本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種反苯環(huán)丙胺類lsd1抑制劑與藥物聯(lián)用在制備用于預(yù)防和/或癌癥的藥物的用途。

背景技術(shù)：

1、癌癥是嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病之一，是指細(xì)胞由于不正常增殖、分化而導(dǎo)致不受控制的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的惡性疾病，并往往會(huì)導(dǎo)致病人死亡。據(jù)世界衛(wèi)生組織(who)最新統(tǒng)計(jì)顯示，2020年全球確診的惡性腫瘤患者數(shù)量達(dá)到1929萬，并且有996萬患者死于惡性腫瘤。目前惡性腫瘤已成為僅次于心腦血管疾病的第二大死亡原因，因此，開發(fā)具有良好治療效果的抗腫瘤治療策略對(duì)于改善腫瘤病人的生活質(zhì)量具有重要的意義。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，基于腫瘤分子機(jī)制的腫瘤分子靶向治療的研究己獲重大進(jìn)展，表觀遺傳領(lǐng)域是目前腫瘤靶向治療藥物研究的重點(diǎn)之一，通過對(duì)組蛋白修飾的動(dòng)態(tài)調(diào)控，影響腫瘤細(xì)胞的存活、增殖以及疾病進(jìn)展。然而，單獨(dú)使用表觀遺傳藥物的藥效有限并存在一定的毒副作用，臨床治療癌癥急需治療效果顯著并且毒副作用小的藥物組合。

2、表觀遺傳學(xué)是在基因dna序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)可遺傳變化的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科；其調(diào)控方式主要包括dna甲基化和組蛋白共價(jià)修飾等。賴氨酸特異性去甲基化酶1(lsd1)是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶，lsd1(kdm1a)由852個(gè)氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)從酵母到人類均高度保守。晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)lsd1包含三個(gè)主要的區(qū)域：一個(gè)羧酸(c)端的胺氧化酶(amine?oxidase?like)結(jié)構(gòu)域、一個(gè)氨基(n)端的swirm(swi3p/rsc8p/moira)結(jié)構(gòu)域以及一個(gè)中心伸出的tower結(jié)構(gòu)域。lsd1的c-端結(jié)構(gòu)域與單胺氧化酶mao具有較高的同源性；其包括兩個(gè)部分，fad結(jié)合結(jié)構(gòu)子域和底物結(jié)合子域，兩者共同構(gòu)建了一個(gè)大的空腔口袋，并在交界處形成催化活性中心。tower區(qū)插入在胺氧化酶區(qū)域中，把胺氧化酶結(jié)構(gòu)域分成兩個(gè)部分，形成的長(zhǎng)螺旋結(jié)構(gòu)可與不同伴侶蛋白結(jié)合，從而調(diào)節(jié)lsd1去甲基化活性。

3、研究表明lsd1與白血病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在90％的急性髓性白血病(aml)和78％急性淋巴性白血病(all)病例的骨髓中發(fā)現(xiàn)lsd1高表達(dá)。在mll-af9白血病裸鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)lsd1是mll白血病中抑制分化的關(guān)鍵因子。通過小分子或基因敲除阻斷l(xiāng)sd1活性可影響鼠科與人aml細(xì)胞克隆形成、誘導(dǎo)其分化，但對(duì)正常的造血干細(xì)胞的克隆形成無影響。此外，在神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種實(shí)體瘤細(xì)胞和組織中發(fā)現(xiàn)lsd1過表達(dá)現(xiàn)象。同時(shí)，lsd1與引起惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(emt)過程緊密相關(guān)?？梢?，lsd1抑制劑不僅可以作為闡明該酶生物學(xué)功能的重要工具，也可成為潛在的抗癌藥物分子。目前，也有多個(gè)lsd1小分子抑制劑作為抗腫瘤候選藥物進(jìn)入臨床研究階段，其中反苯環(huán)丙胺類lsd1抑制劑是近年來研究的熱點(diǎn)。

