專利名稱：3-氧代-1,2-萘醌類似物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-氧代-1，2-萘醌及其類似物、衍生物和其制備方法，及其在制備抗腫瘤、抗菌、消炎以及治療和預(yù)防各種心腦血管等疾病藥物方面的應(yīng)用，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥是全球最主要的死亡原因之一，是人類健康的第二大殺手。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計2007年全球癌癥死亡人數(shù)達(dá)790萬，約占所有死亡人數(shù)的13%，其中我國死亡人數(shù)高達(dá)300多萬，而且一直呈持續(xù)增長趨勢。目前治療癌癥的方法主要包括手術(shù)切除，放射療法(放療)，化學(xué)藥物療法(化療)，免疫治療、介入治療、導(dǎo)入治療等方法，或這些方法的合并使用。在所有這些方法中，化療仍然應(yīng)用最廣且已經(jīng)用于多種不同的癌癥。盡管不少具有化學(xué)治療作用的化合物已被用于臨床，但由于療效不夠突出，治療范圍窄，只能延緩癌癥的惡化而并非真正的治愈。同時，由于腫瘤細(xì)胞對一些藥物產(chǎn)生耐藥性，腫瘤及其轉(zhuǎn)移常常無法用化學(xué)療法治療。有些腫瘤對一些種類的化療藥物具有內(nèi)在的抗藥性。腫瘤對化療藥物的耐藥性是在治療過程中逐漸產(chǎn)生的，因此，現(xiàn)有的化療藥物在治療不同種類腫瘤時的效果受到極大的限制。除此以外，很多不同種類治療癌癥的化療藥物都產(chǎn)生很嚴(yán)重的毒副作用，從而導(dǎo)致化學(xué)治療不能繼續(xù)進(jìn)行下去。所以，尋找新的、臨床上療效更好、毒副反應(yīng)小的化學(xué)抗癌藥物對維護(hù)人類健康仍然是迫切需要的。
據(jù)1995-2007年疾病分類調(diào)查，中國感染性疾病占全部疾病總發(fā)病數(shù)的49%，其中細(xì)菌感染性占全部疾病的18%-21%?！妒澜鐙D女健康》披露，全世界約87%的成年女性不同程度的感染過婦科炎癥，其中45%有反復(fù)發(fā)病史；據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查中國約41%的育齡女性患有不同程度的婦科炎癥，已婚女性發(fā)病率更高達(dá)70%。自從1941年青霉素應(yīng)用于臨床后，人們相繼發(fā)現(xiàn)了上萬種抗生素，但絕大多數(shù)毒性太大，目前僅有200余種應(yīng)用于臨床。 抗生素的廣泛應(yīng)用已經(jīng)挽救了無數(shù)生命，時至今日抗生素仍然是醫(yī)生治療感染過程中不可缺少的藥品。然而隨著抗生素的使用，引起人類疾病的許多細(xì)菌已經(jīng)對它們產(chǎn)生了耐藥性。 這些幾乎對所有抗生素都有抵抗能力的細(xì)菌被稱為‘超級細(xì)菌’，它們已成為醫(yī)院內(nèi)感染的重要病原菌。如綠膿桿菌可以改變細(xì)胞膜的通透性，阻止青霉素類藥物的進(jìn)入；結(jié)核桿菌通過改變體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)阻止抗生素與其結(jié)合；更有甚者，有的革蘭氏陰性菌可以主動出擊， 用水解酶水解掉青霉素和頭孢菌素類藥物。現(xiàn)有藥物對付超級耐藥病菌越來越難，臨床上出現(xiàn)很多這樣的現(xiàn)象由于耐藥菌引起感染，抗生素?zé)o法控制，最終導(dǎo)致病人死亡。由此可見，特別是在我國，對付‘超級細(xì)菌’ 一方面需要改變?yōu)E用抗生素的現(xiàn)狀，另一方面，又需要不斷篩選出更多新的抗菌藥物。
心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病，全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬人，居各種死因首位。心腦血管疾病具有“發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多”即“四高一多”的特點。目前，我國心腦血管疾病患者已經(jīng)超過 2. 7億人，每年死亡近300萬人，占總死亡病因的51%，而幸存下來的患者75%不同程度的喪失勞動能力，40%重殘。
為此，研究篩選具有抗腫瘤、抗菌、消炎以及治療和預(yù)防心腦血管疾病等多種活性的新化合物具有現(xiàn)實的意義。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新的3-氧代-1，2-萘醌類似物、衍生物及其制備方法；另一目的在于提供其在制備抗腫瘤、消炎、殺菌、治療和預(yù)防各種心腦血管疾病藥物方面的應(yīng)用。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明合成了具有通式I所示的3-氧代-1，2-萘醌和通式 II所示的4-氧代萘并噁唑類化合物，以及它們的二聚物III和IV。
權(quán)利要求
1. 3-氧代-1，2-萘醌類似物，其特征在于，具有以下結(jié)構(gòu)通式
