本發(fā)明涉及改善放射性標記產(chǎn)率和可靠性的金屬抑制劑。

背景技術：

最近，發(fā)表和提出了基于用于通過PET體內成像的鎵-68放射性標記分子的一些非常有趣的臨床結果。這些放射性藥物通常由螯合劑與靶向劑(通常為DOTA官能化的靶向劑)組裝而制成，分別地允許與金屬放射性同位素或放射性金屬(radioactive metal)的反應以及放射性藥物的生物/代謝活性。這種診斷同位素(即，鎵-68)已經(jīng)獲得了很大的興趣，由于其用镥-177的取代允許從診斷分子轉換為易于用于靶向放射治療的治療類似物。這種“診斷學”(代表診斷和治療)領域正在生長并且將導致醫(yī)療保健，特別是在腫瘤學方面的重大改善(J.Nucl.Med.2011,52,841)。

在可用于診斷或放射治療的放射性金屬中有：

銅-64、鎵-68、鎵-67、鎵-66、镥-177、釔-86、釔-90、銦-114、銦-111、鈧-47、鈧-44、鈧-43、鋯-89、鉍-213、鉍-212、錒-225、鉛-212、錸-188、錸-186、銣-82等。

利用這些放射性金屬的標記反應通常通過在合適的反應介質中，通常在緩沖介質中用合適的螯合劑螯合放射性金屬來進行，以便確保螯合反應的最佳pH。

然而，當從發(fā)生器流出時，這些放射性金屬或其母體同位素通常通過固體或液體靶的回旋加速器輻射產(chǎn)生。由于這種生產(chǎn)路徑，這些放射性金屬通常不是純的，并且含有一些金屬副產(chǎn)物。

螯合反應取決于合適的pH，但是也取決于螯合反應期間上述金屬雜質與放射性金屬可能的競爭。此外，通常認為熱可以促進最常用的放射性金屬類的放射性藥物的螯合反應。

在現(xiàn)有技術水平中，與放射性金屬競爭的金屬離子的存在通常通過放射性的預標記純化或分餾來減少，但是這些額外的步驟代表由浪費的時間或過程本身導致的放射性的損失。這些損失可以達到高達總放射性的30％。

通常，放射性金屬部分螯合的可能性需要最終的后標記純化(post-labelling purification)，其允許獲得具有滿足藥物規(guī)格(>90％放射化學純度)的放射化學純度的放射性藥物。這些步驟還代表由于浪費的時間或過程本身而可以上升高達至10％的活性的額外損失。

根據(jù)已知的方法，在放射性標記結束時，可以添加對未反應的放射性金屬具有特定親和力的多價螯合劑(掩蔽劑，sequestering agent)，以螯合同位素的未反應部分。然后丟棄由多價螯合劑和未反應的放射性金屬形成的這種絡合物，以便在放射性標記后達到更好的放射化學純度。

此外，這些預標記純化和后標記純化步驟的需要使得這些放射性金屬標記的放射性藥物合成在一定程度上取決于自動化和合成模塊的使用。除了技術專長之外，這需要額外的時間損失，不利于整體性能。

因此，為了實現(xiàn)快速、直接和高效螯合的任何改善是高度期望的。

競爭金屬雜質的控制是另一個挑戰(zhàn)。事實上，通過避免或具有有限的對放射性金屬螯合反應產(chǎn)生消極影響的能力而抑制金屬雜質的任何物質可以作為這些雜質的捕獲劑。換言之，這種抑制效應使競爭金屬的表觀濃度(即，仍可用于螯合的金屬雜質的濃度)至允許高產(chǎn)率和可再現(xiàn)的放射性標記的水平。這種共螯合劑根據(jù)定義不同于與靶向劑組裝的螯合劑。

