專利名稱：具有至少一個(gè)合成的氨基酸替換的神經(jīng)肽y的類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)肽Y的新的類似物、包含其的藥物組合物、包含其的藥物制劑，以及治療由神經(jīng)肽Y受體結(jié)合所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及具有至少一個(gè)非天然的氨基酸替換例如在34位的4Hyp的神經(jīng)肽Y的新的類似物，其與神經(jīng)肽Y2 受體亞型相比選擇性地結(jié)合神經(jīng)肽Yl受體亞型。
背景技術(shù)：
神經(jīng)肽Y( “ΝΡΥ”)是36個(gè)氨基酸的肽神經(jīng)遞質(zhì)，它是肽類的胰腺家族的成員，與胰腺多肽和肽YY具有顯著的序列同源性。人的神經(jīng)肽Y( “hNPY”)具有以下序列=H-Tyr -Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO 1)。NPY是從豬腦中發(fā)現(xiàn)、分離和測(cè)序的，并且由于其分離自神經(jīng)組織而且在氨基和羧基末端的氨基酸都是酪氨酸而被命名為“神經(jīng)肽Y”。NPY及其他該肽家族的成員都具有由N-末端聚脯氨酸螺旋和與產(chǎn)生發(fā)夾樣環(huán)的轉(zhuǎn)角相連的兩性α-螺旋構(gòu)成的四級(jí)結(jié)構(gòu)，其有時(shí)稱為“胰多肽折疊”。這些螺旋通過(guò)
疏水相互作用保持在一起。酰胺化的C-末端從發(fā)夾環(huán)中伸出。在其發(fā)現(xiàn)之后，NPY被確認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的肽，具有廣泛的分布，包括皮質(zhì)、腦干、海馬、下丘腦、杏仁核和丘腦，以及存在于交感神經(jīng)元的外周神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺嗜鉻細(xì)胞中。NPY看起來(lái)符合主要的神經(jīng)遞質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槠鋬?chǔ)存在突觸顆粒中，當(dāng)電神經(jīng)刺激時(shí)釋放，在特定受體處發(fā)揮作用。很清楚，NPY是其功能范圍內(nèi)的、可能是腦中的重要信使，此處NPY有效地抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，誘導(dǎo)鈣的細(xì)胞內(nèi)水平上升。中樞注射NPY導(dǎo)致血壓改變，增加進(jìn)食，增加脂肪儲(chǔ)存，升高血糖和胰島素，降低運(yùn)動(dòng)行為，降低體溫，和僵住。NPY表現(xiàn)為與一族密切相關(guān)的受體相互作用。這些受體通常根據(jù)不同的組織和受體與神經(jīng)肽Y的不同片段和密切相關(guān)的PYY的結(jié)合能力劃分為幾種亞型。Yl受體亞型 (“ΝΡΥ-Υ1受體”)是主要的血管NPY受體。Υ2受體亞型(“ΝΡΥ-Υ2受體”)也能夠在血管平滑肌上發(fā)生結(jié)合后作用。TO受體亞型(“NPY-TO受體”)是NPY特異性的，不結(jié)合ΡΥΥ。該受體可能存在于腎上腺組織、髓質(zhì)、心臟和腦干等區(qū)域中。對(duì)于神經(jīng)肽Y和神經(jīng)肽Y受體的綜述可參閱例如 C. Wahlestedt 禾口D. Reis, Annual Review ofPharmacology and Toxicology, 33:309-352(1993)。專利合作條約(“PCT”)公布號(hào)WO 95/00161描述了一系列的NPY拮抗劑和激動(dòng)劑，用于控制生物學(xué)活性，例如肥胖和心血管功能。歐洲專利0759441和美國(guó)專利5，576，337報(bào)道了與神經(jīng)肽Y過(guò)量有關(guān)的生理學(xué)病癥，包括涉及心臟、血管和腎系統(tǒng)的病癥或疾病，例如血管痙攣、心力衰竭、中風(fēng)、心臟肥大、血壓上升、絞痛、心肌梗塞、心臟性猝死、心律失常、外周血管病和異常的腎功能，例如液體流動(dòng)受損、異常的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或腎衰竭；與交感神經(jīng)活動(dòng)增加有關(guān)的病癥，例如在冠狀動(dòng)脈手術(shù)和胃腸道操作和手術(shù)的期間和之后；腦病和與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病，例如腦梗塞、 神經(jīng)變性、癲癇、中風(fēng)和與中風(fēng)相關(guān)的病癥、腦血管痙攣和出血、抑郁、焦慮、精神分裂癥和癡呆；與疼痛或傷害感受有關(guān)的病癥；與異常的胃腸運(yùn)動(dòng)和分泌有關(guān)的病癥，例如不同形式的腸梗阻，尿失禁和克羅恩??；異常的飲水和攝食紊亂，例如厭食癥和代謝性疾?。慌c性功能障礙和生殖系統(tǒng)紊亂有關(guān)的疾??；與炎癥有關(guān)的疾病或病癥；呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和與哮喘相關(guān)的病癥和支氣管收縮；與異常的激素釋放有關(guān)的疾病，例如促黃體激素、生長(zhǎng)激素、胰島素和催乳素。Reubi的PCT公布號(hào)WO 02/43776報(bào)道了結(jié)合NPY-Y1受體的化合物在制備診斷或治療表達(dá)NPY-Yl受體的腫瘤的藥物組合物中的用途，特別是乳腺癌、卵巢癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。有許多專利和專利出版物公開(kāi)了一些NPY類似物及其用途，例如美國(guó)專利號(hào) 5，026，685、美國(guó)專利號(hào) 5，328，899、美國(guó)專利號(hào) 6，511，984、PCT 公布號(hào) WO 02/43776、PCT 公布號(hào)W02007/039318等。盡管有以前這些內(nèi)容，但仍然不斷需要具有改善的效能和/或選擇性和/或體外或體內(nèi)特性的NPY類似物。