4、lsd1通過與相關(guān)的伴侶蛋白相結(jié)合對(duì)下游基因的表達(dá)產(chǎn)生重要影響，組蛋白的甲基化既可能對(duì)基因轉(zhuǎn)錄激活也會(huì)產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄抑制作用，這取決于甲基化的位點(diǎn)與程度。當(dāng)lsd1與轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物(corest)聯(lián)合作用時(shí)，對(duì)h3k4位點(diǎn)產(chǎn)生去甲基化作用，抑制相關(guān)基因表達(dá)；lsd1與雄激素受體或者雌激素受體相結(jié)合，可特異性地對(duì)h3k9位點(diǎn)進(jìn)行去甲基化修飾，從而激活相關(guān)基因的表達(dá)。由于lsd1對(duì)基因表達(dá)調(diào)控具有多樣性，尋找全新的藥物聯(lián)用組合達(dá)到更好的臨床治療效果具有十分重要的意義。lsd1抑制劑與全反式視黃酸(atrt)的聯(lián)合用藥引起了人們的高度關(guān)注，研究表明lsd1抑制劑可明顯影響急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)細(xì)胞分化并與atra聯(lián)用起到協(xié)同增效的作用。

5、然而，目前合理的lsd1抑制劑聯(lián)用方案仍十分缺乏，探索新的lsd1抑制劑聯(lián)用組合物是目前面臨的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種用于癌癥治療的組合物、藥盒以及活性成分的組合，及其在制備癌癥治療藥物中的用途。本發(fā)明利用兩種活性成分的協(xié)同作用，以增強(qiáng)治療癌癥的效果。

2、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種組合物，所述組合物包括：

3、(a)治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為反苯環(huán)丙胺類化合物和/或所述反苯環(huán)丙胺類化合物的衍生物；

4、(b)治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分選自下組：激酶抑制劑、作用或影響dna的抗癌藥物、抗病毒類化合物、抗高血壓類化合物、抗糖尿病類化合物、jak-stat信號(hào)通路抑制劑、nf-κb信號(hào)通路抑制劑、蛋白質(zhì)合成抑制劑、5-羥色胺受體激動(dòng)劑、肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖(dystroglycan)調(diào)節(jié)劑、gaba受體調(diào)節(jié)劑，或其組合。

5、在另一優(yōu)選例中，所述反苯環(huán)丙胺類化合物為式i所示的化合物或其外消旋體、r-異構(gòu)體、s-異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物，

6、

7、其中，

8、a選自：取代或未取代的c6-c12芳環(huán)、取代或未取代的5-12元芳香雜環(huán)、或取代或未取代的c6-c12芳環(huán)-l1-取代或未取代的5-12元芳香雜環(huán)-，其中所述的芳香雜環(huán)選自下組：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、咪唑基、四唑基，且所述的芳香雜環(huán)的環(huán)上含有1～4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子；所述取代是指被1-3個(gè)(例如1、2、3個(gè))選自下組的取代基取代：氫的同位素(如氘)、鹵素、c1-c6直鏈或支鏈的烷基、c1-c6直鏈或支鏈的鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、氰基、硝基、羧基、c2-c6?；?；

9、-l1-選自無、-(c1-c3亞烷基)-、-(c2-c3亞烯基)-、-(c2-c3亞炔基)-、-o-；

10、x為nr1或c(r1)2；

11、各個(gè)r1各自獨(dú)立地選自：氫、取代的或未取代的c1-c6烷基、取代的或未取代的c6-c12芳基、-l2-l3-ra、-nrcrd；

12、其中，-l2-選自下組：無、-so2-、-nh-、-c(o)nh-、-c(s)nh-、-nhc(o)o-、-nhc(o)-、-c(o)o-、-c(o)-、-ch2o-；-l3-選自下組：無、-(c1-c4亞烷基)-、-(c2-c4亞烯基)-；

