專利名稱：雄激素受體拮抗劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含這類化合物的藥物組合物，其用于治療雄激素受體相關(guān)疾病或病癥，例如前列腺癌、良性前列腺增生(benign prostatic hypertrophy)、雄性脫發(fā)(male hair loss)、肌肉損失(muscle loss)、痤疫禾口多毛癥。
背景技術(shù)：
雄激素受體(androgen rec印tor，AR)是IlOkDa的留體類核受體。其關(guān)鍵功能之一是雄激素激活的基因轉(zhuǎn)錄。雄激素受體在很多雄性激素相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄性脫發(fā)、肌肉損失和多毛癥。出于此種原因，選擇性雄激素受體拮抗劑對(duì)于這樣的病癥和疾病可能是有用的，包括但不限于雄性節(jié)育 (male contraception)；治療多種雄性激素相關(guān)病癥，例如性欲亢進(jìn)和性變態(tài)(sexual deviation)；治療包括良性前列腺增生、尋常痤瘡(acne vugaris)、雄激素性脫發(fā)和多毛的病癥；預(yù)防與睪酮降低相關(guān)的癥狀，例如閹割后的熱潮紅；在經(jīng)歷重新指定性別治療(sex reassignment therapy)的變性女性之情形中有目的地防止或抵消男性化；前列腺癌中的抗腫瘤劑和姑息性(palliative)、輔助(adjuvant)或新輔助(neoadjuvant)激素治療；以及降低前列腺癌發(fā)病率、使其停止或引起其消退。前列腺癌是全世界男性中最常見的癌之一，是美國(guó)男性癌死亡的主要原因之一。 局部前列腺癌目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是外科手術(shù)和放射治療。不幸的是，在經(jīng)過治療的患者中有三分之一的癌復(fù)發(fā)。連同診斷為晚期前列腺癌的患者，他們要進(jìn)行外科閹割或化學(xué)閹割的治療，所述化學(xué)閹割被稱為激素治療(hormone therapy，HT)。HT通常與發(fā)揮雄激素受體拮抗劑作用的藥物聯(lián)合。在大多數(shù)晚期前列腺癌患者中，激素治療對(duì)于控制癌細(xì)胞是十分有效的。然而，前列腺癌細(xì)胞最終適應(yīng)了低雄激素的環(huán)境，并變得耐受HT。結(jié)果，在2 5年內(nèi)，癌將在幾乎所有這樣的患者中復(fù)發(fā)。雄激素受體拮抗劑藥物(例如，氟他胺和比卡魯胺)最初是設(shè)計(jì)用于避免HT的副作用以及在前列腺癌患者中克服抗性。盡管這些雄激素受體拮抗劑在未經(jīng)過治療的 (naiVe)晚期前列腺癌的患者中作為HT的聯(lián)合-治療效果不錯(cuò)，但是其作為單劑或聯(lián)合治療而對(duì)抗耐受性前列腺癌(refractory prostate cancer)的效力是有限的。已有報(bào)道，觀察到羥基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡魯胺的雄激素激動(dòng)作用。殘留的激動(dòng)作用可能與藥物在克服抗性中的失效有關(guān)。明顯的副作用(例如，與氟他胺和比卡魯胺相關(guān)的肝毒性)也阻礙了這些雄激素受體拮抗劑藥物的治療效果。最近的研究表明AR信號(hào)通路的再激活可能是發(fā)展出HT抗性的根本原因。對(duì)于所觀察到的抗性，AR的突變和過度表達(dá)是兩種常見的基本分子機(jī)制。因此，醫(yī)學(xué)上非常需要更好的雄激素受體拮抗劑，當(dāng)治療閹割抗性的前列腺癌細(xì)胞時(shí)，其應(yīng)當(dāng)具有強(qiáng)效的拮抗作用，但是沒有任何激動(dòng)作用。還需要降低所觀察到的副作用 (例如，在現(xiàn)有雄激素受體拮抗劑藥物中發(fā)現(xiàn)的肝毒性)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括如下式(I) (IV)的化合物、使用這種化合物作為雄激素受體拮抗劑的方法和包含這種化合物及其鹽的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括式(i)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥或衍生物在內(nèi)的化合物和包含其的藥物組合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是鹵素或氰基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是Ne〕
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Y是鹵素或氰基。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中Z是鹵素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中W是氧。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是被一個(gè)或更多個(gè)C1 C6烷基、C(0)NHR'\SO2R", S02NHR”、氰基、羥基、烷氧基、C⑶NHR”、C(0)0R”、CH2(CH2)mQ、鹵素或5 6元雜芳基取代的芳基，其中R”選自氫、Q C6烷基、C1 C6環(huán)烷基和C1 C6烯基；m是選自0至6的整數(shù)； Q 選自 C (0) NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羥基、烷氧基、C (S) NHR” 和 C (0) OR”。