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了下式⑴(SEQ ID NO 2)的hNPY的肽變體(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A2(I)其中A1 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A2 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A3 是義！·、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A4 是 Lys、Arg, hArg、Dab、Dap、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A5 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A6 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A7 是 Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A8 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A9 是 Gly、Aib 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A1 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A11 是 Asp、Aib、Asn、Gln、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A12 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A13 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；Aw 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A15 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A16 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A17 是 Met、Acc、Aib、Cha, lie、Leu、hLeu、Nle、Nva, Tie、Val 或 HN-CH((CH2) n-N (R4R5))-C(O)；A18 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A19 是 Arg、hArg、Ape、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A20 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)；
A21是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)
A22是Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；
A23是Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)；
A24是Leu、Acc、Cha、11 e、hLeu、Nl e、Nva、T1 e、Val 或 HN-CH ((CH2) rrN(R4R5))-C(O)；
A25是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；
A26是Hi s、2Pal、3Pal、4Pal 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；
A27是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)
A28是Ile、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val 或 HN-CH((CH2)rrN(R4R5))-C(O)；
A29是Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；
A30是Leu、Acc、Cha、11 e、hLeu、Nl e、Nva、T1 e、Val 或 HN-CH ((CH2) rrN(R4R5))-C(O)；
A31是Ile、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val 或 HN-CH((CH2)rrN(R4R5))-C(O)；
A32是Thr、Aib、Ser 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；
A33是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；
A34是Gln、Asn、Dhp、3Hyp、順式-3Hyp、4Hyp、順式 _4Hyp、Inp、Ittp、Nip、Oic、hPro、Tic 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；
A34是 Arg, Aic, Ape、hArg、Dab、Dap、Lys, Orn, NH2Phe、NH2CH2Phe 或 HN-CH((CH2)
n-N(R4R5))-C(0)；A36 是 Tyr、Aic、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A37 是 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)或被刪除；R1 是 OH、NH2, (C1,)烷氧基或 NH-X6-CH2-X7，其中 X6 是(U 烷基或(C2_4Q)鏈烯基，且其中 X7 是 H、OH、CO2H 或 C (0) -NH2 ；R2和R3各自獨(dú)立地選自H、(C1,)烷基、(C1,)雜烷基、(C^J?；?、(C2_3Q)鏈烯基、(C2—30)塊基、方基(C1-30)焼基、方基(C1-30) ?；⑷〈?C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_J?；?、取代的(C2_J鏈烯基、取代的(C2,)炔基、取代的芳基(C1,)烷基和取代的芳基(C1,)?；?；條件是當(dāng)R2是(C1,)?；⒎蓟?C1,)?；⑷〈?C2_3Q)?；蛉〈姆蓟?(C1,)?