(15)N-SO2-；m是1或2；R(13)是C1-8-烷基，C1-8-全氟烷基、C3-8-烯基或-CnH2n-R(16)、n是零、1、2、3或4；R(16)是C3-8-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中苯基、聯(lián)苯基和萘基未被取代或者是被1-3個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；R(25)和R(26)相互獨立地是氫、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；R(14)是氫、C1-8-烷基、C1-8-全氟烷基、C3-8-烯基或-CnH2n-R(27)，n是零、1、2、3或4；R(27)是C3-8-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中苯基、聯(lián)苯基和萘基未被取代或者被1-3個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(28)R(29)的取代基取代；
R(28)和R(29)相互獨立地是氫、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；R(15)是氫、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；或R(14)和R(15)共同是3或5個亞甲基，其中的一個CH2-基團可以被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基置換；取代基R(2)和R(3)中的一個是氫；取代基R(2)和R(3)中的另外一個是-CHR(30)R(31)；R(30)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(24)和R(32)相互獨立地是氫或甲基；g，h，i相同或不相同，是零、1、2、3或4；k是1、2、3或4；或取代基R(2)和R(3)中的另外一個是-C(OH)R(33)R(34)；R(31)、R(33)和R(34)相同或不相同，是氫或C1-4-烷基或R(33)和R(34)共同是C3-6-環(huán)烷基；或R(33)是-CH2OH；R(4)是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、-(CH2)n-(CF2)o-CF3；n是零或1；o是零、1或2；優(yōu)選的是下述這些式I的化合物以及其制藥上適合的鹽，其中R(1)是R(13)-SO2-或R(14)R(15)N-SO2-；R(13)是C1-4-烷基，C1-4-全氟烷基、C3-4-烯基或-CnH2n-R(16)，n是零、1、2、3或4；R(16)是C3-6-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中苯基、聯(lián)苯基和萘基未被取代或者被1-3個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基取代基取代；
R(14)是氫、C1-4-烷基、C1-4-全氟烷基、C3-4-烯基或-CnH2n-R(27)，n是零、1、2、3或4；R(27)是C3-8-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中苯基、聯(lián)苯基和萘基未被取代或者是被1-3個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的取代基取代；R(15)是氫、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；或R(14)和R(15)共同是4或5個亞甲基，其中一個CH2-基團可以被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基置換；取代基R(2)和R(3)中的一個是氫；取代基R(2)和R(3)中的另外一個是-CHR(30)R(31)；R(30)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(24)和R(32)相互獨立地是氫或甲基；g.h.i相同或不相同，是零、1或2；k是1或2；或取代基R(2)和R(3)中的另外一個是-C(OH)R(33)R(34)；R(33)和R(34)相同或不相同，是氫或C1-4-烷基或R(33)和R(34)共同是C3-6-環(huán)烷基；或R(33)是-CH2OH；R(4)是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、CN或(CF2)o-CF3；o是零、1或2；特別優(yōu)選的是下述這些式I的化合物以及其制上適合的鹽，其中R(1)是R(13)-SO2-；R(13)是C1-4-烷基；取代基R(2)和R(3)中的一個是氫；取代基R(2)和R(3)中的另外一個是-C(OH)(CH3)-CH2OH、-CH(CH3)-CH2OH或C(OH)(CH3)2；
