專利名稱：多孔硅藥物洗脫顆粒的制作方法
多孔硅藥物洗脫顆粒
背景技術(shù)：
緩釋藥物制劑的施用模式和釋放動(dòng)力學(xué)可以對(duì)療效產(chǎn)生相當(dāng)大的影響。在這方面，聚合物材料的使用是公認(rèn)的，并且已經(jīng)開發(fā)了許多成功的方法控制藥物釋放，以及在數(shù)天到數(shù)月甚至數(shù)年間提供緩釋。用于植入體內(nèi)的聚合物藥物遞送裝置已顯示出耐久性和生物相容性。然而，提供藥劑緩釋的許多這樣的藥物遞送裝置在生物學(xué)條件下是惰性的，導(dǎo)致在完成藥物釋放后需要進(jìn)行手術(shù)切除。另外的難題是，難以制造帶有治療劑的材料，特別是難以保持微米與亞微米裝置之間的一致性。如 Santini 等人在"Microchips as Controlled Drug Delivery Devices” Angew. Chem. Int. Ed. 39，2396-2407，2000中所提到，在定時(shí)脈沖釋藥系統(tǒng)的開發(fā)中，半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)開發(fā)的微制造技術(shù)已經(jīng)開始受到重視，該文獻(xiàn)的內(nèi)容以引用的方式并入本文。仍然需要開發(fā)具有藥物控釋功能的可生物降解的植入式藥物遞送裝置，需要該裝置的制造在微米或亞微米尺度上達(dá)到一致的規(guī)格。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面提供適用于遞送診斷或治療劑的可生物降解的藥物洗脫顆粒。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物洗脫顆粒包括可生物降解的多孔硅主體、形成在多孔硅主體內(nèi)并具有至少一個(gè)通往該主體外部的開口的儲(chǔ)存室和設(shè)置在該至少一個(gè)開口之上的藥劑可透過性密封，其中該儲(chǔ)存室容納包含治療或診斷劑的藥芯。在某些實(shí)施方案中，藥劑可透過性密封提供藥劑的緩釋。在特定的實(shí)施方案中，將顆粒置于體外或體內(nèi)。本發(fā)明進(jìn)一步提供例如經(jīng)由受控和持續(xù)施用治療或診斷劑來對(duì)患者遞送藥劑的方法，包括在所需位置插入、注入或植入本發(fā)明的緩釋藥物洗脫顆粒。本發(fā)明的顆?？捎糜谥委熁蝾A(yù)防疾病。本發(fā)明還提供制造用于釋放藥劑的藥物洗脫顆粒的方法，包括提供硅片；在該片上沉積用作蝕刻掩模的材料并形成圖案；在該片中蝕刻多個(gè)儲(chǔ)存室；向硅基片當(dāng)中引入孔；用包含治療或診斷劑的藥芯填充儲(chǔ)存室；以及用藥劑可透過性密封覆蓋儲(chǔ)存室。


圖1為藥物洗脫顆粒的俯視圖(a)和截面?zhèn)纫晥D(b) :a.俯視圖描述多孔硅主體 3和設(shè)置在儲(chǔ)存室之上的藥劑可透過性密封5 ；b.截面?zhèn)纫晥D描述多孔硅主體3、容納治療或診斷劑6的儲(chǔ)存室4和藥劑可透過性密封5。圖2為藥物洗脫顆粒的一個(gè)替代實(shí)施方案的截面視圖，其中容納藥劑6的儲(chǔ)存室 4具有兩個(gè)通往多孔硅主體3外部的開口，藥劑可透過性密封5設(shè)置在每個(gè)開口之上。圖3為藥物洗脫顆粒陣列在分隔成單個(gè)藥物洗脫顆粒之前的俯視圖示。圖4為藥物洗脫顆粒的截面視圖，其中的顆粒包括多孔硅主體3、容納治療劑6的儲(chǔ)存室4(其中儲(chǔ)存室具有通往主體外部的多個(gè)開口 11)和a.設(shè)置在開口之上的多個(gè)藥劑可透過性密封5 ；或b.設(shè)置在顆粒的整個(gè)表面之上或顆粒的若干部分之上的藥劑可透過性膜12。(箭頭代表藥劑從儲(chǔ)存室中釋放的路徑。)圖5為經(jīng)微加工以產(chǎn)生不同直徑孔的硅片。圖6為釋放氟輕松(FA)的顆粒的體外釋放曲線。圖7為儲(chǔ)存室每單位表面積的釋放速率。圖8為硅顆粒與由耐蝕解(聚酰亞胺)管或可生物蝕解(聚-L-乳酸)形式制成的Iluvien型顆粒的釋放速率的比較。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供用于緩釋治療或診斷劑(“藥劑”)的可生物降解的藥物洗脫顆粒。該顆粒被設(shè)計(jì)成以受控的方式釋放藥劑，然后使之在體內(nèi)生物降解，從而避免需要進(jìn)行手術(shù)切除顆粒。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物洗脫顆粒由通過多孔化(porosification)制成可生物降解的硅形成。多孔硅是生物相容性的，可以在患者體內(nèi)蝕解或者再吸收到患者體內(nèi)而沒有明顯的不利影響。在某些實(shí)施方案中，所述顆粒包括多孔硅主體，所述多孔硅主體包括形成在多孔硅主體內(nèi)并具有至少一個(gè)通往該主體外部的開口的儲(chǔ)存室和設(shè)置在該至少一個(gè)開口之上的藥劑可透過性密封，其中該儲(chǔ)存室容納包含治療或診斷劑的藥芯。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)將顆粒施用于患者時(shí)，所述密封提供藥劑的緩釋。用在本文中的患者是指人或非人的動(dòng)物。一旦將顆粒施用于患者，藥劑便以持續(xù)的方式擴(kuò)散穿過所述顆粒的可透過性密封。在顆粒的有效期(例如，治療效用)已經(jīng)結(jié)束后，多孔硅主體和留在體內(nèi)的藥劑可透過性密封在正常的生物學(xué)條件下蝕解成生物相容性副產(chǎn)物。在其它實(shí)施方案中，所述顆粒用在體外系統(tǒng)中。在某些實(shí)施方案中，藥物洗脫顆粒包括多孔硅主體3、形成在多孔硅主體3內(nèi)并具有至少一個(gè)通往該主體外部的開口的儲(chǔ)存室4、儲(chǔ)存室內(nèi)包含治療或診斷劑6的藥芯和設(shè)置在該至少一個(gè)開口之上的藥劑可透過性密封5(圖la.俯視圖，b.截面?zhèn)纫晥D)。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)將顆粒施用于患者時(shí)，所述密封提供藥劑6的緩釋。在其它實(shí)施方案中，儲(chǔ)存室4具有至少兩個(gè)通往主體3外部的開口和設(shè)置在該至少兩個(gè)開口之上的一個(gè)或多個(gè)藥劑可透過性密封5 (圖幻。在其它實(shí)施方案中，儲(chǔ)存室4具有通往主體3外部的多個(gè)開口 11和設(shè)置在該多個(gè)開口之上的藥劑可透過性密封5(圖4a)。在某些實(shí)施方案中，該密封是設(shè)置在多孔硅主體表面的一部分之上的膜，該部分例如大于多孔硅主體表面的10%、大于多孔硅主體表面的15%、大于多孔硅主體表面的20%、大于多孔硅主體表面的30%或大于多孔硅主體表面的40%，或者設(shè)置在整個(gè)顆粒表面之上。在一示例的實(shí)施方案中，儲(chǔ)存室4 具有兩個(gè)或更多個(gè)通往主體3外部的開口 11，可透過性膜12設(shè)置在整個(gè)顆粒表面之上(圖 4b)。在某些實(shí)施方案中，可透過性密封或可透過性膜可設(shè)置在顆粒表面上的所述至少一個(gè)開口之上以調(diào)節(jié)藥劑的釋放。在某些實(shí)施方案中，可透過性密封或膜是藥劑從顆粒中進(jìn)行體內(nèi)或體外釋放(例如，在顆粒本身降解之前)的唯一通道。在某些實(shí)施方案中，所述顆粒包括不止一個(gè)儲(chǔ)存室，如包括2、3、4或5個(gè)儲(chǔ)存室。 在某些實(shí)施方案中，每個(gè)儲(chǔ)存室具有至少一個(gè)通往主體外部的開口，藥劑可透過性密封或膜設(shè)置在該至少一個(gè)開口之上。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)儲(chǔ)存室具有2個(gè)或更多個(gè)開口，藥劑可透過性密封或膜設(shè)置在該至少2個(gè)開口之上。