在該上下文中，顯然的是，需要一種克服以上提及問題中的一個或多個的改善的制備放射性金屬絡合物的方法。這涉及鑒定合適的介質以處理金屬污染，如果可用的話，其避免了對促進螯合反應的加熱的需要并且允許放射性金屬螯合產(chǎn)率高于90％。這種加熱有時對螯合物官能化的靶向劑(chelate-functionalized targeting agent)的整體穩(wěn)定性是有害的。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及金屬抑制劑用于改善放射性標記產(chǎn)率和基于放射性金屬的放射性示蹤劑合成(放射性金屬類放射性示蹤劑合成，radioactive metal-based radiotracer synthesis)的可靠性的用途，其中放射性標記使用以下進行：

-螯合物官能化的靶向劑，能夠在放射性標記條件下螯合放射性金屬

-金屬抑制劑，其是在螯合反應的條件下能夠使除放射性金屬以外的金屬失活而不干擾放射性金屬與所述螯合物官能化的靶向劑之間的螯合的共螯合劑。換言之，選擇所述金屬抑制劑是出于其螯合污染金屬的能力，該污染金屬干擾放射性金屬的螯合并且與放射性金屬的螯合競爭，同時與螯合物官能化的靶向劑相反，在標記反應的所述條件中大部分不能螯合放射性金屬；

-放射性金屬；以及

-可選的緩沖液。

因此，本發(fā)明提供了以下方面：

方面1.金屬抑制劑用于改善放射性標記產(chǎn)率以及基于放射性金屬的放射性示蹤劑合成的可靠性的用途，其中，放射性標記使用以下進行：

-螯合物官能化的靶向劑，能夠在放射性標記條件下螯合放射性金屬；

-金屬抑制劑，其是在標記反應的條件下能夠使除放射性金屬以外的金屬失活(鈍化，inactivating)而不干擾放射性金屬與所述螯合物官能化的靶向劑之間的螯合的共螯合劑；

-放射性金屬；以及可選地

-使得pH保持在3-8范圍內的緩沖液。

方面2.根據(jù)方面1的方法，其中，所述靶向劑和金屬抑制劑存在于由磷酸鹽、硝酸鹽、HEPES、乙酸鹽、TRIS、抗壞血酸鹽或檸檬酸鹽或者其混合物組成的緩沖液中。

方面3.根據(jù)方面1或2的用途，其中，放射性金屬選自包括以下的組：銅-64、鎵-68、鎵-67、鎵-66、镥-177、釔-86、釔-90、銦-114、銦-111、鈧-47、鈧-44、鈧-43、鋯-89、鉍-213、鉍-212、錒-225、鉛-212、錸-188、錸-186、和銣-82；或者其中，放射性金屬不是鎵-68。

方面4.根據(jù)方面1至3中任一項的用途，其中，放射性金屬是連接至放射性物質(radioactive species)的金屬。

方面5.根據(jù)方面1至3中任一項的用途，其中，放射性金屬是基于氟-18的金屬氟化物(氟-18類金屬氟化物，fluorine-18based metal fluoride)。

方面6.根據(jù)方面1至5中任一項的用途，其中，靶向劑的螯合物官能團選自包括以下的組：DOTA及其衍生物，如DOTAGA、TRITA、DO3A-Nprop、BisDO3A和TrisDO3A；DTPA及其衍生物，如四-tBu-DTPA、p-SCN-Bz-DTPA、MX-DTPA和CHX-DTPA；NOTA及其衍生物，如TACN、TACN-TM、DTAC、H3NOKA、NODASA、NODAGA、NOTP、NOTPME、PrP9、TRAP、Trappist Pr、NOPO、TETA；螯合物開鏈，如HBED、DFO、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME、YM103；NTP(PRHP)3；H2dedpa及其衍生物，如H2dedpa-1,2-H2dedpa、H2dp-bb-NCS和H2dp-N-NCS；(4,6-MeO2sal)2-BAPEN；以及檸檬酸鹽及其衍生物。

方面7.根據(jù)方面1至6中任一項的用途，其中，所述金屬抑制劑是糖。

方面8.根據(jù)方面1至7中任一項的用途，其中，所述金屬抑制劑選自包括以下的組：單糖及其衍生物、二糖及其衍生物、多糖及其衍生物以及硫酸化糖(sulfated sugar)。