R(4)是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、CN或-CF3；對于具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個C-原子的雜芳基應理解為，它為由苯基或苯基衍生出的殘基，在其中一個或多個CH-基團被N-置換和/或在其中至少有兩個相鄰的CH-基團(在形成一個五元芳香環(huán)的情況下)被S、NH或O置換，另外也可以在雙環(huán)殘基的縮合部位的一或兩個原子(如在中氮茚基中的)是N-原子，作為具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個C-原子的雜芳基，特別適合的是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、對二氮萘基、喹唑啉基、肉啉基。
若取代基R(1)至R(4)中的一個含有一個或多個不對稱中心，則這些既可以是S-也可以是R構型?；衔锟梢宰鳛樾獾耐之悩嬻w，作為非對映體，作為外消旋物或者作為它們的混合物存在。
所描述的烷基既可以是直鏈的也可以是分支的。
此外，本發(fā)明還涉及式I化合物的一種制備方法，其特征在于，將式II的化合物與胍反應，
其中R(1)至R(4)具有上面所說明的意義，L是一個可親核取代的離去基團。
活化了的式II的酸的衍生物，其中L是一個烷氧基、優(yōu)選甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基；一個氮雜環(huán)，優(yōu)選1-咪唑基，適合用已知的方法從基礎的羧酰氯(式II，L＝Cl)得到，而這個化合物又可以用已知的方法由基礎的羧酸(式II，L＝OH)例如與亞硫酰(二)氯制出，除了式II(L＝Cl)的羧酰氯外，式II的其它活化的酸的衍生物也可以用已知的方法直接由基礎的苯甲酸-衍生物(式II，L＝OH)制出，例如L＝OCH3的式II的甲酯用氣態(tài)的HCl在甲醇中處理，式II的咪唑化物用碳酰二咪唑處理〔L＝1咪唑基，staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)〕，混合的酐11用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯化物在三乙胺存在下、在一個惰性溶劑中，也可以用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或者用四氟硼酸O-〔(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲翁(“TOTU”)激活苯甲酸，〔21屆歐洲肽學大會文集，peptide肽，1990，E.Giralt和D.Andreu，Escom，Leiden編，1991〕。一系列的制備活化的式II的羧酸衍生物的適合方法在文獻J.March，高等有機化學，第三版(John Wiley&Sons，1985)，350頁中有說明。
活化了的式II的羧酸衍生物與胍轉化是用已知的方法在一種質子或非質子極性的、但是惰性的有機溶劑中來完成。對此，在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍轉化時，甲醇，異丙醇或THF在20℃至這些溶劑的沸點之間證明是適用的。在化合物II與非鹽的胍的大多數(shù)轉化中，適合在非質子的惰性溶劑如THF，二甲氧基乙烷，二氧雜環(huán)己烷中進行，并且在II與胍的轉化中，水也可以在應用一種堿例如NaOH的情況下作為溶劑被利用。
當L＝Cl時，適合加入一種縛酸劑，例如以過量的胍的形式來結合氫鹵酸。
一部分式II的基礎苯甲酸衍生物是已知的，并且在文獻上已有描述。未知的式II化合物可以根據(jù)文獻上已知的方法來制備。所得到的苯甲酸可以根據(jù)上面所描述的方法變通方案中的一種轉化為按本發(fā)明的化合物I。