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R2是取代的苯基或萘基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、 3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺?；?苯基或4-乙氧基羰基苯基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是被一個(gè)或更多個(gè)C1 C6烷基、C(0)NHR”、S02NHR”、 氰基、C (S) NHR”、C(O) OR”、羥基、烷氧基、CH2 (CH2)mQ,鹵素或5 6元雜芳基取代的雜芳基， 其中R”選自氫、C1 C6烷基、C1 C6環(huán)烷基和C1 C6烯基；m是選自0至6的整數(shù)；Q選自 C (0) NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羥基、烷氧基、C (S) NHR” 和 C (0) OR”。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是取代的吡啶基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是取代的烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是取代的飽和雜環(huán)基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自甲基、乙基或者任選被一個(gè)或更多個(gè)氟基取代的甲基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳共同形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，其任選地可以被一個(gè)或更多個(gè)氟或羥基取代。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是6-甲基-吡啶-3-基。
19.式⑴的化合物，其選自
20.式(II)的化合物
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R’1是
22.權(quán)利要求20的化合物，其中Y’是甲基、乙基或CF3。
23.權(quán)利要求20的化合物，其中R’1是
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R’是甲基、乙基或CF3。
25.權(quán)利要求20的化合物，其中R’1是
26.權(quán)利要求25的化合物，其中Y’是甲基、乙基或CF3。
27.權(quán)利要求25的化合物，其中Z是鹵素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。
28.權(quán)利要求20的化合物，其中W是氧。
29.權(quán)利要求20的化合物，其中R2是被一個(gè)或更多個(gè)C1 C6烷基、C(0)NHR”、S02R'\ S02NHR”、氰基、羥基、烷氧基、C⑶NHR”、C(0)0R”、CH2(CH2)mQ、鹵素或5 6元雜芳基取代的芳基，其中R”選自氫、Q C6烷基、C1 C6環(huán)烷基和C1 C6烯基；m是選自0至6的整數(shù)； Q 選自 C (0) NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羥基、烷氧基、C (S) NHR” 和 C (0) OR”。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R2是取代的苯基或萘基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、 3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺?；?苯基或4-乙氧基羰基苯基。
32.權(quán)利要求20的化合物，其中R2是被一個(gè)或更多個(gè)C1 C6烷基、C(0)NHR”、S02NHR”、 氰基、C (S) NHR”、C(O) OR”、羥基、烷氧基、CH2 (CH2)mQ,鹵素或5 6元雜芳基取代的雜芳基， 其中R”選自氫、C1 C6烷基、C1 C6環(huán)烷基和C1 C6烯基；m是選自0至6的整數(shù)；Q選自 C (0) NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羥基、烷氧基、C (S) NHR” 和 C (0) OR”。
33.權(quán)利要求30的化合物，其中R2是取代的吡啶基。
34.權(quán)利要求20的化合物，其中R’3和R’ 4與它們所連接的碳共同形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，其任選地可以被一個(gè)或更多個(gè)氟或羥基取代。
35.權(quán)利要求20的化合物，其選自
36.式(III)的化合物
37.權(quán)利要求36的化合物，其中Z1是甲基、CH2F、CHF2,CF3>甲氧基、鹵素和氰基。
38.權(quán)利要求36的化合物，其中X是鹵素。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中R2是被一個(gè)或更多個(gè)C1 C6烷基、C(0)NHR”、S02R'\ S02NHR”、氰基、羥基、烷氧基、C⑶NHR”、C(0)0R”、CH2(CH2)mQ、鹵素或5 6元雜芳基取代的芳基，其中R”選自氫、Q C6烷基、C1 C6環(huán)烷基和C1 C6烯基；m是選自0至6的整數(shù)； Q 選自 C (0) NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羥基、烷氧基、C (S) NHR” 和 C (0) OR”。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R2是取代的苯基或萘基。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、 3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