方面9.根據(jù)方面1至8中任一項的用途，其中，所述金屬抑制劑選自包括以下的組：葡萄糖、果糖、β-環(huán)糊精、D-甘露糖和硫酸化糖。

方面10.根據(jù)方面1至9中任一項的用途，其中，所述金屬抑制劑和所述官能化試劑(官能化劑，functionalised agent)是化學連接的。

方面11.根據(jù)方面1至10中任一項的用途，其中，所述金屬抑制劑和所述官能化試劑通過在放射性標記條件下不穩(wěn)定的連接體(鍵，linker)化學連接。

方面12.根據(jù)方面1至11中任一項的用途，其中，所述放射性標記在接近或等于室溫的溫度下進行。

方面13.一種用于利用金屬放射性核素將螯合物官能化的靶向劑放射性標記的方法，包括以下步驟：

a)提供螯合物官能化的靶向劑，能夠在放射性標記條件下螯合放射性金屬；

b)將金屬抑制劑添加至a)的所述靶向劑中，所述金屬抑制劑是在標記反應的條件下能夠使除了放射性金屬以外的金屬失活而不干擾放射性金屬與所述螯合物官能化的靶向劑之間的螯合的共螯合劑；以及

c)將放射性金屬添加至a)和b)的混合物中。

方面14.根據(jù)方面13的方法，其中，所述靶向劑和金屬抑制劑存在于緩沖液中，使得pH保持在3-8范圍內。

方面15.根據(jù)方面13或14的方法，其中，所述靶向劑和金屬抑制劑存在于由磷酸鹽、硝酸鹽、HEPES、乙酸鹽、TRIS、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽或其混合物組成的緩沖液中。

方面16.根據(jù)方面13至15中任一項的方法，其中，放射性標記反應在低于50℃，優(yōu)選環(huán)境溫度或室溫(例如，在20至30℃之間)的溫度下進行。

方面17.根據(jù)方面13至16中任一項的方法，其中，放射性標記在包括于3至8之間、優(yōu)選3,5至7,5之間、更優(yōu)選3,5至7之間的pH下進行。

方面18.根據(jù)方面13至17中任一項的方法，其中，放射性金屬選自包括以下的組：銅-64、鎵-68、鎵-67、鎵-66、镥-177、釔-86、釔-90、銦-114、銦-111、鈧-47、鈧-44、鈧-43、鋯-89、鉍-213、鉍-212、錒-225、鉛-212、錸-188、錸-186和銣-82；或者其中，放射性金屬不是鎵-68。

方面19.根據(jù)方面13至18中任一項的方法，其中，放射性金屬是連接至放射性物質的金屬。

方面20.根據(jù)方面13至18中任一項的方法，其中，放射性金屬是基于氟-18的金屬氟化物。

方面21.根據(jù)方面13至20中任一項的方法，其中，靶向劑的螯合物官能團選自由以下所組成的組：DOTA及其衍生物，如DOTAGA、TRITA、DO3A-Nprop、BisDO3A和TrisDO3A；DTPA及其衍生物，如四-tBu-DTPA、p-SCN-Bz-DTPA、MX-DTPA和CHX-DTPA；NOTA及其衍生物，如TACN、TACN-TM、DTAC、H3NOKA、NODASA、NODAGA、NOTP、NOTPME、PrP9、TRAP、Trappist Pr、NOPO、TETA；螯合物開鏈，如HBED、DFO、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME、YM103；NTP(PRHP)3；H2dedpa及其衍生物，如H2dedpa-1,2-H2dedpa、H2dp-bb-NCS和H2dp-N-NCS；(4,6-MeO2sal)2-BAPEN；和檸檬酸鹽及其衍生物。