在某些實(shí)施方案中，例如通過注入對(duì)患者施用本發(fā)明的藥物洗脫顆粒以治療或預(yù)防疾病。術(shù)語治療旨在包括癥狀的預(yù)防和緩解以及治療和治愈。術(shù)語預(yù)防是所屬領(lǐng)域中公知的，當(dāng)涉及病癥(如局部復(fù)發(fā)，例如疼痛)、疾病(如癌癥)、綜合癥候(如心臟衰竭)或任何其它的醫(yī)療病癥使用時(shí)，該術(shù)語是所屬領(lǐng)域中所透徹了解的，包括施用組合物，相對(duì)于未接受所述組合物的受試者來說，所述組合物能減少受試者的醫(yī)療病癥的癥狀發(fā)作頻率或者推遲癥狀的發(fā)作。因此，預(yù)防癌癥包括例如在接受預(yù)防性治療的患者群體中減少可檢測的癌性腫瘤數(shù)目(相對(duì)于未經(jīng)治療的對(duì)照群體)和/或在經(jīng)治療的群體中推遲可檢測的癌性腫瘤的出現(xiàn)(對(duì)比未經(jīng)治療的對(duì)照群體)，這種減少或推遲例如在統(tǒng)計(jì)和/或臨床上達(dá)到顯著的量。預(yù)防感染包括例如在經(jīng)治療的群體中減少感染的診斷數(shù)目(對(duì)比未經(jīng)治療的對(duì)照群體)和/或在經(jīng)治療的群體中推遲感染癥狀的發(fā)作(對(duì)比未經(jīng)治療的對(duì)照群體)。預(yù)防疼痛包括例如在經(jīng)治療的群體中降低受試者經(jīng)受的痛感程度或者推遲受試者經(jīng)受的痛感(對(duì)比未經(jīng)治療的對(duì)照群體)。在某些實(shí)施方案中，顆粒以持續(xù)的方式釋放藥劑，例如歷經(jīng)數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)顆粒的完整有效期(如施用后的數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年)已經(jīng)結(jié)束時(shí)，所述顆粒則生物降解。本發(fā)明的顆?？删哂腥我獾膸缀涡螤?，如立方體形、盤形、圓筒形、矩形盒形、棱錐形或任何其它的規(guī)則或不規(guī)則形狀。在某些實(shí)施方案中，通過細(xì)分(例如通過以受控的方式分割)例如電子行業(yè)中使用的硅片來形成所述顆粒。在某些實(shí)施方案中，所述顆粒具有對(duì)應(yīng)于硅片的所述兩個(gè)平面的第一和第二側(cè)面。在特定的實(shí)施方案中，在受控?cái)嗔阎拔g刻所述片的一個(gè)平面以在顆粒中形成儲(chǔ)存室。應(yīng)該意識(shí)到，顆粒的兩個(gè)側(cè)面可以設(shè)置成任意的取向，例如基本上平行或傾斜，并且可以具有任意合適的形狀，例如凹面、凸面或平面。在某些實(shí)施方案中，顆粒的至少一個(gè)尺寸小于1mm，如尺寸為20-600微米，如 100-500微米。在某些實(shí)施方案中，顆?？尚〉阶阋酝ㄟ^針頭(如21號(hào)、22號(hào)、23號(hào)、M號(hào)、 25號(hào)J6號(hào)、27號(hào)、觀號(hào)或四號(hào)針頭)注入施用。在特定的實(shí)施方案中，通過25號(hào)針頭施用所述顆粒。單次施用時(shí)可以給患者施用單個(gè)顆?；蚨鄠€(gè)顆粒。在某些實(shí)施方案中，給患者施用數(shù)十或數(shù)百顆粒。在某些方面，本發(fā)明提供用作藥物洗脫顆粒的可生物降解的硅結(jié)構(gòu)及其制造方法。與晶體硅結(jié)構(gòu)不同，已有顯示多孔硅結(jié)構(gòu)在體外和體內(nèi)生物降解產(chǎn)生無害的產(chǎn)物，即單體硅酸(Si (OH)4)。由20-50毫克/天的膳食攝入，血漿中自然存在的硅酸水平低于Img Si/L，這一水平的硅酸容易由腎臟排除。在生物介質(zhì)中的溶解速率依硅中的孔尺寸而有所不同。采用常規(guī)的集成電路和微機(jī)械加工工藝可以相對(duì)高的一致性和控制程度將非常小的孔(例如，nm-μπι直徑)引入到晶體硅當(dāng)中。而且，通過現(xiàn)有的硅處理技術(shù)可以用特定的材料涂布多孔硅的高表面積孔以用于液體或氣體的吸附/解吸。此外，可將多孔硅制成薄膜(例如50 μ m厚)，所述薄膜可與其它材料(如Pyrex或玻璃)粘結(jié)。包括多孔硅的一些設(shè)備可見于美國專利6，770，480，該專利的內(nèi)容以引用的方式并入本文。用在本文中的生物降解是指由生理環(huán)境所致的材料的化學(xué)分解。發(fā)生生物降解的生理環(huán)境可以是生物體內(nèi)，或者是生物體外部，如在試管或皮氏培養(yǎng)皿中。用在本文中的生物相容性與生物材料在不同環(huán)境中的特性有關(guān)。該術(shù)語在不具體指定材料的使用位置或方式的情況下可以指所述材料的具體屬性(例如，其很少或根本不誘發(fā)給定生物體中的免疫反應(yīng)，或能夠與特定的細(xì)胞類型或組織結(jié)合)，或者可以指以所述材料為主物質(zhì)的整個(gè)顆粒的更經(jīng)驗(yàn)性的臨床成功。用在本文中的術(shù)語生物相容性并不一定表明該材料對(duì)于所有的應(yīng)用來說都是生物學(xué)上可接受的，而僅指該材料對(duì)所關(guān)注的特定應(yīng)用來說是生物學(xué)上可接受的。通常根據(jù)孔尺寸將多孔硅分成三類大孔、中孔和微孔的。大孔硅的孔徑超過 50nm,中孔硅的孔徑在2至50nm之間，而微孔硅的孔徑小于2nm。多孔硅的孔尺寸影響硅的生物降解速率；因此，可以根據(jù)顆粒的預(yù)計(jì)使用期限來選擇孔尺寸。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒包括中孔硅、大孔硅、微孔硅或它們的組合。在某些實(shí)施方案中，所述顆粒包括
中孔二氧化硅。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明顆粒的多孔硅對(duì)治療或診斷劑的通過基本上是不可透過性的。用在本文中的術(shù)語不可透過性表示不允許藥劑以足以提供所需的局部或全身性生理或藥理效果的速率通過。在其它實(shí)施方案中，多孔硅主體涂有藥劑不可透過性的涂層以防止藥劑穿過多孔硅遷移?？梢栽谙騼?chǔ)存室當(dāng)中弓I入藥芯之前施加這種藥劑不可透過性涂層。在某些實(shí)施方案中，藥劑不可透過性涂層是可生物降解的。在某些實(shí)施方案中，多孔硅主體的孔隙度為4%至90%。在某些實(shí)施方案中，所述主體的孔隙度為20%至70%，如孔隙度為30%至60%，如孔隙度為約30%或約35%或約 40%或約45%或約50%或約55%或約60%。用在本文中的孔隙度是材料中的空隙空間的量度，記錄為0到1之間的分?jǐn)?shù)或0%到100%之間的百分?jǐn)?shù)。