13、各個(gè)ra各自獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的c1-c6烷基、取代的或未取代的c1-c6烯基、-coo-(c1-c6烷基)、取代的或未取代的c3-c7環(huán)烷基、取代的或未取代的3-7元雜環(huán)基、取代的或未取代的c6-c12芳基、或取代的或未取代的5-10元雜芳基；其中，所述取代是指被1-3個(gè)(例如1、2、3個(gè))選自下組的取代基取代：c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、苯基取代的c1-c4烷基-、苯基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c4烷氧基、c2-c4酯基、c1-c4烷基-磺?；?、鹵素、羧基、羥基、氰基、其中所述取代基中的苯基任選地進(jìn)一步被羧基、鹵素、羥基取代；

14、rc為氫或取代的或未取代的c1-c3直鏈或支鏈烷基；

15、rd為h；

16、所述反苯環(huán)丙胺類化合物的衍生物為式ii所示的衍生物或其外消旋體、r-異構(gòu)體、s-異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物，

17、

18、其中，a如上所述，

19、r2選自氫、

20、在另一優(yōu)選例中，所述組合物由(a)治療有效量的第一活性成分，和(b)治療有效量的第二活性成分組成。

21、在另一優(yōu)選例中，第一活性成分的含量范圍為0.01wt％至99.99wt％，以組合物活性成分的總重量計(jì)；優(yōu)選為0.1wt％至99.9wt％；更優(yōu)選為1wt％至99wt％；更優(yōu)選為10wt％至99wt％；更優(yōu)選為20wt％至99wt％；更優(yōu)選為30-99wt％，更優(yōu)選為40-99wt％。

22、在另一優(yōu)選例中，第二活性成分的含量范圍為0.01wt％至99.99wt％，以組合物活性成分的總重量計(jì)；優(yōu)選為0.1wt％至99.9wt％；更優(yōu)選為1wt％至99wt％；更優(yōu)選為1wt％至90wt％；更優(yōu)選為1wt％至80wt％；更優(yōu)選為1-70wt％，更優(yōu)選為1-60wt％。

23、在另一優(yōu)選例中，第一活性成分與第二活性成分之和的量占組合物總重量的20-100wt％，優(yōu)選為30-99wt％，更優(yōu)選為40-95wt％。

24、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分是式(1r,2s)-ia、(1s,2r)-ib所示的化合物，或式(1r,2s)-iia、(1s,2r)-iib所示的衍生物，或者其外消旋體、r-異構(gòu)體、s-異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物：

25、

26、在另一優(yōu)選例中，a為取代或未取代的c6-c10芳基，優(yōu)選苯基。

27、在另一優(yōu)選例中，各個(gè)r1各自獨(dú)立地為-l2-l3-ra。

28、在另一優(yōu)選例中，-l2-為-c(o)o-，-l3-為無、-(c1-c4亞烷基)-或-(c2-c4亞烯基)-，ra為取代的或未取代的c3-c7環(huán)烷基、取代的或未取代的3-7元雜環(huán)基、取代的或未取代的c6-c12芳基、或取代的或未取代的5-10元雜芳基。

29、在另一優(yōu)選例中，-l2-為-c(o)o-，-l3-為無或-(c1-c4亞烷基)-，ra為取代的或未取代的c5-c6環(huán)烷基、取代的或未取代的4-6元雜環(huán)基、取代的或未取代的c6芳基。

30、在另一優(yōu)選例中，-l2-為-c(o)o-，-l3-為無或-(c1-c4亞烷基)-，ra為取代的或未取代的4-6元含氮雜環(huán)基。

31、在另一優(yōu)選例中，-l2-為無，-l3-為-(c1-c4亞烷基)-，ra為取代的或未取代的c3-c7環(huán)烷基、取代的或未取代的3-7元雜環(huán)基、取代的或未取代的c6-c12芳基、或取代的或未取代的5-10元雜芳基。

