專(zhuān)利名稱(chēng)：人源化抗cdcp1抗體的制作方法
人源化抗CDCP1抗體本發(fā)明涉及針對(duì)人⑶CPl的人源化抗體(抗⑶CPl抗體)、其生成方法、含有所述抗體的藥物組合物、及其用途。
背景技術(shù)：
人CDCPl ((含有 CUB 域的蛋白 1、B345、CD318、SIMA135、TRASK ；SEQ ID NO 29和具有突變R525Q(即SEQ ID NO 29的氨基酸位置525處用谷氨酰胺(Q)替換精氨酸㈨)和/或突變G709D(即SEQ ID NO :29的氨基酸位置709處用天冬氨酸⑶替換甘氨酸(G))的變體)是一種含有三個(gè)胞外CUB域的跨膜蛋白。發(fā)現(xiàn)此蛋白質(zhì)在乳腺、結(jié)腸和肺癌中過(guò)表達(dá)。其表達(dá)水平與癌瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力相關(guān)聯(lián)(Uekita，Τ.等， Am. J.Pathol. 172(2008) 1729-1739)。已經(jīng)顯示了它在癌細(xì)胞系中是酪氨酸磷酸化的(W0 2002/004508 ；Scherl-Mostageer, M.等，Oncogene 20(2001)4402-8 ；Hooper, J.，D.等， Oncogene 22 (2003) 1783-94 ；Perry, S.，E.等，F(xiàn)EBS Lett. 581 (2007) 1137-42 ；Brown, Τ.， A. J. Biol. Chem. 279 (2004) 14772-14783 ；Ota, Τ. Nat. Genet. 36 (2004) 40-45) 已經(jīng)報(bào)告了編碼獨(dú)特同等型的可變剪接轉(zhuǎn)錄物變體。WO 2002/004508 提及 CDCPl 為腫瘤相關(guān)抗原 B345。WO 2004/074481 提及 CDCPl 為轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的糖蛋白抗原SIMA135。W02005/042102提及CDCPl為牽涉卵巢癌的蛋白質(zhì)。WO 2007/005502涉及靶向⑶CPl的用于治療疾病的方法和組合物。US 2004/0053343(及 Conze，T.等，Ann. N. Y. Acad. Sci. 996 (2003) 222-6 和 Buehring，H. J.等，Stem Cells 22(2004)334-43)涉及用于鑒定某些干細(xì)胞群的CDCPl抗體。發(fā)明概述本發(fā)明的一方面是一種特異性結(jié)合人⑶CPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于a)是人源化的，并b)在所述VH序列中包含替換蘇氨酸⑴的第57位賴(lài)氨酸⑷、和替換脯氨酸⑵的第60位纈氨酸(V) (所有位置均依照Kabat編號(hào))。本發(fā)明的另一方面是一種特異性結(jié)合人CDCPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于a)是人源化的，并b)在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)、和第47位的色氨酸(W)(所有位置均依照 Kabat 編號(hào))。本發(fā)明的另一方面是一種特異性結(jié)合人CDCPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于a)是人源化的，并b)在所述VH序列中包含替換蘇氨酸⑴的第57位賴(lài)氨酸⑷、和替換脯氨酸⑵的第60位纈氨酸(V)；并在所述VL序列中包含
替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)、和第47位的色氨酸(W)(所有位置均依照 Kabat 編號(hào))。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO 14、 SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、或 SEQ ID NO: 18。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :14、SEQ ID NO :15、SEQ ID NO :16、SEQ ID NO 17,SEQ ID NO 18,SEQ ID NO 19、SEQ ID NO 20、SEQ ID NO :21、SEQ ID NO :23、或SEQ ID
