喹諾酮唑醇類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類通式(I)及其中間體(II)結(jié)構(gòu)的具有抗微生物活性的喹諾酮唑醇類化合物，及其在藥學(xué)領(lǐng)域可接受的鹽的制備；本發(fā)明還涉及喹諾酮唑醇類化合物及其鹽在作為抗感染藥方面的應(yīng)用。本發(fā)明所涉及的制備原料商業(yè)化程度高、便宜易得，制備路線短、方法簡(jiǎn)便。本發(fā)明的喹諾酮唑醇類化合物對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和真菌都有一定的抑制活性，可用于制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物。通用分子式中R1、R2、R3、R4、X和Im如權(quán)利要求書所定義。
【專利說明】喹諾酮唑醇類化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新的有機(jī)化合物，還涉及該化合物的制備方法及 其醫(yī)藥用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 喹諾酮類抗菌藥物為人工合成的抗菌藥。該類化合物以抗菌譜廣、抗菌活性高、毒 副作用少、作用機(jī)制獨(dú)特、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于處理各種病原微生物引起的感染性 疾病。然而伴隨著喹諾酮類抗菌藥物的廣泛和不當(dāng)使用，耐喹諾酮菌株不斷出現(xiàn)，細(xì)菌耐藥 問題日益嚴(yán)重，抗感染治療面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。因此，有必要對(duì)喹諾酮類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修 飾或改造，開發(fā)出更多高效、安全的抗菌新藥，以解決日趨嚴(yán)重的耐藥性、頑固的致病性微 生物以及新出現(xiàn)的有害微生物等臨床治療問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一類結(jié)構(gòu)新穎的喹諾酮類衍生物，其制備方法 以及在制藥上的用途。
[0004] 經(jīng)研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0005] 1.通式I所示的喹諾酮唑醇類化合物及其可藥用鹽：
[0006]
[0007] 式中，

【權(quán)利要求】
1. 通式I及其中間體（II)所示的喹諾酮類化合物及其可藥用鹽： 式中，
R1為氫！、燒基、取代燒基、環(huán)丙基、取代環(huán)丙基或齒素取代芳基； R2為氫、甲基取代巰基或R1與R2連接成環(huán)； R3為氫、氨基或甲氧基； R4為哌嗪基、亞氨基取代吡咯烷基、亞氨基取代吖啶基、亞氨基取代吖丁啶基、亞氨基 取代哌啶基或嗎啉基，所述哌嗪基、吡咯烷基、吖啶基、吖丁啶基、哌啶基和嗎啉基的環(huán)上可 含有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基為甲基或環(huán)丙基； X為N、CH、取代CH或X與R1連接成環(huán)； Im為咪唑基、取代咪唑基、1，2, 4-三唑基、取代1，2, 4-三唑基、1，2, 3-三唑基、取代 1，2, 3-三唑基、四唑基、取代四唑基、噻唑基、取代噻唑基、苯并噻唑基、取代苯并噻唑基、苯 并咪唑基、取代苯并咪唑基、苯并三唑基、取代苯并三唑基或（2-苯并咪唑基）巰基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮唑醇類化合物及其可藥用鹽，其特征在于，R1為C1-C6 烷基、環(huán)丙基或鹵代苯基；R 2為氫；R3為氫；R4為哌嗪基或亞氨基取代吡咯基；X為CH或鹵 素取代CH。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的喹諾酮唑醇類化合物及其可藥用鹽，其特征在于，R1為乙基、 環(huán)丙基或2, 4-二氟苯基；R2為氫；R3為氫；R4為1-哌嗪基或3-亞氨基吡咯烷-1-基；X為 CH或氯取代CH。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的喹諾酮唑醇類化合物及其可藥用鹽，其特征在 于，Im為2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、2-硝基咪唑-1-基、2-甲基 咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、1，2, 4-三唑-1-基、3-氨基-1，2, 4-三唑-1-基、3-巰 基-1，2, 4-三唑-1-基、苯并咪唑-1-基、6-硝基苯并咪唑-1-基、5, 6-二甲基苯并咪 唑-1-基、2-甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、（2-苯并咪唑基）巰 基、5-巰基四唑-1-基或5-氨基四唑-1-基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的喹諾酮唑醇類化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述喹諾 酮唑醇類化合物為下述化合物中的任一種：


6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的喹諾酮唑醇類化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述喹諾 酮唑醇類化合物為化合物 1-3、1-6、1-9、1-12、1-16、1-18、1-19、1-21、1-22、1-25、1-27、 1-28、1-31、1-34、1-35、1-36、1-37、1-38、1-39、1-42、1-43、1-44、1-45 或 1-46。
7. 權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的喹諾酮唑醇類化合物及其可藥用鹽的制備方法，其特 征在于，包括以下步驟： a. 通式II所示喹諾酮類化合物的制備：將通式III所示的喹諾酮藥物、無機(jī)堿和有機(jī) 溶劑在溫度45-55°C攪拌20-40分鐘后，冷卻至室溫，加入環(huán)氧氯丙烷，控溫40-50°C攪拌反 應(yīng)，制得通式II所示喹諾酮類化合物； b. 通式I所示喹諾酮唑醇類化合物的制備：將唑類化合物ImH、無機(jī)堿和有機(jī)溶劑在 溫度40-50°C攪拌20-40分鐘后，冷卻至室溫，加入通式II所示喹諾酮類化合物，升溫至 75-85°C攪拌反應(yīng)，即制得通式I所示喹諾酮唑醇類化合物； c. 通式I所示喹諾酮唑醇類化合物的可藥用鹽的制備：將通式I所示喹諾酮唑醇類化 合物溶于有機(jī)溶劑中，加入可藥用酸反應(yīng)至無沉淀生成為止，即制得通式I所示喹諾酮唑 醇類化合物的可藥用鹽；
通式II、III中R1、R2、R3、R4和X的定義與通式I中R 1、R2、R3、R4和X的定義相同；唑 類化合物ImH中Im的定義與通式I中Im的定義相同。
8. 權(quán)利要求7所述的喹諾酮唑醇類化合物及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，步 驟a中所述無機(jī)堿為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，有機(jī)溶劑為乙腈、乙醇或丙酮；步驟b中所述無 機(jī)堿為碳酸鈉或碳酸鉀，有機(jī)溶劑為乙腈或乙醇；步驟c中所述有機(jī)溶劑為氯仿、丙酮、乙 腈、乙醚和四氫呋喃中的一種或多種混合。
9. 權(quán)利要求1所述的喹諾酮唑醇類化合物及其可藥用鹽在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥 物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細(xì)菌為藤黃微球菌、金黃色葡萄球 菌、枯草桿菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌和傷寒沙門桿菌中的任一種或多種；所述 真菌為產(chǎn)朊假絲酵母菌、曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假絲酵母菌。
【文檔編號(hào)】A61K31/496GK104086534SQ201410365949
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月29日
【發(fā)明者】周成合, 張玲 申請(qǐng)人:西南大學(xué)