在2-、3-、4-和5-位置的導入一些取代基是通過文獻上已知的方法來完成，即芳基鹵化物或芳基triflaten與例如有機錫烷，有機硼酸或有機硼烷或者有機銅化合物或有機鋅化合物的鈀介導的交叉偶合作用來完成。
苯甲?；襂一般為弱堿并可以結合酸形成鹽，作為酸加成鹽，所有藥理學上適合的酸的鹽均在考慮之列，例如鹵化物鹽，特別是鹵酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
化合物I是取代的?；遥蒃P-OS EP-OS640 588 A1已經(jīng)知道類似結構的苯甲?；遥欢@個化合物沒有烷基磺?；蛲榛被酋；?，而這是按本發(fā)明化合物始終含有的。
EP-OS699也涉及了鄰位-取代的苯甲?；?，可是這種化合物在取代基R(2)或R(3)沒有按本發(fā)明的羥基。
較早的德國專利申請196 08 162.9(HOE96/F042)也建議了鄰位-取代的苯甲?；?，但是這種化合物不含有烷基磺?；?br> 按本發(fā)明的化合物與已知的化合物相比較，由于它在抑制Na+/H+-交換方面的高效力和有很好的水溶性而顯得突出。
按本發(fā)明的化合物與已知的化合物同樣沒有不受歡迎的不利的促尿食鹽排泄作用，而是有很好的抗心律失常特性，例如這種化合物用于一些疾病的治療是很重要的，這種疾病是由于缺氧現(xiàn)象引發(fā)的。這種化合物由于它們的藥理學特性特別適合作為帶有心臟保護成分的抗心律失常藥，用于梗塞預防和梗塞治療以及心絞痛的治療，并且它們還可以預防性的抑制和明顯減輕由局部缺血誘發(fā)的損傷，特別是在由局部缺血引起的心律失常的發(fā)生的病理生理過程。由于它們對于病理性缺氧和局部缺血狀況的防護作用，按本發(fā)明的式I化合物通過對細胞的Na+/H+交換機制的抑制，可以作為藥物用于治療所有通過局部缺血引起的急性或慢性損傷或者是由此引起的原發(fā)或繼發(fā)疾病。這涉及到它們作為外科手術藥物的應用，例如在器官移植時，這種化合物可用于在供體體內摘取器官前和摘取器官過程中對器官的保護，對于已摘取下的器官的保護，例如用于器官在生理水浴中的處理與貯藏，并且也可以應用在將器官向受體移植的過程，這種化合物在進行血管成形術手術時例如在心臟和在周圍血管同樣是很有價值的，具有保護作用的藥物。根據(jù)它們對于局部缺血引起的損傷的防護作用，這些化合物也適合用作治療神經(jīng)系統(tǒng)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血的藥物，例如它們對于中風或者腦水腫的治療是適合的。此外按照本發(fā)明的式I化合物也適合用于休克狀態(tài)的治療，例如變態(tài)反應的，心原性的，(循環(huán))血容量減少和細菌性的休克。
此外按照本發(fā)明的式I化合物通過它對于細胞增殖、例如對于成纖維細胞-細胞增殖和對于平滑血管肌細胞增殖的強大抑制作用而使它顯得突出。因此考慮將式I化合物作為一些疾病的有價值的治療劑，這類疾病是由于原發(fā)或繼發(fā)原因引起細胞增生所致，所以可以用作抗動脈粥樣硬化劑，抗糖尿病晚期并發(fā)癥，抗癌癥，抗纖維增生疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，器官肥大和器官增生，特別是前列腺增生和前列腺肥大的藥物。
按照本發(fā)明的化合物是細胞的鈉-質子-反向轉運體(Na+/H+-交換劑)的有效抑制劑，這種Na+/H+-交換劑在許多疾病(特發(fā)性高血壓，動脈樣硬化，糖尿病等)中并且在這些細胞中。例如在紅細胞，血小板或白細胞中也是升高的，測量很容易作到。因此依照本發(fā)明的化合物適合作為卓越的簡單的科學工具，例如在它們的應用中作為診斷劑用于確定和區(qū)別商業(yè)區(qū)，動脈粥樣硬化癥，糖尿病，增生疾病等的特定形式。此外式I化合物適合用于阻止高血壓的發(fā)生，例如特發(fā)性高血壓的預防性治療。
此外發(fā)現(xiàn)，式I化合物對于血清脂蛋白表現(xiàn)出有利的影響。一般認為，對于動脈硬化的血管變化，特別是冠狀動脈心臟病的產(chǎn)生，太高的血脂值，所謂的高脂蛋白血，是一個根本的危險因素。因此降低升高的血清-脂蛋白對于動脈粥樣硬化的改變的預防和消退具有非常重要的意義。除了降低血清-總膽固醇之外，降低總膽固醇的特殊的致動脈粥樣硬化的脂成分的部分，特別是低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)具有特別的意義，因為這些脂成分是一個致動脈粥樣化的危險因素。與此相反，高密度脂蛋白被認為有一個抗冠狀動脈心臟病的保護作用。與此相應的降血脂藥應該能夠不僅是降低總膽固醇，而是特別是能夠降低VLDL和LDL血清膽固醇成分。