NO 24。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且輕鏈可變域(VL)是SEQID NO 14,SEQ ID NO 15,SEQ ID NO 16,SEQ ID N0:17、 或 SEQ ID NO :18ο優(yōu)選地，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于所述抗體是人IgGl亞類(lèi)的。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于所述抗體在Asn297處用糖鏈糖基化，其中所述糖鏈內(nèi)的巖藻糖量是65 %或更低。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是包含依照本發(fā)明的人源化抗體的藥物組合物。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是用于治療癌癥的所述藥物組合物，其包含依照本發(fā)明的人源化抗體。本發(fā)明進(jìn)一步包括用于治療癌癥的依照本發(fā)明的人源化抗體。本發(fā)明進(jìn)一步包括依照本發(fā)明的抗體用于制備供治療癌癥用的藥物的用途。本發(fā)明提供了編碼依照本發(fā)明的人源化抗體的核酸。本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有依照本發(fā)明的核酸且能夠在原核或真核宿主細(xì)胞中表達(dá)所述核酸的表達(dá)載體和含有此類(lèi)載體的用于重組生成依照本發(fā)明的抗體的宿主細(xì)胞。本發(fā)明進(jìn)一步包括包含依照本發(fā)明的載體的原核或真核宿主細(xì)胞。本發(fā)明進(jìn)一步包括一種用于生成依照本發(fā)明的重組人源化抗體的方法，其特征在于在原核或真核宿主細(xì)胞中表達(dá)依照本發(fā)明的核酸，并自所述細(xì)胞或細(xì)胞培養(yǎng)物上清液回收所述抗體。本發(fā)明進(jìn)一步包括通過(guò)此類(lèi)重組方法獲得的抗體。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于治療患有癌癥的患者的方法，包括對(duì)診斷為患有此類(lèi)疾病(并且因此需要此類(lèi)療法)的患者施用有效量的依照本發(fā)明的抗體。優(yōu)選地，在藥物組合物中施用抗體。現(xiàn)在已經(jīng)令人^C訝地發(fā)現(xiàn)，與源自現(xiàn)有技術(shù)中已知的人源化的其它人源化型式相比，依照本發(fā)明的⑶CPl抗體CUB4的特定人源化型式顯示改善的⑶CPl結(jié)合特性。這是由于CDRH2中、和/或CDRLl中及輕鏈框架中的特定氨基酸變化。令人驚訝地，與嵌合的和小鼠的CUB4抗體相比，依照本發(fā)明的CDCPl抗體CUB4的特定人源化型式顯示改善的體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)抑制。
發(fā)明詳述CUB4 抗體指來(lái)自 DE 10242146 (EP 1 396 501，US 7, 541, 030)的具有保藏號(hào) DSM ACC2551 (DSMZ)的保藏抗體，其具有重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1和輕鏈可變域(VL) SEQ ID NO :2ο所述CUB4抗體特異性結(jié)合人CDCPl。(編號(hào)為DSM ACC2551 (DSMZ)的保藏由 Eberhard-Karls-University Tubingen, Univcrsitatsklinikum Tubingen, Geissweg 3 72076 Tubingen 做出)。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“是人源化的”意指一種基于具有VH SEQ ID N0:1和 VL SEQ ID N0:2的小鼠CUB4抗體的抗體，其中(在用人恒定區(qū)嵌合化后)通過(guò)將鼠⑶R 嫁接入人抗體的框架區(qū)中來(lái)使所述VH和VL人源化(參見(jiàn)例如Riechmarm，L.等，Nature 332(1988)323-327 ；及 Neuberger，Μ.，S.等，Nature 314(1985)268-270 ；Queen, C.等， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 10029-10033 ；美國(guó)專(zhuān)利 No. 5，530, 101 ；美國(guó)專(zhuān)利 No. 5，585，089 ；美國(guó)專(zhuān)利 No. 5，693，761 ；WO 90/07861 ；及美國(guó)專(zhuān)利 No. 5，225，539)。重鏈和輕鏈可變框架區(qū)可以自相同或不同人抗體序列衍生。人抗體序列可以是天然存在的人抗體的序歹IK 例如在 Lefranc，M. P.，Current Protocols in Immunology (2000)-附錄1PA. IP. 1-A. IP. 37中列出人重鏈和輕鏈可變框架區(qū)，并且經(jīng)由IMGT，即國(guó)際 ImMunoGeneTics 信息系統(tǒng) ⑧(http://imgt.cines.fr)或經(jīng)由 http://vbase. mrc-cpe. cam. ac. uk 可訪問(wèn)。另外，依照本發(fā)明的人源化抗體具有a) VH的CDRH2中的特定突變(突變T57K和P60V)，和/或b) VL的⑶RLl中的特定突變(突變V33L)和VL的框架區(qū)中的特定突變(第47位自人VL框架氨基酸回復(fù)突變成小鼠氨基酸W)。令人驚訝地，人源化CUB4抗體中的此類(lèi)突變導(dǎo)致改善的結(jié)合特性(與沒(méi)有此類(lèi)修飾的人源化CUB4抗體相比)。