32、在另一優(yōu)選例中，-l2-為無，-l3-為-(c1-c4亞烷基)-，ra為取代的或未取代的c5-c6環(huán)烷基、取代的或未取代的5-6元雜環(huán)基、取代的或未取代的c6芳基。

33、在另一優(yōu)選例中，-l2-為無，-l3-為-(c1-c4亞烷基)-，ra為取代的c6芳基，其中所述取代是指被羧基、c2-c4酯基取代。

34、在另一優(yōu)選例中，所述含氮雜環(huán)基為

35、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分為選自下組的化合物，或其外消旋體、r-異構(gòu)體、s-異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物：

36、

37、

38、

39、

40、

41、

42、

43、

44、

45、

46、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分為化合物a3、a5、a21、a67、a71-a72，或其對(duì)映異構(gòu)體，gsk2879552、(1r,2s)-a43。

47、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分為和/或

48、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述激酶抑制劑選自下組中的一種或多種：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、酪氨酸受體激酶抑制劑，酪氨酸非受體激酶抑制劑、多靶點(diǎn)激酶抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑、磷脂酰肌-3-激酶抑制劑、雷帕霉素(pi3k-akt-mtor)信號(hào)通路抑制劑、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑。

49、在另一優(yōu)選例中，所述的激酶抑制劑選自下組中的一種或多種：tyrphostinag126、派嗎色替(pimasertib，as-703026)、魯索替尼(ruxolitinib)、om-137、as-604850，

50、其中，tyrphostin?ag126的結(jié)構(gòu)式為

51、om-137的結(jié)構(gòu)式為

52、as-604850的結(jié)構(gòu)式為

53、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述作用或影響dna抗癌藥物選自下組中的一種或多種：阿糖胞苷、順鉑、卡鉑、拓?fù)涮婵?、卡莫司汀、白消安?/p>

54、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述抗糖尿病類化合物選自下組中的一種或多種：米格列酮(mitoglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)。

55、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述抗病毒類化合物選自下組中的一種或多種：依米丁(emetine)、吐根酚堿(cephaeline)、恩替卡韋(entecavir)。

56、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述抗高血壓類化合物選自下組中的一種或多種：纈沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、阿齊沙坦(azilsartan)、奧美沙坦酯(olmesartan?medoxomil)。

57、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述jak-stat信號(hào)通路抑制劑選自下組中的一種或多種：高三尖杉酯堿(homoharringtonine)、青蒿琥酯、隱丹參酮、氯硝柳胺。

58、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述nf-κb信通路抑制劑選自下組中的一種或多種：香葉基香葉醇(geranylgeraniol)、法尼醇(farnesol)、sc75741。

59、其中，sc75741的結(jié)構(gòu)式為

60、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述蛋白質(zhì)合成抑制劑選自下組中的一種或多種：疣孢菌素a(verrucarin?a)、柔紅霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)。

61、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述5-羥色胺受體激動(dòng)劑選自下組中的一種或多種：pnu-22394、苯基雙胍(1-phenylbiguanide)。

62、其中，pnu-22394的結(jié)構(gòu)式為

63、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖(dystroglycan)調(diào)節(jié)劑選自下組中的一種或多種：愛塔樂倫(atalureno)、維托拉生(viltolarsen)、依特立生(eteplirsen)。

64、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分中，所述gaba受體調(diào)節(jié)劑選自下組中的一種或多種：pk-11195、cl-218872、cgp37157。

65、其中，pk-11195的結(jié)構(gòu)式為

66、cl-218872的結(jié)構(gòu)式為

67、cgp37157的結(jié)構(gòu)式為

68、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分選自下組：阿糖胞苷、高三尖杉酯堿、柔紅霉素、順鉑，或其組合。