2.如權(quán)利要求1所述的3-氧代-1，2-萘醌類似物，其特征在于，其為如下化合物之一， R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H; R6 = Me ；R1 = R2 = R3 = R4 = H; R5+R6 = -CH2CH2CH2-； R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5+R6 = -CH2CHCH3- ；R1 = R2 = R3 = R4 = H; R5 = Br; R6 =Me ；R1 = R2 = R3 = R4 = H; R5 = P-MeOC6H4； R6 = Me ；R1 = R2 = R3 = R4 = H; R6 =Me ο
3.如權(quán)利要求1所述的3-氧代-1，2-萘醌類似物的合成方法，其特征在于，通式I化合物的合成方法如下將3-氧代-2-萘醌衍生物溶于冰醋酸中，攪拌溶解，滴加發(fā)煙硝酸；滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)一段時間，至反應(yīng)結(jié)束，加水淬滅反應(yīng)，用有機(jī)溶劑萃取，減壓蒸除溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離純化得到通式I化合物。
4.如權(quán)利要求1所述的3-氧代-1，2-萘醌類似物合成方法，其特征在于，通式I化合物的合成方法如下將R5 = H的化合物I溶于二氯甲烷中，攪拌均勻，滴加液溴與冰醋酸的混合物，待反應(yīng)完成后，加水淬滅，有機(jī)相蒸除溶劑后，經(jīng)柱色譜分離純化得R5 = Br的化合物I。
5.如權(quán)利要求1所述的3-氧代-1，2-萘醌類似物合成方法，其特征在于，通式I化合物的合成方法如下氮氣保護(hù)下，將R5 = Br的化合物I溶于1，2-二甲氧基乙烷和乙醇中，向其中加入芳基硼酸，碳酸鈉和四三苯基膦鈀，加熱回流，待反應(yīng)結(jié)束后，蒸除溶劑，用水和乙酸乙酯萃取， 合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離純化得R5 = Ar的化合物I。
6.如權(quán)利要求1所述的3-氧代-1，2-萘醌類似物合成方法，其特征在于，通式III化合物的合成方法如下氮氣保護(hù)下，將R5 = Br的化合物I、銅粉、Pd2 (dba)3W及二甲亞砜的混合物加熱至70 °C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加水，并用乙酸乙酯萃?。挥袡C(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、硫酸鈉干燥、蒸除溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離得通式II化合物。
7.如權(quán)利要求1或2所述的3-氧代-1，2-萘醌類似物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，以其作為活性成份，將其應(yīng)用于制備抗腫瘤、消炎、殺菌或治療和預(yù)防各種心腦血管疾病藥物中。
8.如權(quán)利要求7所述的3-氧代-1，2-萘醌類似物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于， 將其應(yīng)用于制備治療結(jié)腸癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、腎癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌或胃癌藥物中。
9.如權(quán)利要求8所述的3-氧代-1，2-萘醌類似物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于， 劑型為片劑、丸劑、膠囊、沖劑、糖漿或注射液或凍干粉針劑型。
10.如權(quán)利要求7、8或9所述的3-氧代-1，2-萘醌類似物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，活性成份為一種或兩種以上本發(fā)明化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了3-氧代-1,2-萘醌類似物、其制備方法及其應(yīng)用，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。該類化合物具有以下通式以較為節(jié)約、簡化的方式合成了3-氧代-1,2-萘醌類似物、衍生物，該類似物經(jīng)初步驗證具有較好的抗腫瘤、消炎、抗菌及治療和預(yù)防各種心腦血管疾病等活性，為新藥物的開發(fā)提供了候選可能性。
文檔編號A61P3/06GK102531875SQ20111044110
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月26日
發(fā)明者劉元元, 宋傳君, 常俊標(biāo), 張月騰, 李長偉, 柴繼杰, 樊芳芳, 沈振華, 董靜靜, 趙晶, 黃剛 申請人:鄭州大學(xué)