此外，⑶R和/或框架中的此類(lèi)修飾導(dǎo)致具有改善的體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)抑制的依照本發(fā)明的人源化抗體(與嵌合的和小鼠的親本抗體相比)。本發(fā)明的一方面是一種特異性結(jié)合人⑶CPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于是人源化的，并在所述VH序列中包含替換蘇氨酸⑴的第57位賴(lài)氨酸⑷(在CDRH2中)、和替換脯氨酸⑵的第60 位纈氨酸(V)(在⑶RH2中)(所有位置均依照Kabat編號(hào))。這意味著SEQID NO :1包含 VH的CDRH2中的突變T57K和P60V。本發(fā)明的另一方面是一種特異性結(jié)合人CDCPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于是人源化的，并在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)(在CDRLl中)、和第47位的色氨酸(W)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)(所有位置均依照Kabat編號(hào))。這意味著SEQ ID NO :2包含⑶RLl中的突變V33L和框架區(qū)VL中第47位自人至小鼠氨基酸W的回復(fù)突變。本發(fā)明的另一方面是一種特異性結(jié)合人CDCPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于是人源化的，
并在所述VH序列中包含替換蘇氨酸⑴的第57位賴(lài)氨酸⑷(在CDRH2中)、和替換脯氨酸⑵的第60 位纈氨酸(V)(在CDRH2中)；并在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)、和第47位的色氨酸(W)(所有位置均依照 Kabat編號(hào))。這意味著SEQ ID NO 1包含VH的CDRH2中的突變T57K和P60V，且SEQ ID NO 2包含VL的⑶RLl中的突變V33L和VL框架區(qū)中第47位自人至小鼠氨基酸W的回復(fù)突變。本發(fā)明的另一方面是一種特異性結(jié)合人CDCPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于是人源化的，并在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)(在CDRLl中)、和第47位的色氨酸(W)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)；并且進(jìn)一步的特征在于在所述VL序列中(進(jìn)一步)包含第21位的甲硫氨酸(M)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)(所有位置均依照Kabat 編號(hào))。本發(fā)明的另一方面是一種特異性結(jié)合人CDCPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于是人源化的，并在所述VH序列中包含替換蘇氨酸⑴的第57位賴(lài)氨酸⑷(在CDRH2中)、和替換脯氨酸⑵的第60 位纈氨酸(V)(在CDRH2中)；并在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)和第47位的色氨酸(W)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)；并且進(jìn)一步的特征在于在所述VL序列中(進(jìn)一步)包含第21位的甲硫氨酸(M)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)(所有位置均依照Kabat 編號(hào))。本發(fā)明的另一方面是一種特異性結(jié)合人CDCPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于是人源化的，并在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)(在CDRLl中)、和第47位的色氨酸(W)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)；并且進(jìn)一步的特征在于在所述VL序列中(進(jìn)一步)包含第21位的甲硫氨酸(M)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)；替換絲氨酸⑶的第 24位甘氨酸(G)或精氨酸(R)(在CDRLl中)、和替換纈氨酸(V)的第25位丙氨酸㈧(在 ⑶RLl中)(所有位置均依照Kabat編號(hào))。本發(fā)明的另一方面是一種特異性結(jié)合人CDCPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，