目前發(fā)現(xiàn)，式I化合基于它對于血清脂水平的影響而表示出有價值的治療上可使用的特性。因而這個化合物明顯降低升高的血清LDL和VLDL的濃度，例如LDL和VLDL濃度升高在過多食用富含膽固醇和脂肪的飲食或者在病理性的代謝改變例如遺傳引起高脂血時是可觀察到的。因此可以將按本發(fā)明的化合物使用于預防和消退動脈粥樣硬化的改變，在其中，這種化合物可以排除原因性的危險因素。被視為這種的不僅是原發(fā)的高脂血，而且也是某種繼發(fā)的高脂血，像它們例如在糖尿病中出現(xiàn)的那樣。除此之外，式I化合物可以使由于代謝異常引起的梗塞明顯減輕和特別是使梗塞范圍及其嚴重程度明顯減少。此外，式I化合物對于由于代謝異常引起的內皮損傷有一個有效的保護作用。由于式I化合物具有針對內皮的機能障礙綜合癥的血管保護作用，它是一種用于預防和治療冠狀動脈血管痙攣，動脈粥樣化形成和動脈粥樣硬化癥，在心室肥大和擴張的心肌病以及血栓形成的疾病的很有價值的藥物。
因此，所提到的化合物適合地用于制備一種治療高膽固醇血的藥物；用于制備一種預防形成動脈粥樣化的藥物；用于制備一種預防和治療動脈粥樣硬化癥的藥物，用于制備一種藥物，用來預防和治療由于膽固醇水平升高而引起的疾病， 用于制備一種藥物，用來預防和治療由于內皮機能障礙引起的疾??；用于制備一種藥物來預防和治療由于動脈粥樣硬化誘發(fā)的血栓形成，用于制備一種藥物來預防和治療由于高膽固醇血一和內皮的機能障礙誘發(fā)的局部缺血的損傷和局部缺血后再灌注的損傷，用于制備一種藥物來預防和治療由于高膽固醇血和內皮的機能障礙誘發(fā)的心臟肥大和心肌病，用于制備一種藥物來預防和治療由于高膽固醇血和內皮的機能障礙誘發(fā)的冠狀動脈血管痙攣和心肌梗塞，用于制備一種藥物來治療所列舉的疾病并與降血壓藥物聯(lián)合應用，優(yōu)選的是與血管緊張素轉化素酶(ACE)一抑制劑和血管緊張素一受體拮抗劑聯(lián)合，式I的NHE-抑制劑與一個降血脂水平的有效物質結合，優(yōu)選的是與一個HMG-COA(3-羥-3-甲戊二酰輔酶A)一還原酶抑制劑結合(例如Lovastatin或Pravastatin)，其中后者引起降血脂的作用，并因此加強了式I化合物的NHE-抑制劑的降血脂的特性，表明它是具有加強作用效果的和減少有效物質使用量的有利組合。
為了降低升高的血脂水平，需要給給作為新型藥物的式I的鈉-質子-交換-抑制劑，或鈉-質子-交換-抑制劑與降血壓的和/或有降血脂作用的藥物的組合藥物。
含有化合物I的藥物可以經(jīng)口、非經(jīng)胃腸、經(jīng)靜脈內、直腸或者通過吸入法來使用，優(yōu)先選用的方法取決于當時疾病的類型，對此，化合物I可以單獨或者是與蓋倫氏制藥學的輔助材料一起來應用，這不僅適用于獸藥中，而且也適用于人類醫(yī)藥中。
哪些輔助材料對于所要求的藥物配方是適合的，這對于專家來說根據(jù)他們的專業(yè)知識是很熟悉的。除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑基質，片劑輔助材料，和其它的生物活性物質載體外，還可以應用如抗氧化劑，分散劑，乳化劑，消泡劑，矯味劑，保藏劑，溶劑或染色劑。
對于經(jīng)口使用形式，可以將活性化合物與對此適合的輔助物質如載體，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并且通過常用的方法制成合適的給藥形式，如片劑，糖衣丸，膠囊，水質的，酒精的或油質的溶液。作為惰性的載體可以應用如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。此藥物可以配制成干燥的或者是潮濕的粒劑，作為油質的載體物質或者作為溶劑可以考慮如植物油或動物油，如葵花油或魚肝油。
為了皮下或靜脈內給藥，將活性化合物在所要求的情況下與對此常用的物質如溶液，乳化劑或者其它的輔助物質制成溶液，混懸液或者乳劑。作為溶劑可以考慮如水，生理鹽水，或者酒精，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外還有糖溶液如葡萄糖-或者甘露(糖)醇溶液，或者是由不同的已提到過的溶劑組成的一種混合物。
對于以氣溶膠或噴霧劑的給藥形式的制劑適合采用在一種制藥上無問題的溶劑中的式I有效物質的溶液，混懸液或乳劑，溶劑特別是如乙醇或者是水，或者是這些溶劑的混合物。
根據(jù)需要，制劑中還可以含有其它的制藥學輔助材料，如表面活性劑，乳化劑和穩(wěn)定劑以及一種推進氣體。這種制劑一般含有的有效物質濃度約為0.1至10、特別是約0.3至3重量％。