方面22.根據(jù)方面13至21中任一項的方法，其中，所述金屬抑制劑是糖。

方面23.根據(jù)方面13至22中任一項的方法，其中，所述金屬抑制劑選自由以下所組成的組：單糖及其衍生物、二糖及其衍生物和多糖及其衍生物以及硫酸化糖。

方面24.根據(jù)方面13至23中任一項的方法，其中，所述金屬抑制劑選自由以下所組成的組：葡萄糖、果糖、β-環(huán)糊精、D-甘露糖和硫酸化糖。

方面25.根據(jù)方面13至24中任一項的方法，其中，所述金屬抑制劑和所述官能化試劑是化學連接的。

方面26.根據(jù)方面13至25中任一項的方法，其中，所述金屬抑制劑和所述官能化試劑通過在放射性標記條件下不穩(wěn)定的連接體化學連接。

方面27.一種通過根據(jù)方面13至26中任一項的方法獲得的放射性標記的螯合物官能化的靶向劑。

方面28.一種放射性標記試劑盒，包含：

-螯合物官能化的靶向劑，能夠在放射性標記條件下螯合放射性金屬；

-金屬抑制劑，其是在標記反應的條件下能夠使除放射性金屬以外的金屬失活而不干擾放射性金屬與所述螯合物官能化的靶向劑之間的螯合的共螯合劑；

-放射性金屬；以及可選地

-使得pH保持在3-8范圍內的緩沖液。

方面29.根據(jù)方面28的試劑盒，其中，所述靶向劑和金屬抑制劑存在于由磷酸鹽、硝酸鹽、HEPES、乙酸鹽、TRIS、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽或其混合物組成的緩沖液中。

方面30.根據(jù)方面28或29的試劑盒，其中，放射性金屬選自包括以下的組：銅-64、鎵-68、鎵-67、鎵-66、镥-177、釔-86、釔-90、銦-114、銦-111、鈧-47、鈧-44、鈧-43、鋯-89、鉍-213、鉍-212、錒-225、鉛-212、錸-188、錸-186和銣-82；或者其中，放射性金屬不是鎵-68。

方面31.根據(jù)方面28至30中任一項的試劑盒，其中，放射性金屬是連接至放射性物質的金屬。

方面32.根據(jù)方面28至31中任一項的試劑盒，其中，放射性金屬是基于氟-18的金屬氟化物。

方面33.根據(jù)方面28至32中任一項的試劑盒，其中，靶向劑的螯合物官能團選自包括以下的組：DOTA及其衍生物，如DOTAGA、TRITA、DO3A-Nprop、BisDO3A和TrisDO3A；DTPA及其衍生物，如四-tBu-DTPA、p-SCN-Bz-DTPA、MX-DTPA和CHX-DTPA；NOTA及其衍生物，如TACN、TACN-TM、DTAC、H3NOKA、NODASA、NODAGA、NOTP、NOTPME、PrP9、TRAP、Trappist Pr、NOPO、TETA；螯合物開鏈，如HBED、DFO、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME、YM103；NTP(PRHP)3；H2dedpa及其衍生物，如H2dedpa-1,2-H2dedpa、H2dp-bb-NCS和H2dp-N-NCS；(4,6-MeO2sal)2-BAPEN；和檸檬酸鹽及其衍生物。

方面34.根據(jù)方面28至33中任一項的試劑盒，其中，所述金屬抑制劑是糖。

方面35.根據(jù)方面28至34中任一項的用途，其中，所述金屬抑制劑選自包括以下的組：單糖及其衍生物、二糖及其衍生物和多糖及其衍生物以及硫酸化糖。

方面36.根據(jù)方面28至35中任一項所述的用途，其中，所述金屬抑制劑選自包括以下的組：葡萄糖、果糖、β-環(huán)糊精、D-甘露糖和硫酸化糖。

方面37.根據(jù)方面28至36中任一項的試劑盒，其中，所述金屬抑制劑和所述官能化試劑是化學連接的。

方面38.根據(jù)方面28至37中任一項的試劑盒，其中，所述金屬抑制劑和所述官能化試劑通過在放射性標記條件下不穩(wěn)定的連接體化學連接。

方面39.根據(jù)方面28至38中任一項的試劑盒，其中，所述螯合物官能化的靶向劑和金屬抑制劑是凍干的。

具體實施方式

如本文所使用的，除非上下文另外明確規(guī)定，否則單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括單數(shù)和復數(shù)指示物兩者。