所述抗體的特征在于是人源化的，并在所述VH序列中包含替換蘇氨酸⑴的第57位賴(lài)氨酸⑷(在CDRH2中)、和替換脯氨酸⑵的第60 位纈氨酸(V)(在CDRH2中)；并在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)和第47位的色氨酸(W)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)；并且進(jìn)一步的特征在于在所述VL序列中(進(jìn)一步)包含第21位的甲硫氨酸(M)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)；替換絲氨酸⑶的第 24位甘氨酸(G)或精氨酸(R)(在CDRLl中)、和替換纈氨酸(V)的第25位丙氨酸㈧(在 ⑶RLl中)(所有位置均依照Kabat編號(hào))。本發(fā)明的另一方面是一種特異性結(jié)合人CDCPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于是人源化的，并在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)(在CDRLl中)、和第47位的色氨酸(W)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)；并且進(jìn)一步的特征在于在所述VL序列中(進(jìn)一步)包含替換絲氨酸⑶的第M位精氨酸(R)(在⑶RLl中)、和替換纈氨酸(V)的第25 位丙氨酸(A)(在⑶RLl中)(所有位置均依照Kabat編號(hào))。本發(fā)明的另一方面是一種特異性結(jié)合人CDCPl的抗體，其包含CUB4抗體(保藏號(hào) DSM ACC2551)的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1 和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于是人源化的，并在所述VH序列中包含替換蘇氨酸⑴的第57位賴(lài)氨酸⑷(在CDRH2中)、和替換脯氨酸⑵的第60 位纈氨酸(V)(在CDRH2中)；并在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)和第47位的色氨酸(W)(替換來(lái)自人VL框架區(qū)的氨基酸)；并且進(jìn)一步的特征在于在所述VL序列中(進(jìn)一步)包含替換絲氨酸⑶的第M位精氨酸(R)(在⑶RLl中)、和替換纈氨酸(V)的第25 位丙氨酸(A)(在⑶RLl中)(所有位置均依照Kabat編號(hào))。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO 14,SEQ ID NO 15,SEQ ID NO 16,SEQ ID N0:17、或SEQ ID NO :18。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :14、SEQ ID NO :15、SEQ ID NO :16、SEQ ID NO 17,SEQID NO 18,SEQ ID NO :19、SEQ ID NO :20、SEQ ID NO :21、SEQ ID NO :23、或SEQ ID NO 24。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且輕鏈可變域(VL)是SEQID NO 14,SEQ ID NO 15,SEQ ID NO 16,SEQ ID N0:17、 或 SEQID NO :18ο在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :14。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :15。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :16。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :17。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :18。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :23。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于所述抗體是人IgGl亞類(lèi)的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的人源化抗體的特征在于所述抗體在Asn297處用糖鏈糖基化，其中所述糖鏈內(nèi)的巖藻糖量是65%或更低。依照本發(fā)明的人源化抗體的優(yōu)選實(shí)施方案的特征在于人源化重鏈可變域VH和人源化輕鏈可變域VL的下列組合之一，如表1中所顯示的(參見(jiàn)以下例號(hào))。表1 人源化重鏈可變域VH和人源化輕鏈可變域VL的優(yōu)選組合。
權(quán)利要求
1.一種特異性結(jié)合人⑶CPl的抗體，其包含CUB4抗體的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO: 1和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于a)是人源化的，并b)在所述VH序列中包含替換蘇氨酸(T)的第57位賴(lài)氨酸(K)、和替換脯氨酸(P)的第60位纈氨酸(V)，所有位置均依照Kabat編號(hào)。
