專利名稱：二氨基雜環(huán)甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作醫(yī)藥組合物(特別是，癌癥治療用醫(yī)藥組合物)的有效成分的二氨基雜環(huán)甲酰胺化合物。
背景技術(shù)：
肺癌是由于氣管、支氣管、肺泡細(xì)胞失去正常機(jī)能，結(jié)果無序增殖而引起的，因肺癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)占全部癌癥死亡人數(shù)的17%，所占比例最大，全世界每年大約有130萬人死于肺癌。對肺癌的治療大致分為手術(shù)(外科療法)、抗癌劑(化學(xué)療法)、放射線照射(放射線療法)，然而治療是否有效根據(jù)肺癌的組織類型而變化。例如，肺癌的確診是通過醫(yī)療人員對顯微鏡標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞病理組織診斷而進(jìn)行的，但是占肺癌20%左右的小細(xì)胞肺癌通常惡性度高、快速生長、擴(kuò)散，并往往轉(zhuǎn)移到其他臟器，因此在發(fā)現(xiàn)時(shí)多是晚期癌。因此，雖然治療這種肺癌多采用化學(xué)療法和放射線療法，但即使小細(xì)胞肺癌對這些治療相對具有感受性，其往往也會(huì)復(fù)發(fā)，因此預(yù)后差。另一方面，關(guān)于占剩余80%左右的非小細(xì)胞肺癌，在某一階段之前可考慮手術(shù)療法，但是在該階段之后手術(shù)幾乎不適用，而主要采用化學(xué)療法或放射線療法進(jìn)行治療。因此，在任一種類型的肺癌中，化學(xué)療法都是治療的重要選擇。ALK(間變型淋巴瘤激酶，Anaplastic lymphoma kinase)是受體型酪氨酸激酶，并且是這樣一種蛋白質(zhì)其在中央部分具有跨膜區(qū)域，在其羧基末端側(cè)具有酪氨酸激酶區(qū)域， 在氨基末端側(cè)具有細(xì)胞外區(qū)域。目前為止已經(jīng)報(bào)道了全長ALK在以某些外胚層為起源的癌細(xì)胞(神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤等)中表達(dá)(非專利文獻(xiàn)1)。此外， 已經(jīng)報(bào)道了在人惡性淋巴瘤的一部分病例中，ALK基因由于染色體易位而與其他基因(例如，NPM基因、CLTCL基因、IFG基因、TPM3基因、ATIC基因和TPM4基因)融合，從而生成致癌的融合型酪氨酸激酶(Science, vol. 263，p. 1281,1994 ；Blood, vol. 86，p. 1954,1995 ； Blood, vol. 95, p. 3204,2000 ；Blood, vol. 94, p. 3265,1999 ；Oncogene, vol. 20, p.5623, 2001)。在炎性肌纖維母細(xì)胞瘤 inflammatory Myofibroblastic Tumor)中，已知 ALK 基因由于染色體易位而與CARS基因、SEC31L1基因以及RanBP2基因等其他基因融合，從而生
(Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol. 83, p. 1255,2003 ；International Journal of Cancer, vol.118, p. 1181, 2006 ；Medicinal Research Reviews, vol. 28，p. 372，2008)。與 ALK 發(fā)生融合的大部分分子伴侶具有復(fù)合體形成結(jié)構(gòu)域，并且據(jù)認(rèn)為融合體本身也形成復(fù)合體，該復(fù)合體的形成導(dǎo)致ALK酪氨酸激酶的活性不受控制，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號異常活化，結(jié)果據(jù)認(rèn)為引起癌化 (Cellular and Molecular Life Science,vol. 61, p. 2939, 2004 ；Nature Reviews Cancer, vol. 8，p. 11,2008)。此外，最近的報(bào)告中，通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析示出了在食道癌中存在TPM4-ALK融合蛋白(World Journal of Gastroenterology, vol. 12,p. 7104,2006 ；Journal of Molecular
6Medicine, vol. 85，p. 863,2007)。另外，在肺癌患者的標(biāo)本中確認(rèn)了 EML4(棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白 4, echinoderm microtubule associated protein like-4)禾口 ALK 的融合基因， 并且報(bào)道了該EML4-ALK融合基因具有腫瘤形成作用，是導(dǎo)致癌癥的基因，并且其激酶活性抑制劑抑制了其中EML4-ALK融合蛋白表達(dá)的各種細(xì)胞的生長(專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn) 2)。此外在這些文獻(xiàn)中還記載了 EML4-ALK融合蛋白抑制劑在EML4-ALK多核苷酸陽性肺癌患者中可用作肺癌的治療藥。此外在肺癌中證實(shí)了 EML4-ALK的多種變體的存在(專利文獻(xiàn) 1 ;Annals of surgical oncology, vol. 17,p.889,2010 ；Molecular Cancer Research, vol. 7,p. 1466,2009 ；Clinical Cancer Research,vol. 15,p. 3143,2009 ；Cancer,vol. 115, p. 1723,2009 ；Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 6618,2008 ；Clinical Cancer Research, vol. 14，p. 4275，2008)，另外，還報(bào)道了 TFG_ALK(Cell，vol. 131，p. 1190,2007) 和 KIF5B-ALK (Clinical Cancer Research，vol. 15，p. 3143，2009)的存在。此外，已知存在著EML4-ALK在肺癌患者以及大腸癌和乳癌患者中表達(dá)的例子(Molecular Cancer Research, vol. 7，p. 1466,2009)。此外，在專利文獻(xiàn)1中示出了以下化合物A D (各化合物均為已知作為ALK抑制劑的化合物)作為具有EML4-ALK融合蛋白抑制活性的化合物的例子，并且還具體公開了其對EML4-ALK融合蛋白的抑制活性值。然而，沒有具體公開本發(fā)明涉及的二氨基雜環(huán)甲酰胺化合物。
權(quán)利要求
1.式(I)表示的化合物或其鹽，[化學(xué)式1]
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中-X-為式(II)表示的基團(tuán)；A為鹵素或低級烷基；R1為被-W-Y-Z取代，并且可進(jìn)一步被由鹵素、R00> -O-R00, -NHSO2-R00, -SANH-Rcici、氰基、-S02-Rw、-SO2N(R00)2, -CONH-R00, -CON(R°°)2、-NHCO-R00, -N(R00)CO-R00, -O-(CH2)n-O-R00以及環(huán)烷基構(gòu)成的組中的基團(tuán)所取代的苯基；R°°是可被1個(gè)以上的鹵素取代的低級烷基；-Y-是鍵；Z是可被1個(gè)以上的選自Ga組中的基團(tuán)所取代的非芳香族雜環(huán)；R2是(i)可被一個(gè)以上的選自由-N(低級烷基)2、低級烷基、-C00-低級烷基、-0H、-C00H、-CONH-Rzb以及嗎啉基構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的環(huán)烷基，或者是(ii)可被1個(gè)以上的選自由低級烷基、-CO-低級烷基、氧代、-CO-Rzb以及芐基構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的非芳香族雜環(huán)；R3為-H。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中A為氯、乙基或異丙基。