式I的有效物質的給藥劑量和給藥次數(shù)與所應用的化合物的作用強度和作用持續(xù)時間有關；此外還與要治療的疾病種類和程度以及與所治療的哺乳類的性別，年齡，體重和個體敏感性有關。
對一個約75公斤重的病人，式I化合物的平均每天總劑量至少為0.001mg/kg體重，更可取的是0.01mg/kg體重，至最高為10mg/kg體重，最可取的是1mg/kg體重。在疾病的急性發(fā)作期，比如在直接遭遇到心肌梗塞之后，也可以給更高的劑量，并且首先必需多次給藥，例如每天給四次藥。特別是在靜脈用藥時，比如在監(jiān)護病房中的一個梗塞病人，可以給至每天200mg是必需的。
縮寫字表MeOH 甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺RT室溫EE乙酸乙酯(EtOAc)Smp 熔點THF 四氫呋喃eq. 當量實驗部分制備苯甲?；?胍(I)的一般規(guī)程變通方案(A)由苯甲酸(II，L＝OH)出發(fā)將1.0當量的式II的苯甲酸衍生物溶解或懸浮在無水的THF(5m/mmol)，然后與1.1當量的碳酰二咪唑混合。在室溫下攪拌超過2小時，將5.0當量的胍加入到反應溶液中。攪拌過夜，在減壓下(旋轉蒸發(fā)器)蒸去THF，與水混合，用2N HCl調pH到6至7，濾出相應的苯甲?；?式I)。這樣得到的苯甲?；铱梢酝ㄟ^用多水制的、甲醇制的或醚制的鹽酸溶液或其它藥理學上適合的酸轉化為相應的鹽。
變通方案B由苯甲酸-烷酯(II，L＝O-烷基)出發(fā)將1.0當量的式II的苯甲酸-烷酯以及5.0當量的胍(游離堿)溶解在異丙醇中或懸浮于THF中，加熱至沸騰直至完全轉化(薄層控制，典型的反應時間為2至5小時)。在減壓下(旋轉蒸發(fā)器)蒸去溶劑，吸收在乙酸乙酯中并用NaHCO3-溶液洗滌3次。在Na2SO4上使之干燥，將溶劑在真空中蒸去，在硅膠上用一個適合的洗脫劑例如EE/MeOH5∶1進行色層分離。
(成鹽作用參照變通方案A)實施例12-氯-3-(1’-羥基-2’-丙基)-5-甲磺酰-苯甲?；覠o色結晶熔點211℃(分解)合成途徑a)2-氯-3-碘-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯在5當量的三氟甲烷磺酸中通過用I當量的N-碘-琥珀酰亞胺在室溫下24小時的Olab-碘化作用而得。
無色結晶熔點155-58℃b)2-氯-3-異丙烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯由2-氯-3-碘-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯在THF中在回流下通過用催化量的醋酸鈀(II)和碘化銅(I)對1.5當量的異丙烯基氯化鋅的交叉偶合作用，用水分離，用乙酸乙酯提取，隨后在硅膠上用乙酸乙酯/正庚烷(3∶7)作柱色層分離。
無色的油狀物MSM++H＝289c)2-氯-3-〔1’-羥基-2’-丙基〕-5-甲磺酰基-苯甲酸通過2-氯-3-異丙烯基-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯在THF中在回流下與甲硼烷-THF-絡合物作3小時的硼氫化反應而得。
無色結晶，熔點175-77℃d)2-氯-3-〔1’-羥基-2’-丙基-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯在有碳酸鉀存在下、在DHF中、在室溫下通過c)與3當量的甲基碘3小時酯化作用而得。
淡黃色油狀物， M++H＝307e)2-氯-3-〔1’-羥基-2’-丙基〕-5-甲磺?；?苯甲酰基胍由d)根據(jù)一般規(guī)程，變通方案B而得實施例22-甲氧基-3-(1’-羥基-2’-丙基)-5-甲磺?；?苯甲酰基胍無色結晶，熔點179-80℃(分解)合成途徑a)2-甲氧基-5-甲磺?；?苯甲酸由-2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯與10當量的甲醇鈉在有氯化銅(II)存在下在甲醇中回流4小時。
淡黃色固體。
熔點190-92℃b)2-甲氧基-3-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸由2-甲氧基-5-甲磺?；?苯甲酸通過與1當量N-碘-琥珀酰亞胺在5當量的三氟甲磺酸中在室溫下24小時的Olah-碘化作用而得。