；鶗r(shí)，R3是H、(C1,)烷基、(C1,)雜烷基、(C2_30)鏈烯基、(C2,)炔基、芳基(C1,) 烷基、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2,)鏈烯基、取代的(C2,)炔基或取代的芳基(C1,)烷基；R4和R5各自獨(dú)立地是H、(C1^40)烷基、(CV4tl)雜烷基、((_)酰基、(C2_4Q)鏈烯基、 (C2_40)塊基、方基(Cl-40)焼基、方基(Cl-40) ?；?、取代的(CV4tl)烷基、取代的(C1,)雜烷基、 取代的(CV4tl)?；?、取代的(c2_4(l)鏈烯基、取代的(c2_4(l)炔基、取代的芳基(C1,)烷基、取代的芳基(C1,)?；?、(C1,)烷基磺?；駽(NH)-NH2,其中當(dāng)R4是(C1,)酰基、芳基(C1,) 酰基、取代的(C1,)酰基、取代的芳基(C1I)酰基、(C1,)烷基磺?；駽 (NH)-NH2時(shí)，則R5 是H或(C1-C40)烷基、(U雜烷基、(C2_40)鏈烯基、(C2-40)炔基、芳基(Ch0)烷基、取代的 (C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基或取代的芳基 (Ch0)燒基；η各自獨(dú)立地是1、2、3、4或5 ；父^廣廣父‘和^各自獨(dú)立地是汨工丄^廣工、(Ch0)烷基、取代的(CH0)烷基、芳基、取代的芳基、OH、CH2NH2, NH2> NO2或CN ；且條件是該化合物包含至少一個(gè)用非天然氨基酸的替換。在上面式I范圍內(nèi)的亞組(IA)的化合物是下述那些A1 是 Tyr;A2 是 Pro ；A3 是 Ser 或 Aib ；A4是 Lys ；A5 是 Pro ；A6 是 Asp 或 Aib ；A7 是 Asn 或 Aib ；A8 是 Pro ；A9 是 Gly 或 Aib ；A10 是 Glu 或 Aib ；Au 是 Asp 或 Aib;A12 是 Ala 或 Aib ；A13 是 Pro ；A14 是 Ala 或 Aib ；A15 是 Glu 或 Aib ；A16 是 Asp 或 Aib ；A17 是 Met、A6c、Aib 或 Nle ；A18 是 Ala 或 Aib ；A19 是 Arg ；A20 是 Tyr ；A21 是 Tyr;A22 是 Ser 或 Aib ；A23 是 Ala 或 Aib ；A24 是 Leu 或 A6c ；A25 是 Arg ；A26 是 His;A27 是 Tyr ；八游是116或八6(;A29 是 Asn 或 Aib ；A30 是 Leu 或 A6c ；是 lie、A6c 或 Leu ；A32 是 Thr 或 Aib ；A33 是 Arg ；Am 是01^、4??？、Inp、Nip、hPr。、Tic 或 HN-CH( (CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A35 是 Arg、Ape、Lys、4NH2Phe 或 4NH2CH2Phe ；As5 是 Tyr 或 Aic;
A37 被刪除；R1 是 NH2 ；R2和R3各自獨(dú)立地是=H或(C1,)?；粭l件是當(dāng)R2是(C1-J?；鶗r(shí)，R3是H ；
R4和R5各自獨(dú)立地是=H或(CV40)酰基；η是4;且Χ1、Χ2、X3、X4 和 X5 各自獨(dú)立地是H、CH2NH2 或 NH2。在式(I)或在亞組(IA)中，在A35和A36之間的肽鍵可被假肽鍵替換，其中A35-A36 可以是 Lys- Ψ (CH2-NH) Tyr 或 Lys- Ψ (CH2-N(Ac)) Tyr。在式(I)或在亞組(IA)中，A34優(yōu)選是4Hyp。在式(I)或在亞組(IA)中，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)優(yōu)選是 Lys (Ne-C (O)-(CH2)12-CH3)。優(yōu)選的式⑴或亞組(IA)的化合物是實(shí)施 歹1 [Aib10,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2(SEQ ID NO3)
實(shí)施 歹2 [Aib17，4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2(SEQ ID NO4)
實(shí)施 歹3 [Aib11'17,4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 5)
實(shí)施 歹4 [4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 6)
實(shí)施 歹5 [Aib22,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2(SEQ ID NO 7)
實(shí)施 歹6 [A6c31，4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2(SEQ ID NO 8)
實(shí)施 歹7 [A6c3 ，4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2(SEQ ID NO 9)
實(shí)施 歹8 [A6c28，4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2(SEQ ID NO 10)
實(shí)施 歹9 [Aib3,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :11)
實(shí)施 歹10[A6c24，4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:12)
實(shí)施 歹11[Aib6,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:13)
實(shí)施 歹12[Aib18,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:14)
實(shí)施 歹13[Aib29,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:15)
實(shí)施 歹14[Aib32,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:16)
實(shí)施 歹15[Aib23,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:17)