如在本文中使用的術語“包含(comprising)”、“包括(comprises)”和“含(comprised of)”與“包含(including)”、“包括(includes)”或“含(containing)”、“含有(contains)”同義，并且是包括性的或端點開放的，且不包括另外的、非列舉的成員、要素或方法步驟。術語還包括“由...組成”和“基本上由...組成”。

通過端點列舉的數(shù)值范圍包括包含在各個范圍內的所有數(shù)值和分數(shù)，以及列舉的端點。

如在本文中使用的術語“約”，當涉及可測值，如參數(shù)、量、時距等時，旨在包括給定值的以及來自給定值的偏差，特別是給定值的以及來自給定值的+/-10％或更小、優(yōu)選+/-5％或更小、更優(yōu)選+/-1％或更小且仍更優(yōu)選+/-0.1％或更小的偏差，這種偏差范圍適用于進行公開的本發(fā)明。應當理解的是，修飾語“約”涉及的值本身也是具體地，并優(yōu)選地被公開。

然而，術語“一個或多個”，如一組成員中的一個或多個成員本身是清楚的，通過進一步舉例的方式，術語尤其包括所述成員中的任一個的引用，或所述成員中的任意兩個或更多個，如例如，所述成員中的任意≥3、≥4、≥5、≥6或≥7等的引用，以及高達至所有所述成員的引用。

在本說明書中引用的所有參考文獻通過引證以它們的全部內容結合于此。

除非另外說明，否則用于公開本發(fā)明的所有術語(包括技術和科學術語)都具有與本領域所屬技術人員通常理解的相同意義。通過進一步引導，可以包括術語定義以更好地了解本發(fā)明的技術。

在以下段落中，更詳細地限定了本發(fā)明的不同方面或實施方式。除非另有說明，如此限定的每個方面或實施方式可以與其他方面或實施方式中的每一個結合。具體地，在一個實施方式中的指示為優(yōu)選或有利的任何特征可以與指示為優(yōu)選或有利的任何其他的一個實施方式或多個實施方式相結合。

本發(fā)明克服了在現(xiàn)有技術水平中確定和所觀察到的一個或多個問題，并且允許用放射性金屬將螯合物官能化的靶向劑直接地放射性標記。

本發(fā)明涉及金屬抑制劑用于改善放射性標記產(chǎn)率和基于放射性金屬的放射性示蹤劑合成的可靠性的用途，放射性標記使用以下進行：

-螯合物官能化的靶向劑，能夠在放射性標記條件下螯合放射性金屬；

-金屬抑制劑，其是在標記反應的條件下能夠使除放射性金屬以外的金屬失活而不干擾放射性金屬和所述螯合物官能化的靶向劑之間的螯合的共螯合劑。換言之，選擇所述金屬抑制劑是出于其螯合污染金屬的能力，該污染金屬干擾放射性金屬的螯合并且與放射性金屬的螯合競爭，同時與螯合物官能化的靶向劑相反，在標記反應的所述條件中大部分不能螯合放射性金屬；

-放射性金屬；以及

-可選的緩沖液。

此外，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，金屬抑制劑可以用于放射性標記方法中，用于至少部分地中和干擾物質并允許放射性金屬與螯合物官能化的靶向劑反應。這些金屬抑制劑可以暫時地或永久地除去為了與螯合物官能化的靶向劑反應與放射性金屬競爭的金屬。因此，所述金屬抑制劑不能在標記反應的所述條件下螯合放射性金屬，而是螯合通過螯合物官能化的靶向劑干擾放射性金屬的螯合的其它金屬。在放射性標記反應期間金屬抑制劑的存在提供了用于控制金屬雜質存在的現(xiàn)有方法的有利替代方案，現(xiàn)有方法是如增加螯合物官能化的靶向劑的量或者發(fā)生器的洗脫液的預處理，而這些另外的純化步驟消耗時間(和放射性)。