無色結晶，熔點205-07℃c)2-甲氧基-3-碘-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯由b)通過與過剩的氯化氫在甲醇中在室溫下24小時的酯化作用，然后用水分離。
無色固體，熔點140℃d)2-甲氧基-3-異丙烯基-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯由2-甲氧基-3-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯按照方法1b)制得無色油狀物M++H＝285e)2-甲氧基-3-〔1’-羥基-2’-丙基〕-5-甲磺?；?苯甲酸由d)按照方法1c)制得。
無色固體，無定形的， M++H＝289f)2-甲氧基-3-〔1’-羥基-2’-丙基〕-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯在碳酸鉀存在下在DMF中在室溫下通過與3當量的甲基碘酯化3小時，用水分離。
淡黃色油狀物，M++H＝303g)2-甲氧基-3-〔1’-羥基-2’-丙基〕-5-甲磺?；?苯甲?；矣?f)按照一般規(guī)程，變通方案B制得。
實施例32-甲基-3-(1’-羥基-2’-丙基)-5-甲磺?；?苯甲酰基胍無色結晶，熔點208-09℃(分解)。
合成途徑a)2-甲基-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯由2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯通過與2當量甲基氯化鋅在THF/DMF中、在回流下、在有催化量的醋酸鈀(II)、三苯基膦和碘化銅(I)存在下的交叉偶合作用，用水分離，用乙酸乙酯提取，隨后在硅膠上用乙酸乙酯/正庚烷(3∶7)進行柱色層分離而得。
無色結晶熔點95-96℃b)2-甲基-3-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯由2-甲基-5-甲基-磺?；?苯甲酸甲酯通過與1當量的N-碘-琥珀酰亞胺在5當量的三氟甲烷磺酸中在室溫下24小時的Olah-碘化作用而得。
無色結晶，熔點137-38℃c)2-甲基-3-異丙基-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯由2-甲基-3-碘-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯通過與1.5當量異丙烯基氯化鋅在THF中，在回流下，在有催化量的醋酸鈀(II)、三苯膦幫碘化銅(I)存在下的交叉偶合作用，用水分離，用乙酸乙酯提取，隨后在硅膠上用乙酸乙酯/正庚烷(3∶7)進行柱色層分離而得。
無色油狀物 M++H＝269d)2-甲基-3〔1’-羥基-2’-丙基〕-5-甲磺?；?苯甲酸通過2-甲基-3-異丙烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯與甲硼烷-THF-絡合物在THF中在回流下3小時的硼氫化反應而得。
無定形固體， M++H＝273e)2-甲基-3-〔1’-羥基-2’-丙基〕-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯通過用3當量的甲基碘在有碳酸鉀存在下、在DMF中、在室溫3小時的酯化作用，用水分離而得。
淡黃色油狀物 M++H＝287f)2-甲基-3-〔1’-羥基-2’-丙基〕-5-甲磺?；?苯甲?；矣蒭)根據(jù)一般規(guī)程，變通方案B而得。
藥理學數(shù)據(jù)家兔紅細胞Na+/H+-交換劑的抑制給白色新西蘭家兔(Ivanovas)喂一種含有2％膽固醇的標準飲食六周時間，以激活Na+/H+-交換，并且這樣可以用火焰光譜分析法來測定通過Na+/H+-交換Na+進入紅細胞的流入量。血液由耳動脈采取，并且通過25IE鉀-肝素來抗凝。每一個樣品的一部分用來通過離心測定2次血細胞比容。每次為100μl的等分試樣用于測量紅細胞Na+的起始含量。
為了測定對氨氯一敏感的鈉-流入量，將每個血樣100μl在每次為5ml的一種高滲透壓的鹽-蔗糖-介質中(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20-三-羥甲基-氨基甲烷)在pH7.4和37℃下孵育。然后將紅細胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/l112MgCl2，0.1哇巴因)洗滌三次，并在2.0ml蒸餾水中使之溶血。用火焰光譜分析來測定紅細胞內的鈉含量。