69、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分與所述第二活性成分的質(zhì)量比為1:10000至10000:1；較佳地為1:1000至1000:1；更佳地為l:500至500:1；更佳地為l:100至100:1；更佳地為10:90至100:1，例如80:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1、1:2、1:5、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:80。

70、在另一優(yōu)選例中，所述組合物包括藥物組合物、保健品組合物或膳食補(bǔ)充劑。

71、在另一優(yōu)選例中，所述組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體、保健品學(xué)上可接受的載體或食品學(xué)上可接受的載體。

72、在另一優(yōu)選例中，所述組合物的劑型為固體制劑、半固體制劑或液體制劑。

73、在另一優(yōu)選例中，所述組合物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、混懸劑、溶膠劑、乳劑、溶液劑、注射劑、滴丸、微丸、微球、微囊或聚合物膠束。

74、在另一優(yōu)選例中，所述組合物的劑型為速釋制劑、緩釋制劑、控釋制劑、定位釋放制劑。

75、在另一優(yōu)選例中，所述組合物的劑型為口服制劑、或注射制劑。

76、在另一優(yōu)選例中，所述注射制劑包括皮下注射制劑、靜脈注射制劑或腹腔注射制劑。

77、在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的載體包括選自下組的一種或多種成分：填充劑、吸附劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、增溶劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑、甜味劑、芳香劑。

78、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥盒，所述的藥盒包括：

79、(a)含有第一活性成分的第一制劑，其中，所述第一活性成分為反苯環(huán)丙胺類化合物和/或所述反苯環(huán)丙胺類化合物的衍生物；

80、(b)含有第二活性成分的第二制劑，其中，所述第二活性成分選自下組：激酶抑制劑、作用或影響dna抗癌藥物、抗病毒類化合物、抗高血壓類化合物、抗糖尿病類化合物、jak-stat信號(hào)通路抑制劑、nf-κb信號(hào)通路抑制劑、蛋白質(zhì)合成抑制劑、5-羥色胺受體激動(dòng)劑、肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖(dystroglycan)調(diào)節(jié)劑、gaba受體調(diào)節(jié)劑，或其組合。

81、在另一優(yōu)選例中，所述藥盒任選地還包括使用說明書。

82、在另一優(yōu)選例中，所述藥盒包括：

83、(a)第一藥盒，所述第一藥盒中裝有含有第一活性成分的第一制劑；

84、(b)第二藥盒，所述第二藥盒中裝有含有第二活性成分的第二制劑。

85、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分如本發(fā)明第一方面所述。

86、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分如本發(fā)明第一方面所述。

87、在另一優(yōu)選例中，所述藥盒的給藥方式包括先服用第一制劑，一段時(shí)間后施用第二制劑；第一制劑和第二制劑同時(shí)施用；或先施用第二制劑，一段時(shí)間后施用第一制劑。

88、在另一優(yōu)選例中，所述藥盒中，所述第一制劑和所述第二制劑的給藥方式相同或不同。

89、在另一優(yōu)選例中，所述藥盒中，所述第一制劑和所述第二制劑的給藥方式各自獨(dú)立地選自口服給藥、皮下注射給藥、靜脈注射給藥或腹腔注射給藥。

90、在另一優(yōu)選例中，所述第一制劑中，所述第一活性成分的施用劑量為0.01-100mg/kg/天，優(yōu)選0.1-10mg/kg/天。

91、在另一優(yōu)選例中，所述第二制劑中，所述第二活性成分的施用劑量為0.1-100mg/kg/天，優(yōu)選0.5-50mg/kg/天。

92、本發(fā)明的第三方面提供了一種活性成分組合，所述的活性成分組合包括以下組分或由以下組分組合而成：

93、(a)第一活性成分，所述第一活性成分為反苯環(huán)丙胺類化合物和/或所述反苯環(huán)丙胺類化合物的衍生物；

94、(b)第二活性成分，所述第二活性成分選自下組：激酶抑制劑、作用或影響dna的抗癌藥物、抗病毒類化合物、抗高血壓類化合物、抗糖尿病類化合物、jak-stat信號(hào)通路抑制劑、nf-κb信號(hào)通路抑制劑、蛋白質(zhì)合成抑制劑、5-羥色胺受體激動(dòng)劑、肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖(dystroglycan)調(diào)節(jié)劑、gaba受體調(diào)節(jié)劑，或其組合。