在本文中所述的方面有利地允許獲得適當?shù)尿袭a(chǎn)率，特別是高于90％，并且因此在沒有任何初步或進一步最終純化的情況下獲得足夠的放射化學純度。

螯合物官能化的靶向劑，可選地在標記介質中的緩沖液和金屬抑制劑的存在有利地允許將放射性金屬直接地轉移至靶向劑并進行放射性標記反應，而不需要任何在先或隨后的操作或純化。

此外，可以將在本文中所述的所有試劑盒組分全部凍干或冷凍，這確保更長的保質期。

因此，與本領域現(xiàn)有技術不同的本文所公開的本發(fā)明的主要優(yōu)點是：

-放射性標記而不需要自動合成儀的可能性；

-放射性標記而不需要加熱的可能性；

-金屬抑制劑的存在，其有利地允許使用較少的螯合物官能化的靶向劑并允許實施更負擔得起的放射性藥物合成；以及

-金屬抑制劑的存在，其有利地允許改善放射性標記產(chǎn)率。

選擇本發(fā)明中使用的金屬抑制劑，因為它們在放射性標記反應中阻斷競爭金屬而不在與螯合物官能化的靶向劑的螯合反應中抑制放射性金屬離子的能力。實際上，這些金屬抑制劑不應對主放射性標記反應產(chǎn)生消極影響或導致次級放射性標記物質的形成。換言之，金屬抑制劑應該在用于放射性標記反應的條件下具有有限的絡合放射性金屬的能力或沒有絡合放射性金屬的能力。有限意味著比用于螯合物官能化的靶向劑的放射性標記的螯合劑少至少100倍。

值得注意的是，在本發(fā)明中的金屬抑制劑的功能與現(xiàn)有技術中使用的多價螯合劑的功能相反。實際上，根據(jù)已知的方法，在標記反應結束時，可以添加對例如放射性鎵具有特定親和力的多價螯合劑以螯合同位素的未反應部分，然而，根據(jù)本發(fā)明，在反應開始時添加能夠降低除了放射性金屬之外的金屬雜質的競爭的試劑。

如在本文中使用的，“金屬抑制劑”是指能夠與金屬或螯合物官能化的靶向劑的螯合部分相互作用或者與放射性金屬直接地競爭的任何分子，以完全或部分地螯合螯合物官能化靶向劑所述競爭性金屬和/或促進所述靶向劑螯合放射性金屬。

金屬抑制劑優(yōu)選地選自糖類。在本發(fā)明的試劑盒中用作試劑金屬抑制劑的糖可以是單糖或單糖的衍生物，如四碳糖、五碳糖、六碳糖、丁糖、戊糖、己糖、D-甘露糖、D-果糖及其衍生物；和/或二糖及其衍生物，如麥芽糖及其衍生物；和/或多糖及其衍生物，如糊精、環(huán)糊精、硫酸化糖、纖維素及其衍生物。

優(yōu)選地，金屬抑制劑以微摩爾量、優(yōu)選地以納摩爾量、優(yōu)選以小于500納摩爾的量、仍更優(yōu)選以小于100納摩爾的量存在于本文所述的試劑盒中。

金屬抑制劑還可以與螯合物官能化的靶向劑化學結合。該化學鍵在用螯合物官能化的靶向劑放射性標記的條件下可以是不穩(wěn)定的鍵或是穩(wěn)定的鍵，如以在放射性標記的條件下的方式，金屬抑制劑形成并原位釋放。