42.權(quán)利要求36的化合物，其中R2是被一個(gè)或更多個(gè)C1 C6烷基、C(0) NHRSO2NHR", 氰基、C (S) NHR”、C(O) OR”、羥基、烷氧基、CH2 (CH2)mQ,鹵素或5 6元雜芳基取代的雜芳基， 其中R”選自氫、C1 C6烷基、C1 C6環(huán)烷基和C1 C6烯基；m是選自0至6的整數(shù)；Q選自 C (0) NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羥基、烷氧基、C (S) NHR” 和 C (0) OR”。
43.權(quán)利要求36的化合物，其中R2是取代的吡啶基。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中R2是6-甲基-吡啶-3-基。
45.權(quán)利要求36的化合物，其中R2是取代的烷基。
46.權(quán)利要求36的化合物，其中R2是取代的飽和雜環(huán)基。
47.權(quán)利要求36的化合物，其中R”3和R”4是甲基，或者R” 3和R”4與它們所連接的碳共同形成環(huán)丙基或環(huán)丁基或環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，其任選地可以被一個(gè)或更多個(gè)氟或羥基取代。
48.權(quán)利要求36的化合物，其選自
49.式(IV)的化合物
50.權(quán)利要求49的化合物，其中Z1是甲基、CH2F、CHF2,CF3>甲氧基、鹵素或氰基。
51.權(quán)利要求49的化合物，其中X是鹵素。
52.權(quán)利要求49的化合物，其中R”3和R”4是甲基，或者R” 3和R”4與它們所連接的碳共同形成環(huán)丙基或環(huán)丁基或環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，其任選地可以被一個(gè)或更多個(gè)氟或羥基取代。
53.權(quán)利要求49的化合物，其中B獨(dú)立地是一個(gè)或更多個(gè)氫、氰基、甲基、CF3或鹵素。
54.權(quán)利要求49的化合物，其中A是甲基、乙基、鹵素、C(0)NHCH3、C (O)NH2、氰基、甲氧基、乙氧基、SO2Me、SO2NH2CH3 和 SO2NH2。
55.權(quán)利要求49的化合物，其中W是氧。
56.權(quán)利要求49的化合物，其選自
57.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1 56中任一項(xiàng)的化合物以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
58.用于皮膚應(yīng)用的局部藥物組合物，其包含權(quán)利要求1 56中任一項(xiàng)的化合物。
59.預(yù)防、降低其進(jìn)展、治療雄激素受體活性相關(guān)疾病或病癥或使之消退的方法，其通過以下實(shí)現(xiàn)向有發(fā)生所述疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)或受其影響的對(duì)象施用權(quán)利要求1 56中任一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述疾病或病癥選自激素敏感性前列腺癌或激素耐受性前列腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、多毛癥、皮脂過多和脫發(fā)。
61.權(quán)利要求1 56中任一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物用于雄性節(jié)育的用途。
62.權(quán)利要求1 56中任一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物用于治療性欲亢進(jìn)、性變態(tài)、良性前列腺增生、尋常痤瘡、雄激素源性脫發(fā)和多毛癥的用途。
63.權(quán)利要求1 56中任一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物用于在經(jīng)歷重新指定性別治療的變性女性之情形中有目的地防止或抵消男性化的用途。
64.權(quán)利要求1 56中任一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物在前列腺癌中用作抗腫瘤劑或者姑息性、輔助或新輔助激素治療的用途。
65.權(quán)利要求1 56中任一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物用于降低前列腺癌發(fā)病率、使其停止或引起其消退的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含所述化合物的藥物組合物，其用于治療雄激素受體相關(guān)疾病或病癥，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄性脫發(fā)、肌肉損失、痤瘡和多毛癥。
文檔編號(hào)A61P17/10GK102482230SQ201080037746
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月10日
發(fā)明者童友之 申請(qǐng)人:童友之