2.一種特異性結(jié)合人⑶CPl的抗體，其包含CUB4抗體的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO: 1和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于a)是人源化的，并b)在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)、和第47位的色氨酸(W)，所有位置均依照Kabat編號(hào)。
3.一種特異性結(jié)合人⑶CPl的抗體，其包含CUB4抗體的重鏈可變域(VH)SEQ ID NO 1和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :2，所述抗體的特征在于a)是人源化的，并b)在所述VH序列中包含替換蘇氨酸⑴的第57位賴(lài)氨酸⑷、和替換脯氨酸⑵的第60位纈氨酸(V)，并c)在所述VL序列中包含替換纈氨酸(V)的第33位亮氨酸(L)、和第47位的色氨酸(W)，所有位置均依照Kabat編號(hào)。
4.依照權(quán)利要求2或3的人源化抗體，其特征在于在所述VL序列中包含第21位的甲硫氨酸(M)，所有位置均依照Kabat編號(hào)。
5.依照權(quán)利要求2、3或4的人源化抗體，其特征在于在所述VL序列中包含替換絲氨酸( 的第對(duì)位甘氨酸(G)或精氨酸(R)，和替換纈氨酸(V)的第25位丙氨酸(A)，所有位置均依照Kabat編號(hào)。
6.依照權(quán)利要求2、3或4的人源化抗體，其特征在于在所述VL序列中包含替換絲氨酸(S)的第M位精氨酸(R)，和替換纈氨酸(V)的第25位丙氨酸(A)，所有位置均依照 Kabat編號(hào)。
7.依照權(quán)利要求2、3或4的人源化抗體，其特征在于在所述VL序列中包含替換絲氨酸(S)的第M位甘氨酸(G)，和替換纈氨酸(V)的第25位丙氨酸(A)，所有位置均依照 Kabat編號(hào)。
8.一種特異性結(jié)合人⑶CPl的抗體，其特征在于包含重鏈可變域(VH)SEQ ID NO :3。
9.一種特異性結(jié)合人⑶CPl的抗體，其特征在于包含輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO :14、 SEQ ID NO 15, SEQ ID NO 16, SEQ ID N0:17、或 SEQ ID N0:18。
10.一種特異性結(jié)合人⑶CPl的抗體，其特征在于包含 重鏈可變域(VH)SEQ ID N0:3，和輕鏈可變域(VL)SEQ ID NO 14,SEQ ID NO 15,SEQ ID NO 16,SEQ ID NO 17,SEQ ID NO 18,SEQ ID NO 19,SEQ ID NO 20、SEQ ID NO :21、SEQ ID NO :22、SEQ ID NO :23、或SEQ ID NO J4。
11.依照權(quán)利要求10的抗體，其特征在于所述重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且所述輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :14。
12.依照權(quán)利要求10的抗體，其特征在于所述重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且所述輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :15。
13.依照權(quán)利要求10的抗體，其特征在于所述重鏈可變域(VH)是SEQ ID NO :3，且所述輕鏈可變域(VL)是SEQ ID NO :23。
14.依照權(quán)利要求1至13的抗體，其特征在于所述抗體是人IgGl亞類(lèi)的。
15.依照權(quán)利要求1至14的抗體，其特征在于所述抗體在Asn297處用糖鏈糖基化，其中所述糖鏈內(nèi)的巖藻糖量是65 %或更低。
16.一種藥物組合物，其包含依照權(quán)利要求1至15的人源化抗體。
17.依照權(quán)利要求1至15的抗體，其用于治療癌癥。
18.依照權(quán)利要求1至15的抗體用于制備供治療癌癥用的藥物的用途。
19.編碼依照權(quán)利要求1至15的人源化抗體的核酸。
20.含有依照權(quán)利要求19的核酸的表達(dá)載體，其能夠在原核或真核宿主細(xì)胞中表達(dá)所述核酸。
21.包含依照權(quán)利要求20的載體的原核或真核宿主細(xì)胞。
22.一種用于生成依照權(quán)利要求1至15的重組人源化抗體的方法，其特征在于在原核或真核宿主細(xì)胞中表達(dá)依照權(quán)利要求19的核酸，并自所述細(xì)胞或細(xì)胞培養(yǎng)物上清液回收所述抗體。
23.通過(guò)權(quán)利要求22的方法獲得的抗體。
全文摘要
本發(fā)明涉及針對(duì)人CDCP1的人源化抗體(抗CDCP1抗體)、其生成方法、含有所述抗體的藥物組合物、及其用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102482357SQ201080037452
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者A.利夫克, B.伯森梅爾, E.莫斯納, G.喬治斯, G.尼德費(fèi)爾納, J.奧爾 申請(qǐng)人:羅切格利卡特公司