在某些實(shí)施方案中，所述顆粒在提供藥劑的受控緩釋方面具有適用性，所述藥劑能有效地獲得所需的局部或全身性生理或藥理效果以治療或預(yù)防癌癥，如癌性原發(fā)腫瘤(例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)；新血管形成，包括眼部新血管形成；水腫，包括眼部水腫；炎癥，包括眼部炎癥；慢性疼痛；關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕病癥；激素缺乏癥，如糖尿病和侏儒癥；或免疫反應(yīng)，如移植排斥反應(yīng)。使用本發(fā)明的藥物遞送顆粒也可以預(yù)防或治療多種多樣的其它疾病狀態(tài)。此類疾病狀態(tài)是所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的?？蓞⒖糋oodman和GiIman， The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 片反，Pergamon Press, NY, 1990 年；禾口 Remington' s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，Mack Publishing Co. , Easton, PA, 1990年；兩者均以引用的方式并入本文。此外，所述顆粒適合用于治療感染HIV和與艾滋病相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染(如巨細(xì)胞病毒感染、弓形體病、卡氏肺囊蟲和鳥胞間分枝桿菌)的哺乳動(dòng)物生物體。所述顆粒特別適合用于治療或預(yù)防眼部病癥，如青光眼、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫(包括糖尿病性黃斑水腫)、與年齡有關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、眼部新血管形成和眼部感染。所述顆粒也特別適合用于治療患有眼組織胞漿菌病的哺乳動(dòng)物生物體(人及獸醫(yī)用途)，例如其中將顆粒插入或注入到眼睛的玻璃體當(dāng)中。如上所述，在某些實(shí)施方案中，藥芯包含能有效地獲得所需的局部或全身性生理或藥理效果的治療劑?？梢詫⒁韵骂惖乃巹┙Y(jié)合到本發(fā)明顆粒的藥芯當(dāng)中麻醉劑和止痛劑，如利多卡因及相關(guān)化合物和苯并地西泮及相關(guān)化合物；抗癌藥，如5-氟尿嘧啶、阿霉素及相關(guān)化合物；抗炎劑，如6-甘露糖磷酸鹽；抗真菌劑，如氟康唑及相關(guān)化合物；抗病毒劑，如磷甲酸三鈉、三氟胸苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、DDI、DDC和AZT ；細(xì)胞運(yùn)輸/遷移阻滯劑(impending agent)，如秋水仙堿、長春新堿、細(xì)胞松弛素B及相關(guān)化合物；抗青光眼藥，如β-阻斷劑噻嗎洛爾、倍他洛爾、阿替洛爾(atenalol)等；免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，如胞壁酰二肽及相關(guān)化合物；肽和蛋白質(zhì)，如環(huán)孢霉素、胰島素、生長激素、胰島素相關(guān)的生長因子、 熱休克蛋白及相關(guān)化合物；類固醇化合物，如地塞米松、波尼松龍及相關(guān)化合物；皮質(zhì)類固醇，如氟輕松(fluocinolone acetonide)及相關(guān)化合物；和碳酸酐酶抑制劑。用在本文中的短語全身施用和全身性施用表示化合物、藥物或其它物質(zhì)的施用并不直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這樣其進(jìn)入患者的周身，因此經(jīng)歷代謝及其它類似過程，例如皮下施用。局部施用是指在靶細(xì)胞所在部位的施用，例如在特定的組織、器官或流體(例如血液、腦脊液等)中。除了上述藥劑之外，其它藥劑適合施用于眼睛及其周圍組織以產(chǎn)生局部或全身性生理或藥理有益效果。這種藥劑的例子包括神經(jīng)保護(hù)劑，如尼莫地平及相關(guān)化合物； 抗生素，如四環(huán)素、金霉素、桿菌肽素、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、氧四環(huán)素、氯霉素、慶大霉素和紅霉素；抗菌劑，如磺胺、磺胺乙酰、磺胺甲噻二唑和磺胺異噁唑；抗病毒劑，包括皰疹凈；以及其它抗菌劑，如呋喃西林和丙酸鈉；抗過敏劑，如安他唑啉、美沙吡啉、撲爾敏、吡拉明和非尼臘明；抗炎劑，如氫化可的松、醋酸氫化可的松、21-磷酸地塞米松、氟輕松、甲羥松、甲基強(qiáng)的松龍、21-磷酸波尼松龍、醋酸潑尼松龍、氟米龍、倍他米松和去炎松(triminolone)；解充血?jiǎng)绫礁Ａ?、萘唑啉和四氫唑啉；縮瞳劑和抗膽堿酯酶，如毛果蕓香堿、水楊酸毒扁豆堿、卡巴可、氟代磷酸二異丙酯、碘化磷酰膽堿和地美溴銨；擴(kuò)瞳劑，如硫酸阿托品、環(huán)戊通、后馬托品、東莨菪堿、托品酰胺、優(yōu)卡托品和羥苯丙胺；擬交感神經(jīng)劑，如腎上腺素；以及前藥，如Design of Prodrugs (Hans Bundgaard編輯，Elsevier Scientific Publishing Co.，Amsterdam，1985年)中所述的前藥。再次可參考任何標(biāo)準(zhǔn)的制藥教禾斗書，如Remington' s Pharmaceutical Sciences for the identity of other agents。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒包含診斷劑。眼科用的示例性診斷劑包括熒光素鈉、玫瑰紅、乙酰甲膽堿、腎上腺素、可卡因和阿托品。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒包含手術(shù)添加劑。眼科用的示例性手術(shù)添加劑包括α-糜蛋白酶和透明質(zhì)酸酶。本發(fā)明的實(shí)踐中可使用任意診斷或治療劑的任何藥學(xué)上可接受的形式，例如游離堿或游離酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。藥學(xué)上可接受的鹽例如包括硫酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、硬脂酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽等。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物洗脫顆粒的藥芯包含0. Olmg至50mg藥劑。例如， 在某些實(shí)施方案中，藥物洗脫顆粒包含0. 0 Img至40mg藥劑，如0. 05mg至20mg藥劑。在某些實(shí)施方案中，顆粒包括容納0. 01至5mg藥劑(如0. 05至2mg藥劑，如0. 1至Img藥劑) 的單個(gè)儲(chǔ)存室。在某些實(shí)施方案中，所述顆粒包括不止一個(gè)儲(chǔ)存室，其中每個(gè)儲(chǔ)存室容納 0. 5至IOmg藥劑。除了治療劑以外，藥物儲(chǔ)存室可包括另外的組分，如藥學(xué)上可接受的載體或另外的治療劑。在某些實(shí)施方案中，儲(chǔ)存室包括治療劑和生物相容性聚合物，如聚乙烯醇(PVA)， 形成藥芯。生物相容性聚合物是所屬領(lǐng)域中已知的，本文中給出了示例的聚合物。這種藥芯可用來使藥物溶液硬化，從而將原本為液體的藥物固定成在儲(chǔ)存室內(nèi)的固體或半固體。藥芯也可用來延遲治療劑從顆粒中的釋放。