如在本文中所使用的，“螯合物官能化的靶向劑”是指通過與該靶向劑結合的螯合劑，能夠用放射性同位素如例如放射性金屬標記的靶向劑。

用于被放射性金屬放射性標記的靶向劑的官能化的優(yōu)選螯合劑是至少在使用放射性標記的靶向劑足夠地進行診斷研究的時間內形成穩(wěn)定絡合物的螯合劑。合適的螯合劑包括脂族胺，直鏈或大環(huán)的如具有叔胺的大環(huán)胺。盡管合適的螯合劑的這些實例不受限制，但它們優(yōu)選包括DOTA及其衍生物，如DOTAGA、TRITA、DO3A-Nprop、BisDO3A和TrisDO3A；DTPA及其衍生物，如四-tBu-DTPA、p-SCN-Bz-DTPA、MX-DTPA和CHX-DTPA；NOTA及其衍生物，如TACN、TACN-TM、DTAC、H3NOKA、NODASA、NODAGA、NOTP、NOTPME、PrP9、TRAP、Trappist Pr、NOPO、TETA；螯合物開鏈，如HBED、DFO、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME、YM103；NTP(PRHP)3；H2dedpa及其衍生物，如H2dedpa-1,2-H2dedpa、H2dp-bb-NCS和H2dp-N-NCS；(4,6-MeO2sal)2-BAPEN；和檸檬酸鹽及其衍生物。

螯合物官能化的靶向劑可以是肽(例如，包含2至20個氨基酸的肽)、多肽、蛋白質、維生素、糖(例如，單糖或多糖)、抗體、核酸、適體、反義寡核苷酸或有機分子。

在本文中所述的螯合物官能化的靶向劑優(yōu)選地具有生物靶向的能力。合適的靶向劑的非限制性實例包括靶向VEGF受體、鈴蟾肽(bombesin)或GRP受體靶向分子的類似物、靶向生長抑素受體的分子、RGD肽或靶向αvβ3和αvβ5的分子、膜聯(lián)蛋白V或靶向凋亡過程的分子、靶向雌激素受體的分子、靶向噬菌斑的生物分子…。更普遍地，通過螯合官能化的有機或非有機的靶向分子的列表可以發(fā)現(xiàn)于Velikyan等人的雜志，Theranostic 2014，第4卷，第1期，“68Ga反射性藥物開發(fā)的展望(Prospective of 68Ga-Radiopharmaceutical Development)”中。

如在本文中使用的用于官能化靶向劑的放射性標記的術語“放射性金屬”包括適合用于醫(yī)學成像或放射性核素治療的所有放射性金屬離子。放射性金屬通常是放射性同位素或放射性核素，如：銅-64、鎵-68、鎵-67、鎵-66、镥-177、釔-86、釔-90、銦-114、銦-111、鈧-47、鈧-44、鈧-43、鋯-89、鉍-213、鉍-212、錒-225、鉛-212、錸-188、錸-186、銣-82等。許多這些放射性核素是從核反應堆副產(chǎn)品，回旋加速器或從它們的特定放射性核素發(fā)生器發(fā)出的。在一個實施方式中，放射性金屬不是鎵-68。

如在本文中使用的用于官能化的靶向劑的放射性標記的術語“放射性金屬”還包括連接至放射性物質(如例如，基于氟-18的金屬氟化物)的金屬。

在將放射性金屬溶液添加至金屬抑制劑和螯合物官能化的靶向劑(可選地含有緩沖劑)中之后，將獲得的溶液放置在放射性標記反應中很短的時間，特別是約2分鐘至約60分鐘之間、優(yōu)選約2分鐘至約30分鐘之間，例如約15分鐘。

本發(fā)明還公開了通過本文所述的方法獲得的具有放射性金屬的放射性標記靶向劑。

實施例

實施例1：在不含金屬抑制劑下的Ga-68發(fā)生器E&Z/NODAGA肽：

用5mL的0.1M HCl的68Ga洗脫液標記肽

將6(Eckert&Ziegler)的1850MBGa-68溶液用5mL的0.1M HCl(超純等級)直接地洗脫至含有150mg凍干的乙酸鈉(超純等級)、240μl的HCl 3M(超純等級)、760μl的Milli-Q和50μg凍干的NODAGA-NOC的燒瓶中。將燒瓶在室溫下放置10分鐘。根據(jù)反應介質的TLC分析，得到具有64％的放射化學純度的產(chǎn)物。

類似于在實施例1中進行的，測試不同的組合，并總結在下表中：

所述靶向劑和金屬抑制劑存在于由磷酸鹽、硝酸鹽、HEPES、乙酸鹽、TRIS、抗壞血酸鹽、或檸檬酸鹽或者它們的混合物組成的緩沖液中。