Na+-凈流入量由紅細胞的鈉-起始含量和孵育后的紅細胞鈉含量之差來計算。氨氯抑制的鈉-流入量是由紅細胞在加入和不加入氨氯3×10-4mol/l孵育后的紅細胞鈉含量之差得出。按本發(fā)明的化合物也用這種方法處理。
結果Na+/H+-交換劑的抑制所有實施例的化合物均顯示出IC50-值小于10μmol。
權利要求
1.式I的苯甲?；壹捌渲扑幧线m合的鹽，
其中R(1)是R(13)-SOm或R(14)R(15)N-SO2-；m是1或2；R(13)是C1-8-烷基、C1-8-全氟烷基、C3-8-烯基或-CnH2n-R(16)n是零、1、2、3或4；R(16)是C3-8-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中苯基、聯(lián)苯基或萘基未被取代或者被1-3個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；R(25)和R(26)相互獨立地是氫、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；R(14)是氫、C1-8-烷基、C1-8-全氟烷基、C3-8-烯基或-CnH2n-R(27)，n是零、1、2、3或4；R(27)是C3-8-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中苯基、聯(lián)苯基和萘基未被取代或者被1-3個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(28)R(29)的取代基取代；R(28)和R(29)相互獨立地是氫、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；R(15)是氫、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；或R(14)和R(15)共同是4或5個亞甲基，其中的一個CH2-基團可以通過O、S、NH、N-CH3或N-芐基置換；取代基R(2)和R(3)中的一個是氫；取代基R(2)和R(3)中的另外一個是-CHR(30)R(31)；R(30)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(24)和R(32)是相互獨立的氫或甲基；g，h，i相同或不相同，是零、1、2、3或4；k是1、2、3或4；或取代基R(2)和R(3)中的另外一個是-C(OH)R(33)R(34)；R(31)、R(33)和R(34)相同或不相同，是氫或C1-4-烷基；或R(33)和R(34)共同是C3-6-環(huán)烷基；或R(33)是-CH2OH；R(4)是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、-(CH2)n-(CF2)o-CF3；n是零或1；o是零、1或2。
2.按權利要求1的式I化合物，其中R(1)是R(13)-SO2-或R(14)R(15)N-SO2-；R(13)是C1-4-烷基、C1-4-全氟烷基、C3-4-烯基或-Cn-H2n-R(16)n是零、1、2、3或4；R(16)是C3-6-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中苯基、聯(lián)苯基和萘基未被取代或者被1-3個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的取代基取代；R(14)是氫、C1-4-烷基、C1-4-全氟烷基、C3-4-烯基或-CnH2n-R(27)，n是零、1、2、3或4；R(27)是C3-8-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中苯基、聯(lián)苯基和萘基未被取代或者是被1-3個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的取代基取代；R(15)是氫、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；或R(14)和R(15)共同是4或5個亞甲基，其中一個CH2-基團可以通過O、S、NH、N-CH3或N-芐基置換；取代基R(2)和R(3)中的一個是氫；取代基R(2)和R(3)中的另外一個是-CHR(30)R(31)；R(30)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(24)和R(32)相互獨立地是氫或甲基；g，h，i相同或不相同，是零、1或2；k是1或2；或取代基R(2)和R(3)中的另外一個是-C(OH)R(33)R(34)；R(33)和R(34)相同或不相同，是氫或C1-4-烷基或R(33)和R(34)共同是C3-6-環(huán)烷基；或R(33)是-CH2OH；R(4)是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、CN或(CF2)o-CF3；o是零、1或2。