基于多種原因，治療劑中可以添加藥學(xué)上可接受的載體，如為了便于制造、使治療劑穩(wěn)定化和改變粘度以載入顆粒。在某些實(shí)施方案中，藥芯包含藥劑、聚合物和一種或多種載體。在某些實(shí)施方案中，藥芯包含一種或多種藥劑。在某些實(shí)施方案中，藥芯包含一種或多種聚合物藥劑，如交聯(lián)的聚合物或交聯(lián)的明膠。術(shù)語藥學(xué)上可接受的載體是所屬領(lǐng)域中公知的，是指藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組合物或媒介物。如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料，其涉及攜帶或輸送任何組合物對(duì)象或其組分。從與組合物對(duì)象及其組分相容且不損害患者的意義上說，每種載體必須是“可接受的”?？捎米魉帉W(xué)上可接受的載體的一些實(shí)例物質(zhì)包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及藥物制劑中使用的其它非毒相容性物質(zhì)。除了顆粒多孔硅之外，別的與體液和眼部組織生物相容的天然存在或人工合成的材料也可用于制造本發(fā)明的顆粒。例如，顆粒將與之接觸的體液相容性物質(zhì)包括但不限于 醋酸乙基乙烯酯、聚醋酸乙烯酯、交聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇縮醛、塑化乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、 聚醋酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化軟尼龍、塑化聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4'-碳酸異亞丙基二亞苯酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富馬酸二乙酯共聚物、硅橡膠(特別是醫(yī)用級(jí)聚二甲基硅氧烷)、乙丙橡膠、硅酮-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物、偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物、金、鉬和(手術(shù))不銹鋼。在某些實(shí)施方案中，選擇藥劑可透過性密封或藥劑可透過性膜的組成以便允許進(jìn)行上述的受控釋放。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥劑可透過性膜為覆蓋多孔硅主體的一個(gè)或多個(gè)開口且此外還覆蓋開口以外的表面面積的密封。例如，所述膜可覆蓋顆粒的整個(gè)側(cè)面或覆蓋延伸到儲(chǔ)存室開口以外的顆粒的兩個(gè)側(cè)面。在某些實(shí)施方案中，所述膜覆蓋多個(gè)開口，如2、3或4個(gè)開口，在某些實(shí)施方案中，儲(chǔ)存室覆蓋一定百分比的顆粒表面面積 (包括開口的表面)，如覆蓋表面的至少約10 %、表面的至少約20 %、表面的至少約30 %、 表面的至少約40%、表面的至少約50%、表面的至少約60%或甚至為表面的至少約70%， 如表面的10-90%或表面的10-70%。在這種實(shí)施方案中，膜與密封類似，用來控制藥劑從顆粒中的釋放。藥劑可透過性密封或膜的優(yōu)選組成可有所不同，這取決于諸如藥劑、所需的釋放速率和施用模式之類的因素。藥劑的種類也有可能是釋放速率中的一個(gè)因素，因?yàn)榉肿拥拇笮?、其溶解性及其極性在確定藥劑釋放速率方面可能起一定作用。在某些實(shí)施方案中，藥劑可透過性密封或膜對(duì)生物環(huán)境中的組分(如蛋白質(zhì)、核酸、碳水化合物、脂質(zhì)、細(xì)胞或細(xì)胞組分)來說是不可透過性的。藥劑沿較低化學(xué)勢的方向擴(kuò)散，即向著顆粒的外表面擴(kuò)散。在顆粒的外表面再次建立起平衡。當(dāng)密封或膜兩側(cè)上的條件保持不變時(shí)，根據(jù)菲克擴(kuò)散定律，將建立起有效藥劑的穩(wěn)態(tài)流量。藥物經(jīng)擴(kuò)散通過物質(zhì)遷移的速率取決于藥物在其中的溶解度以及密封或膜的厚度。這意味著制作密封或膜的適當(dāng)材料的選擇取決于要使用的具體藥物。利用擴(kuò)散的持續(xù)藥物遞送裝置包括美國專利6，375，972中公開的那些，該專利的內(nèi)容以引用的方式并入本文?？梢酝ㄟ^在漏槽條件(sink condition)下進(jìn)行的擴(kuò)散池研究確定治療劑通過本發(fā)明的藥劑可透過性密封或膜的擴(kuò)散速率。在漏槽條件下進(jìn)行的擴(kuò)散池研究中，接受室中的藥物濃度與供給室中的高濃度相比時(shí)基本為零。在這些條件下，藥物釋放的速率由下式給出Q/t = (D · K · A · DC)/h其中Q是藥物釋放量，t是時(shí)間，D是擴(kuò)散系數(shù)，K是分配系數(shù)，A是表面面積，DC是跨膜藥物濃度差，h是膜厚度。在藥劑經(jīng)由充水孔擴(kuò)散穿過所述層的情況下，不存在分配現(xiàn)象。因此可以從等式中剔除K。在漏槽條件下，如果從供給側(cè)的釋放非常慢的話，DC值基本上是恒定的，等于供給室的濃度。因此釋放速率變得依賴于膜的表面面積(A)、厚度(h)和擴(kuò)散率(D)。在構(gòu)造本發(fā)明的顆粒時(shí)，所述尺寸(以及因此的表面面積)主要取決于有效藥劑的尺寸。因此，可以由Q對(duì)時(shí)間曲線的斜率得到滲透率值。可以通過下式將滲透率P與擴(kuò)散系數(shù)D相關(guān)聯(lián)P= (K · D) /h適合作為密封或膜使用的示例可透過性材料描述于美國專利No. 4，014，335中， 該專利的內(nèi)容全文以引用的方式并入本文。這些材料包括但不限于交聯(lián)聚乙烯醇、聚烯烴或聚氯乙烯或交聯(lián)明膠；再生不溶性耐蝕解纖維素、?；w維素、酯化纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸二乙基氨基醋酸纖維素；聚氨酯、聚碳酸酯以及通過聚陽離子和聚陰離子改性的不溶性膠原共沉淀形成的微孔聚合物。在某些實(shí)施方案中，由一種或多種交聯(lián)聚合物(如交聯(lián)聚乙烯醇)形成儲(chǔ)存室密封。顆粒的主體可以用提高生物相容性和將顆粒靶向特定位置的藥劑進(jìn)行改性。例如，可以用生物相容性藥劑(例如磷灰石)涂布硅表面以提高生物相容性。本文公開的顆粒適用的其它示例硅改性描述于美國專利No. 6，666，214中，該專利的內(nèi)容全文以引用的方式并入本文。在某些實(shí)施方案中，顆粒的主體包含靶向部分。在某些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)靶向部分通過共價(jià)或非共價(jià)力結(jié)合至顆粒表面。靶向部分協(xié)助顆粒定位到特定的目標(biāo)區(qū)域， 可基于要監(jiān)測的特定條件或部位來選擇靶向部分。靶向部分可進(jìn)一步包含任意數(shù)目的不同化學(xué)實(shí)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，靶向部分為小分子?？蛇m合用作本發(fā)明中的靶向部分的分子包括半抗原、抗原表位和dsDNA片段以及它們的類似物和衍生物。