4.權(quán)利要求2或3所述的化合物或其鹽，其中R1是4位碳原子被-W-Y-Z取代，并且3位碳原子進(jìn)一步可被由鹵素、R°°和-0-R°°構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的苯基；Z為可被1個(gè)以上的R°°取代的非芳香族雜環(huán)。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中R1是4位碳原子被選自由4- (4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4- (1-甲基哌啶-4-基) 哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基以及4-異丙基哌嗪-1-基構(gòu)成的組中的基團(tuán)所取代，并且3 位碳原子進(jìn)一步可被選自由氟、甲基、三氟甲基和甲氧基構(gòu)成的組中的基團(tuán)所取代的苯基。
6.權(quán)利要求2、3、4或5所述的化合物或其鹽，其中R2為4-羥基環(huán)己基、4-羥基-4-甲基環(huán)己基或四氫吡喃-4-基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述化合物為6-乙基-5-[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]-3-{[4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]-3-({444-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、5-[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]-6-異丙基-3-114-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]-3-({444-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]-3- ({3-甲基-4- [4- (4-甲基哌嗪基) 哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、5_[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]-6-異丙基-3-({4-[4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)氨基]-3-({3-甲基-4-[4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]-3- {[4- (4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)氨基]-3-({3-甲基-4-[4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-氯-5-[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]-3-({3-甲基-4-[4-甲基哌嗪基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)_5_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-異丙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-3- {[3-氟-4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} -5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-異丙基-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-異丙基-3-114-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(四氫-2H-吡喃_4_基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、或6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)_5_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺。
8.—種醫(yī)藥組合物，含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、以及可藥用賦形劑。
9.一種抑制EML4-ALK融合蛋白激酶活性的抑制劑，含有權(quán)利要求1所述的化合物或其Τττ . ο
10.一種用于預(yù)防或治療癌癥、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、EML4-ALK融合多核苷酸陽性癌癥、EML4-ALK融合多核苷酸陽性肺癌、或EML4-ALK融合多核苷酸陽性非小細(xì)胞肺癌的醫(yī)藥組合物，含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
11.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制備用于預(yù)防或治療癌癥、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、EML4-ALK融合多核苷酸陽性癌癥、EML4-ALK融合多核苷酸陽性肺癌、或 EML4-ALK融合多核苷酸陽性非小細(xì)胞肺癌的醫(yī)藥組合物中的用途。
12.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其用于預(yù)防或治療癌癥、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、EML4-ALK融合多核苷酸陽性癌癥、EML4-ALK融合多核苷酸陽性肺癌、或 EML4-ALK融合多核苷酸陽性非小細(xì)胞肺癌。
13.一種預(yù)防或治療癌癥、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、EML4-ALK融合多核苷酸陽性癌癥、EML4-ALK融合多核苷酸陽性肺癌、或EML4-ALK融合多核苷酸陽性非小細(xì)胞肺癌的方法，包括給患者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供下式(I)表示的化合物或其鹽，并且本發(fā)明還提供含有該化合物的EML4-ALK融合蛋白激酶抑制劑，以及該化合物用于癌癥治療的用途。(式中的符號表示下面的意思。-X-式(II)或式(III)的基團(tuán)，A-H、鹵素、低級烷基、環(huán)烷基或低級鏈烯基；R1取代苯基、(取代)雜環(huán)或(取代)雙環(huán)式稠合環(huán)；R2(取代)環(huán)烷基、(取代)非芳香族雜環(huán)或(取代)苯基、(取代)吡啶基或(取代)低級烷基；R3-H或低級烷基，或者R2和R3可以成為一體而形成環(huán)氨基)。
文檔編號A61K31/5377GK102421761SQ20108002018
公開日2012年4月18日 申請日期2010年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日
發(fā)明者富山泰, 島田逸郎, 巖井辰憲, 松矢高廣, 神川晃雄, 近藤裕, 飯久保一彥, 黑澤一雄 申請人:安斯泰來制藥株式會(huì)社, 壽制藥株式會(huì)社