3.按權利要求1或2的式I化合物，其中R(1)是R(13)-SO2；R(13)是C1-4-烷基；取代基R(2)和R(3)中的一個是氫；取代基R(2)和R(3)中的另外一個是-C(OH)(CH3)-CH2OH，CH(CH3)-CH2OH或C(OH)(CH3)2；R(4)是C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，F(xiàn)、Cl、CN或-CF3。
4.按權利要求1的式I化合物的制備方法，其特征在于，將式II化合物與胍反應
其中R(1)至R(4)具有在權利要求1中所說明的意義，L是一個容易親核取代的離去基團。
5.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種治療或預防由于局部缺血狀態(tài)引起的疾病的藥物。
6.治療或預防由于局部缺血狀態(tài)引起的疾病的方法，其特征在于，將按權利要求1的化合物I的一個有效劑量與常用的輔助劑混合，并以一種適合的給藥形式給藥。
7.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種治療或預防心肌梗塞和心律失常的藥物。
8.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種治療或預防心絞痛的藥物。
9.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種治療或預防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物。
10.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種治療或預防周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)和中風的藥物。
11.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種治療或預防外周器官和四肢局部缺血狀態(tài)的藥物。
12.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種治療休克狀態(tài)的藥物。
13.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種在外科手術和器官移植時使用的藥物。
14.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種為外科手術保存和貯藏移植物的藥物。
15.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種用來治療一些疾病的藥物，在這些疾病中由于原發(fā)或繼發(fā)的原因產(chǎn)生細胞增生，因此這種藥物可以用來作為抗粥樣動脈硬化，抗糖尿病晚期并發(fā)癥，抗癌癥，抗纖維化病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，前列腺增生。
16.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種科學工具藥，應用于對Na+/H+-交換劑的抑制，對高血壓和增生疾病的診斷。
17.按權利要求1的化合物I的應用，用于制造一種治療或預防脂肪代謝紊亂的藥物。
18.藥物，含有有效劑量的一種按權利要求1至3中一項或多項的化合物I。
全文摘要
式Ⅰ的苯甲?；移渲蠷(1)至R(4)具有在權利要求中所說明的意義,是很有價值的帶有心臟保護成分的抗心律失常藥,并且也應用于預防局部缺血誘發(fā)的損傷,特別是在由于局部缺血引起的心律失常的發(fā)生。它們由于對細胞Na
文檔編號A61K31/155GK1169987SQ9711380
公開日1998年1月14日 申請日期1997年6月16日 優(yōu)先權日1996年6月18日
發(fā)明者A·維徹特, J·布倫德爾, H·W·克里曼, H·J·蘭格, J·R·施瓦克, U·阿爾布斯, W·舒爾茨 申請人:赫徹斯特股份公司