這種部分特異性地結(jié)合抗體、其片段或類似物，包括(半抗原和抗原表位的)模擬物和(dsDNA片段)的鋅指蛋白。據(jù)信引發(fā)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用并因此為有用的靶向部分的營養(yǎng)素包括生物素、葉酸、 核黃素、肉堿、肌醇、硫辛酸、煙酸、泛酸、硫胺素、吡哆醛、抗壞血酸以及脂溶性維生素A、D、E 和K。另一種示例型小分子靶向部分包括類固醇脂質(zhì)(如膽固醇)和類固醇激素(如雌二醇、睪酮等)。在另一實(shí)施方案中，靶向部分可以包含蛋白質(zhì)?？苫诎形换虬屑?xì)胞的已知特性選擇具體類型的蛋白質(zhì)。例如，探針可以是單克隆或多克隆的抗體，其中在靶位顯示相應(yīng)的抗原。在其中某受體由靶細(xì)胞表達(dá)的情況下，靶向部分可包含能夠結(jié)合至該受體的蛋白質(zhì)或擬肽類配體。已知細(xì)胞表面受體的蛋白質(zhì)配體包括低密度脂蛋白、鐵傳遞蛋白、胰島素、 纖維蛋白溶解酶、抗HER2、血小板結(jié)合蛋白(如膜聯(lián)蛋白)和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(包括白細(xì)胞介素、干擾素、促紅細(xì)胞生成素和集落刺激因子)。已開發(fā)了許多結(jié)合特定類型細(xì)胞的單克隆抗體，包括對(duì)人類中的腫瘤相關(guān)抗原特異性的單克隆抗體。可用的許多這種單克隆抗體當(dāng)中有抗-TAC或其它白細(xì)胞介素-2受體抗體；對(duì)250千道爾頓人黑色素瘤相關(guān)蛋白多糖的9. 2. 27和NR-ML-05 ；以及對(duì)泛癌糖蛋白的NR-LU-10。本發(fā)明中使用的抗體可以是完整(全)分子、其片段或其功能等效物?？贵w片段的例子有可通過常規(guī)方法或通過基因或蛋白質(zhì)工程產(chǎn)生的F (ab' )2、Fab'、Fab和Fv片段。其它優(yōu)選的靶向部分包括由靶特異性受體識(shí)別的糖(例如葡萄糖、巖藻糖、巖藻糖、甘露糖)。例如，可以用甘露糖殘基(例如，作為C-糖苷連接于游離氮)對(duì)藥物洗脫顆粒改性以產(chǎn)生靶向的顆粒，所述靶向的顆粒對(duì)與表達(dá)甘露糖受體的腫瘤(例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤)和也已知表達(dá)甘露糖受體的細(xì)菌(Bertozzi，C R和M D Bednarski Carbohydrate Research 223 :243(1992) J.Am. Chem. Soc. 114 :2242,5543(1992))以及潛在的其它傳染劑的結(jié)合有較高的親和力。某些細(xì)胞，如惡性腫瘤細(xì)胞和血細(xì)胞(例如A、AB、 B等)，顯示出特定的碳水化合物，相應(yīng)的凝集素可作為其靶向部分。在某些實(shí)施方案中，顆粒在患者體內(nèi)可部分或完全地生物降解。例如，顆粒可包含可生物降解的聚合物、多孔硅和治療劑，這樣使得在顆粒的有效期過后，顆粒完全降解成無害的副產(chǎn)物。在其它示例性實(shí)施方案中，顆粒可以包括可生物降解的和不可生物降解的材料。在這種實(shí)施方案中，不可生物降解的組分可能需要在藥物釋放后從主體中予以去除。在某些實(shí)施方案中，顆粒的使用期限為數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年。本文中定義的術(shù)語使用期限是指將顆粒引入到生物環(huán)境當(dāng)中(例如體內(nèi)或體外)直到顆粒已完全生物降解之間的時(shí)間。在示例的實(shí)施方案中，顆?？稍跀?shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)完全降解，如經(jīng)4至M 小時(shí)(如約5小時(shí)、約10小時(shí)、約15小時(shí)、約20小時(shí)、約1天)或經(jīng)2天至2周(如約2 天、約5天、約10天)或超過2周(如約15天或約20天)完全降解。在某些實(shí)施方案中， 顆粒經(jīng)數(shù)周或數(shù)月的時(shí)間降解，如經(jīng)約3周、約1個(gè)月、約2個(gè)月、約3個(gè)月、約6個(gè)月、約9 個(gè)月、約1年、約2年或約3年降解。本發(fā)明還提供制造用于釋放藥劑的藥物洗脫顆粒的方法，包括提供硅片；在所述片上沉積用作蝕刻掩模的材料并形成圖案；在所述片中蝕刻多個(gè)儲(chǔ)存室；向所述硅基片當(dāng)中引入孔；用包含治療或診斷劑的藥芯填充所述儲(chǔ)存室；以及用藥劑可透過性密封覆蓋所述儲(chǔ)存室。在某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括將所述片以受控的方式分割成許多離散的顆粒，例如每一顆粒包括一個(gè)儲(chǔ)存室。本發(fā)明的方法包括制造用于持續(xù)藥物釋放的多孔硅顆粒的方法。在示例的實(shí)施方案中，這種過程可開始于通過硅微制造以及特別是微機(jī)電系統(tǒng)(MEMS)領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)大塊硅片(如電子級(jí)硅)進(jìn)行改性。在示例的實(shí)施方案中，直徑范圍在75-350mm 且厚度為0. 05-2. Omm的硅片可用于生產(chǎn)顆粒陣列。在特定的實(shí)施方案中，所述片的直徑為 150mm、200mm或300mm。在某些實(shí)施方案中，所述片是高度ρ型的片，電阻率在0. 1-0. OOlohm cm范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，在所述片的一面上蝕刻硅片以產(chǎn)生如上所述的儲(chǔ)存室。這可以通過用掩模使所述片形成圖案以產(chǎn)生儲(chǔ)存室陣列并接著通過適合蝕刻硅的任何方法(例如濕法或干法蝕刻)來完成?？梢圆捎霉饪谭ㄊ顾銎纬蓤D案，該方法使用光將幾何圖案從光掩模轉(zhuǎn)移至所述片上的光敏化學(xué)物質(zhì)(光致抗蝕劑或簡稱“抗蝕劑”)。光刻中的暴露圖案經(jīng)化學(xué)處理被刻到光致抗蝕劑下面的材料當(dāng)中。在某些實(shí)施方案中，所述過程在硅片中產(chǎn)生儲(chǔ)存室，所述儲(chǔ)存室大致為圓筒形，直徑為約300 μ m至約120 μ m,如約320 μ m、 ^ 300 μ m、^ 280 μ m、^ 260 μ m、^ 250 μ m、^ 240 μ m、^ 220 μ m、^ 200 μ m、^ 180 μ m、 約160 μ m或約140 μ m。在某些實(shí)施方案中，儲(chǔ)存室深度約500 μ m至約1mm，如約500 μ m、 約 525 μ m、約 550 μ m、約 575 μ m、約 600 μ m、約 625 μ m、約 650 μ m、約 675 μ m、約 700 μ m、約 725 μ m、約 750 μ m、約 775 μ m、約 800 μ m、約 825 μ m、約 850 μ m、約 875 μ m 或約 900 μ m。儲(chǔ)存室采取的形式可以為任意的幾何或無定形形狀，如圓筒、矩形盒、棱椎或無定形形狀的儲(chǔ)存室。非圓筒儲(chǔ)存室的直徑是指儲(chǔ)存室的最大寬度測量值。在某些實(shí)施方案中，通過所屬領(lǐng)域中已知用于使硅多孔化的任何方法來使蝕刻硅片多孔化。在某些實(shí)施方案中，可以通過陽極化處理池使硅片多孔化。