95、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分如本發(fā)明第一方面所述。

96、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分如本發(fā)明第一方面所述。

97、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分與所述第二活性成分的質(zhì)量比范圍為1：10000至10000：1。

98、本發(fā)明的第四方面提供了本發(fā)明第一方面所述的組合物或本發(fā)明第三方面所述的活性成分組合的用途，用于制備(a)抑制癌細(xì)胞和/或(b)預(yù)防和/或治療癌癥的藥物組合物、保健品組合物或膳食補(bǔ)充劑。

99、在另一優(yōu)選例中，所述癌癥選自：骨癌、胃癌、宮頸癌、腦癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、大腸直腸癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、皮膚癌、血液瘤、白血病、非何杰金淋巴癌、淋巴癌或惡性黑色素瘤，或其組合。

100、在另一優(yōu)選例中，所述抑制癌細(xì)胞包括選自下組的一個(gè)或多個(gè)特征：

101、(1)抑制癌細(xì)胞增殖；

102、(2)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

103、在另一優(yōu)選例中，所述預(yù)防和/或治療癌癥包括選自下組的一個(gè)或多個(gè)特征：

104、(1)抑制癌細(xì)胞增殖；

105、(2)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；

106、(3)降低腫瘤的體積和/或質(zhì)量；

107、(4)延長(zhǎng)患癌對(duì)象的壽命。

108、本發(fā)明的第五方面提供了一種用于治療癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含：

109、(a)治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為反苯環(huán)丙胺類化合物或其衍生物；

110、(b)治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分選自下組：激酶抑制劑、作用或影響dna的抗癌藥物、抗病毒類化合物、抗高血壓類化合物、抗糖尿病類化合物、jak-stat信號(hào)通路抑制劑、nf-κb信號(hào)通路抑制劑、蛋白質(zhì)合成抑制劑、5-羥色胺受體激動(dòng)劑、肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖(dystroglycan)調(diào)節(jié)劑、gaba受體調(diào)節(jié)劑，或其組合；

111、(c)藥學(xué)上可接受的載體，

112、并且所述第一活性成分與所述第二活性成分的質(zhì)量比為1：10000至10000：1。

113、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分如本發(fā)明第一方面所述。

114、在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分如本發(fā)明第一方面所述。

115、本發(fā)明的第六方面提供了一種預(yù)防和/或治療癌癥的方法，所述方法包括步驟：給需要的對(duì)象施用本發(fā)明第一方面所述的組合物或本發(fā)明第三方面所述的活性成分組合或本發(fā)明第五方面所述的藥物組合物。

116、在另一優(yōu)選例中，所述癌癥選自：骨癌、胃癌、宮頸癌、腦癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、大腸直腸癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、皮膚癌、血液瘤、白血病、非何杰金淋巴癌、淋巴癌或惡性黑色素瘤，或其組合。

117、在另一優(yōu)選例中，所述的對(duì)象為哺乳動(dòng)物(如人)、嚙齒類動(dòng)物(如小鼠)。

118、在另一優(yōu)選例中，所述組合物的日施用量為0.1mg-2000mg。

119、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分的日施用量為0.1mg-1000mg，所述第二活性成分的日施用量為0.1mg-1000mg。

120、在另一優(yōu)選例中，所述施用量較佳地以每kg體重計(jì)算。

121、在另一優(yōu)選例中，所述施用包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分，或同時(shí)施用第一活性成分和第二活性成分。

122、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。