在示例的實(shí)施方案中，將鉬陰極和硅片陽極浸在氟化氫(HF)電解質(zhì)中。通過經(jīng)過所述池的運(yùn)行電流產(chǎn)生陽極的腐蝕。在某些實(shí)施方案中，實(shí)施的是DC電流。在某些實(shí)施方案中，可以通過用氟氫酸、硝酸和水進(jìn)行染色腐蝕使硅片多孔化?？梢酝ㄟ^在處理過程中提高電流密度、降低HF濃度和采用較厚的硅層來提高硅的孔隙度。在某些實(shí)施方案中，在所述片中蝕刻多個(gè)儲(chǔ)存室是在將孔引入到硅主體當(dāng)中之前進(jìn)行的，例如在臨將孔引入到硅主體之前進(jìn)行，或者在該過程中的一步或多步之前進(jìn)行。在某些替代的實(shí)施方案中，將孔引入到硅片當(dāng)中是在于所述片中蝕刻多個(gè)儲(chǔ)存室之前進(jìn)行的，例如在臨于所述片中蝕刻多個(gè)儲(chǔ)存室之前進(jìn)行，或者在該過程中的一步或多步之前進(jìn)行?？梢詫?duì)蝕刻多孔硅片的表面進(jìn)行改性以顯示所需特性?？梢酝ㄟ^受控的氧化步驟對(duì)表面進(jìn)行氧化，如通過熱氧化或化學(xué)氧化劑氧化。在某些實(shí)施方案中，用藥劑不可透過性的涂層覆蓋蝕刻多孔片。在這種實(shí)施方案中，用藥劑不可透過性涂層覆蓋蝕刻多孔片是在用藥芯填充儲(chǔ)存室之前進(jìn)行的，例如在用藥芯填充儲(chǔ)存室之前進(jìn)行，或者在該過程中的一步或多步之前進(jìn)行。在某些這樣的實(shí)施方案中，所述膜是可生物降解的聚合物。在某些實(shí)施方案中，可以通過微機(jī)械加工領(lǐng)域中已知的方法用包含治療或診斷劑的藥芯來填充多孔硅片的儲(chǔ)存室。填充儲(chǔ)存室的方法包括但不限于利用毛細(xì)管力的方法， 如溶劑技術(shù)或噴墨印刷和顯微注射技術(shù)。在其它實(shí)施方案中，設(shè)計(jì)微注射器陣列并對(duì)齊以匹配儲(chǔ)存室陣列和保證從每個(gè)噴嘴到微機(jī)械加工的儲(chǔ)存室的大規(guī)模平行注射。然后可以用藥劑可透過性密封來覆蓋填充的儲(chǔ)存室，例如使用多個(gè)單獨(dú)的密封 (其中在每個(gè)開口上設(shè)置一個(gè)分立的密封)、可透過性密封(其中一個(gè)密封覆蓋多個(gè)開口) 或膜(其中的膜覆蓋顆粒的一部分表面或整個(gè)表面)。在某些實(shí)施方案中，用藥劑可透過性膜覆蓋儲(chǔ)存室的開口，所述藥劑可透過性膜覆蓋多孔硅主體表面的一部分，如覆蓋超過多孔硅主體表面的10%、超過多孔硅主體表面的15%、超過多孔硅主體表面的20%、超過多孔硅主體表面的30%或超過多孔硅主體表面的40%。在某些實(shí)施方案中，可以通過所屬領(lǐng)域中已知的任何方法覆蓋填充的儲(chǔ)存室，例如通過沉積聚合物材料的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。沉積從幾個(gè)納米到約100微米的隨便厚度的薄膜材料的方法包括但不限于噴涂、浸漬、電鍍、濺射沉積、物理氣相沉積(PVD)和化學(xué)氣相沉積(CVD)。在某些實(shí)施方案中，可透過性密封包含一種或多種聚合物。
可以例如通過受控的分割將儲(chǔ)存室陣列(例如片)細(xì)分成許多離散的顆粒，例如每一顆粒包括一個(gè)儲(chǔ)存室。為了便于進(jìn)行這一分離，可改進(jìn)微機(jī)械加工過程以包括在陣列的儲(chǔ)存室之間形成淺溝槽，或以其它方式刻劃陣列的表面以限定出本發(fā)明的單個(gè)顆粒。然后可以沿淺溝槽引導(dǎo)陣列的受控分割。也可以使用高精密切割機(jī)將儲(chǔ)存室陣列切成多塊。 采用任一提到的方法或任何其它合適的方法將陣列細(xì)分成單個(gè)顆粒時(shí)，應(yīng)意識(shí)到所得單個(gè)顆粒每個(gè)都可以具有一或或多個(gè)儲(chǔ)存室。在某些實(shí)施方案中，將儲(chǔ)存室陣列斷裂成離散的顆粒，每一顆粒含有相同數(shù)目的儲(chǔ)存室，如單個(gè)儲(chǔ)存室、2個(gè)儲(chǔ)存室、3個(gè)儲(chǔ)存室、4個(gè)儲(chǔ)存室、5個(gè)儲(chǔ)存室、6個(gè)儲(chǔ)存室、7個(gè)儲(chǔ)存室、8個(gè)儲(chǔ)存室、9個(gè)儲(chǔ)存室或10個(gè)儲(chǔ)存室。在其它實(shí)施方案中，將陣列斷裂成離散的顆粒，其中每個(gè)顆粒具有1-10個(gè)儲(chǔ)存室。在包括不止一個(gè)儲(chǔ)存室的顆粒中，顆粒的不同儲(chǔ)存室可以包括釋放不同治療或診斷劑的不同藥芯，或者每個(gè)儲(chǔ)存室可以包括相同的治療或診斷劑用于向顆粒外擴(kuò)散。關(guān)于如何制備本發(fā)明顆粒的上述說明只是示例性的，不應(yīng)視為以任何方式限制本發(fā)明的范圍，因?yàn)楦鞣N組合物是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。特別是，可以改變顆粒的制備方法以適應(yīng)選定的治療劑種類、多孔硅特性和聚合物。視情況可以互換過程的步驟順序以獲得本發(fā)明的顆粒。本發(fā)明的方法包括對(duì)患者施用本發(fā)明的顆粒。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供例如通過對(duì)患者受控和持續(xù)施用治療或診斷劑來遞送藥劑的方法。用在本文中的術(shù)語施用表示用于使顆粒接觸患者的配置、插入、注入、植入或任何其它的手段?？苫诎ㄋ巹┑挠行Я亢臀锵?、藥劑類型和優(yōu)選施用部位在內(nèi)的多種因素選擇施用途徑。治療患者(例如哺乳動(dòng)物生物體)以獲得所需的局部或全身性生理或藥理效果的方法包括對(duì)患者施用本發(fā)明的緩釋藥物遞送顆粒，并使得藥劑從所述顆粒中洗脫并與患者的細(xì)胞或組織進(jìn)行直接接觸?？梢酝ㄟ^所屬領(lǐng)域中已知的任何施用途徑對(duì)患者施用本發(fā)明的藥物遞送顆粒。這種施用途徑包括眼內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮施用進(jìn)入腦部，包括顱內(nèi)和硬膜內(nèi)施用進(jìn)入包括踝、膝、髖、肩、肘、腕在內(nèi)的關(guān)節(jié)，直接進(jìn)入腫瘤等。在某些實(shí)施方案中，一次可以施用一個(gè)或多個(gè)顆粒，如2個(gè)或更多個(gè)顆粒、數(shù)十個(gè)顆?；驍?shù)百個(gè)顆粒。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)特別適合直接植入眼睛的玻璃體和應(yīng)用于人工晶狀體。對(duì)于局部藥物遞送，可以例如通過注射器或手術(shù)植入在作用部位或附近插入顆粒。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒在治療眼部病癥、原發(fā)腫瘤、風(fēng)濕和關(guān)節(jié)病癥及慢性疼痛中用于進(jìn)行局部藥物遞送。對(duì)于全身緩解來說，可以通過皮下、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)或腹腔內(nèi)施用植入顆粒。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒用于提供持續(xù)的全身水平和避免過早的代謝。此外，這種顆?？煽诜┯谩Ｔ谀承?shí)施方案中，治療劑經(jīng)數(shù)小時(shí)或者數(shù)天的過程從本發(fā)明的顆粒中釋放。在某些實(shí)施方案中，治療劑經(jīng)至少約一小時(shí)、約2小時(shí)、約3小時(shí)、約5小時(shí)、約10小時(shí)、約15 小時(shí)、約20小時(shí)、約1天、約2天、約5天、約10天、約15天或至少約20天的過程從顆粒中釋放。在某些實(shí)施方案中，治療劑經(jīng)數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年的釋放，如約1周、約2周、約4周、約 6周、約8周、約3個(gè)月、約4個(gè)月、約6個(gè)月約9個(gè)月或約1年。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以制備含氟輕松為有效藥劑的眼部顆粒，所述有效藥劑的治療有效量可減少或防止眼部新血管形成。當(dāng)經(jīng)手術(shù)植入眼睛的玻璃體時(shí)，這種顆?？捎糜谟行У胤乐购鸵种蒲鄄啃卵苄纬?、水腫或炎癥。這種顆?？梢栽谥委熗瓿珊罅粼诓Ａw中以生物降解。這些顆粒中的優(yōu)選氟輕松用量范圍在約0. Olmg至約15mg。更優(yōu)選地，這種顆粒含有約0. Img至約6mg氟輕松。這些范圍可在數(shù)小時(shí)到許多天的時(shí)間中提供氟輕松的緩釋。按本發(fā)明優(yōu)選的可透過性密封是由聚乙烯醇形成的，所述聚乙烯醇優(yōu)選是交聯(lián)的。
實(shí)施例儲(chǔ)存室的制造通過一般硅微制造、特別是微機(jī)電系統(tǒng)(MEMQ領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制造大塊硅片中的儲(chǔ)存室。這種工藝技術(shù)可見于諸如“VLSI Technology" (S. Μ. Sze ρρ 676,第二版，McGraw Hill, 1988 年)禾口 "An Introduction to Microelectromechanical Systems Engineering，，(pp265，Artech House he.，2000 年)的出版物中。圖 5 描述經(jīng)微加工以產(chǎn)生不同直徑孔的電子級(jí)硅板。硅片的直徑范圍在75-350mm，如直徑為150mm、200mm或300mm。它們可以是高度ρ 型的片，電阻率在0. 1-0. 001ohm/cm范圍內(nèi)。制造的開始是將電絕緣材料沉積到所述片的拋光最好的面上并進(jìn)行光刻圖案化。這一材料用作蝕刻掩模，通常是氮化硅、氧化硅或特定的聚合物。通過UV光刻及然后在例如基于氫氟酸的溶液中蝕刻將適合產(chǎn)生圓筒形儲(chǔ)存室陣列的圖案轉(zhuǎn)移到掩膜材料(通過PECVD沉積的0.3-0. 5微米厚的無定形氮化硅)當(dāng)中。然后用圖案化的覆蓋物為蝕刻掩模進(jìn)行隨后的暴露硅的蝕刻。這是通過濕法或干法蝕刻技術(shù)進(jìn)行的。濕法蝕刻的一個(gè)例子是在80-85°C下用濃K0H(30-40重量％ )。干法蝕刻技術(shù)的例子有反應(yīng)性離子刻蝕(RIE)或離子束刻蝕(IBE)。采用這些定向蝕刻技術(shù)可以在每個(gè)經(jīng)處理的片中實(shí)現(xiàn)數(shù)百到數(shù)千或儲(chǔ)存室。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，處理0.725mm厚度的200mm 直徑片產(chǎn)生以下尺寸的圓筒形儲(chǔ)存室陣列內(nèi)徑250微米，長度725微米。改變片中儲(chǔ)存室的空間排列和間距以得到用于隨后將片切成單個(gè)或多個(gè)顆粒形式的儲(chǔ)存室顆粒的足夠的機(jī)械強(qiáng)度。儲(chǔ)存室壁的多孔化通過將電絕緣且耐HF的材料浸漬到儲(chǔ)存室陣列當(dāng)中對(duì)大孔膜形式的微加工片進(jìn)行平坦化。然后在合適的電化學(xué)池中對(duì)平坦化片進(jìn)行長時(shí)間的電化學(xué)蝕刻(陽極氧化”)， 以便將剩余硅(儲(chǔ)存室壁)轉(zhuǎn)化成中孔形式。這個(gè)過程經(jīng)過了深入的研究，并且已經(jīng)例如由 Halimaoui ^"Properties of Porous Silicon ρρ 405 (IEE 1997 ^Ξ, L. Τ. Canham 'ΦΜ )" 中綜述。已知當(dāng)在基于HF的溶液中對(duì)硅進(jìn)行陽極偏壓時(shí)形成中孔硅。電解質(zhì)向微加工儲(chǔ)存室體積當(dāng)中的流入受到它們的暫時(shí)性填充的阻止。這迫使所有的流垂直于片表面流過剩余的硅。恰當(dāng)穿過圖案化片的多孔化通常在含氫氟酸和表面活性劑的電解質(zhì)中需要電流密度在5-500mA/cm2范圍內(nèi)，持續(xù)時(shí)間在2_5小時(shí)，最佳蝕刻條件取決于片的預(yù)圖案化和蝕刻陣列設(shè)計(jì)。一旦充分多孔化，則通過不溶解中孔硅的溶劑除去平坦劑。儲(chǔ)存室壁的部分穩(wěn)定化
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HF蝕刻的中孔膜具有硅烷表面化學(xué)性質(zhì)。通過受控的氧化步驟將這轉(zhuǎn)化成氧化硅表面。這可以是熱氧化，如在500-800°C空氣中進(jìn)行10分鐘到5小時(shí)的時(shí)間，如在700°C下進(jìn)行30分鐘。或者可以通過利用另外的氧化性氣體環(huán)境，或者通過化學(xué)氧化劑，如水、過氧化氫、胺或臭氧。藥物載入儲(chǔ)存室可以通過常規(guī)的制藥技術(shù)或較新的微技術(shù)用藥物填充儲(chǔ)存室陣列。前者的例子包括利用毛細(xì)管力的方法，如溶劑技術(shù)或噴墨印刷和微注射技術(shù)。在后者的情況下，設(shè)計(jì)注射器陣列并對(duì)齊以匹配儲(chǔ)存室的設(shè)計(jì)，并保證從每一微加工的儲(chǔ)存室的一個(gè)噴嘴中的大規(guī)模平行注射。微膠囊分離上述微機(jī)械加工過程可包括淺溝槽蝕刻步驟以確定要通過受控的斷裂將片微膠囊分成大量離散顆粒的位置并協(xié)助其實(shí)施?；蛘?，可以例如在標(biāo)準(zhǔn)的高精度自動(dòng)切割機(jī)中將片鋸成微膠囊。釋放研究將分離的陣列浸在37°C磷酸鹽緩沖液中(pH 7.4)。定期取樣并更換新鮮的緩沖液，通過高效液相色譜法(HPLC)確定藥物釋放速率。將釋放速率與由不可降解的管(聚酰亞胺)或可生物降解的形式(聚-L-乳酸)制成的Iluvien型顆粒的釋放速率進(jìn)行比較 (圖6和8)。以擴(kuò)散孔的每單位表面面積的釋放速率作圖，發(fā)現(xiàn)其是線性的(圖7)。以引用的方式并入本文中提到的所有出版物和專利均據(jù)此以引用的方式全文并入，就如同具體并單獨(dú)地指出將每一單獨(dú)的出版物或?qū)＠砸玫姆绞讲⑷胍粯?。若有沖突時(shí)，以本申請(qǐng)(包括任何本文中的定義)為準(zhǔn)。等效方式所屬領(lǐng)域技術(shù)人員無需進(jìn)行超出常規(guī)的實(shí)驗(yàn)便可認(rèn)識(shí)到或能夠確定出本文中所述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案的多種等效方式。這類等效方式旨在由以下的權(quán)利要求所涵
蓋 ο
權(quán)利要求
1.一種可生物降解的藥物洗脫顆粒，包括 多孔硅主體；形成在所述多孔硅主體內(nèi)并具有至少一個(gè)通往所述主體外部的開口的儲(chǔ)存室； 所述儲(chǔ)存室內(nèi)的藥芯，其中所述藥芯包含治療或診斷劑；和設(shè)置在所述至少一個(gè)開口之上的藥劑可透過性密封。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒，其中所述藥劑可透過性密封提供所述藥劑的緩釋。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的顆粒，其中所述顆粒具有至少兩個(gè)通往所述主體外部的開口和設(shè)置在所述至少兩個(gè)開口之上的藥劑可透過性密封。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的顆粒，其中所述顆粒具有多個(gè)通往所述主體外部的開口和一個(gè)或多個(gè)覆蓋所述多個(gè)開口中的每一個(gè)的藥劑可透過性密封。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述顆粒的至少一個(gè)尺寸小于1mm。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的顆粒，其中所述顆粒的至少一個(gè)尺寸為20-600微米。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的顆粒，其中所述顆粒的至少一個(gè)尺寸為100-500微米。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述主體的多孔硅是大孔的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述主體的多孔硅是中孔的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述主體的多孔硅是微孔的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述主體的多孔硅對(duì)治療或診斷劑的通過基本上是不可透過性的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述多孔硅主體的孔隙度為20%至 70%。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述藥芯包含0.01至50mg的所述藥劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的顆粒，其中所述藥芯包含0.05至20mg的所述藥劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述藥芯包含治療劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的顆粒，其中所述治療劑用于治療或預(yù)防眼病癥。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的顆粒，其中所述治療劑是氟輕松。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述藥芯包含診斷劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的顆粒，其中所述診斷劑用于眼科用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述藥芯包含聚乙烯醇。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述藥劑可透過性密封包括聚乙烯
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述顆粒在患者體內(nèi)可部分地生物降解。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述顆粒在患者體內(nèi)可完全地生物降解。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述顆粒的使用期限為約1個(gè)月。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的顆粒，其中所述顆粒的使用期限為約1年。
26.—種制造可生物降解的多孔硅顆粒的方法，包括 提供硅片，在所述片上沉積用作蝕刻掩模的材料并形成圖案，在所述片中蝕刻多個(gè)儲(chǔ)存室，向所述硅基片當(dāng)中引入孔，用包含治療或診斷劑的藥芯填充所述儲(chǔ)存室，以及用藥劑可透過性密封覆蓋所述儲(chǔ)存室。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中在所述片中蝕刻多個(gè)儲(chǔ)存室是在向所述硅片當(dāng)中引入孔之前進(jìn)行的。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中向所述硅片當(dāng)中引入孔是在于所述片中蝕刻多個(gè)儲(chǔ)存室之前進(jìn)行的。
29.根據(jù)權(quán)利要求沈-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥劑可透過性密封包括聚合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求沈-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括通過以受控的方式分割將所述片細(xì)分成許多離散的顆粒。
31.一種治療患者以獲得所需的局部或全身性生理或藥理效果的方法，包括對(duì)患者施用權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的緩釋藥物遞送顆粒，并使得藥劑從所述顆粒中洗脫并與所述患者的細(xì)胞或組織進(jìn)行直接接觸。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中在單次施用中施用多個(gè)顆粒。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中眼內(nèi)施用所述顆粒。
全文摘要
本發(fā)明提供適用于遞送診斷或治療劑的可生物降解的藥物洗脫顆粒。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物洗脫顆粒包括可生物降解的多孔硅主體、形成在多孔硅主體內(nèi)并具有至少一個(gè)通往主體外部的開口的儲(chǔ)存室和設(shè)置在至少一個(gè)開口之上的藥劑可透過性密封，其中儲(chǔ)存室容納治療或診斷劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患者以獲得所需的局部或全身性生理或藥理效果的方法，包括施用本發(fā)明的緩釋藥物遞送顆粒。本發(fā)明還提供制造用于釋放治療劑的藥物洗脫顆粒的方法。
文檔編號(hào)A61K47/30GK102405042SQ201080017208
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2010年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月4日
發(fā)明者H·郭, J·陳, L·坎漢姆, P·阿什通 申請(qǐng)人:普西維達(dá)公司