實(shí)施 歹16[A6c17，4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:18)
實(shí)施 歹17[Aib11，4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:19)
實(shí)施 歹18[Aib12,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:20)
實(shí)施 歹19[Aib14,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:21)
實(shí)施 歹20[Aib15,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:22)
實(shí)施 歹21[Aib16,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:23)
實(shí)施 歹22[Aib7,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:24)
實(shí)施 歹23[Aib9,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2；(SEQ ID NO:25)
實(shí)施 歹24[Aib10'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :26)
實(shí)施 歹25[Aib15'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :27)
實(shí)施 歹26:[Aibn'15, Nle17,4Hyp34]hNPY (1--36)-NH2 ；(SEQ ID NO
NO 35)
實(shí)施例27 實(shí)施例28 實(shí)施例29 實(shí)施例30 實(shí)施例31 實(shí)施例32 實(shí)施例33
實(shí)施例34 實(shí)施例35 實(shí)施例36 實(shí)施例37hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 29) 5'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 30)
5,17
,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO 31) ,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO 32) ，4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 33) ，4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 34) ，4Hyp34, Lys35- Ψ (CH2-N (Ac)) Tyr36] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :36) [Aib17，4Hyp34，Aic36]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :37) [Aib17，4Hyp34，4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ IDNO :38) [Aib17，4Hyp34，4NH2CH2Phe35]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ IDNO :39)實(shí)施例38 :[Aib17，4Hyp34，Lys35-F (CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO
40)實(shí)施例39 [Aibn'17,4Hyp34,Lys35-￥ (CH2-NH) Tyr36]hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO
41)
實(shí)施例40 實(shí)施例41 實(shí)施例42 實(shí)施例43 實(shí)施例44 實(shí)施例45 hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 42) [Inp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 43) [Dhp34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 44) [hPro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 45) [Tic34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :46)，和hNPY (1-36)-NH2 (SEQID NO :47)發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基酸”是指任何天然或非天然的氨基酸，包括但不限于α -氨基酸、β-氨基酸或Y-氨基酸，并且可以是D-或L-氨基酸，除非另有說(shuō)明。除了 N-末端的氨基酸以外，在本文中所有氨基酸縮寫(xiě)(例如Ala)具有結(jié)構(gòu)-NH-C(R)(R' )-C0-，其中R和R'各自獨(dú)立地是氫或氨基酸側(cè)鏈(例如對(duì)于Ala，R = =H)或R和R'可以連接形成環(huán)系統(tǒng)。對(duì)于N-末端氨基酸，縮寫(xiě)代表結(jié)構(gòu) (R2R3)-N-C(R) (R' )-C0-，其中 R2 和 R3 如式(I)中所定義。本發(fā)明的肽也通過(guò)另一種方式表示，例如[Pro34]hNPY(l-36)-NH2(SEQ ID NO: 48)，具有從括號(hào)內(nèi)顯示的天然序列替換的氨基酸，例如在hNPY中用Pro替換Gin。在 hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO 1)中的指示“NH2”表示該肽的C-末端是酰胺化的，而 hNPY(1-36)-OH(SEQ ID NO 49)表示游離酸形式。下面提供了本申請(qǐng)為了方便引用而使用的一些縮寫(xiě)的列表，但是，此處未定義的本申請(qǐng)所用的任何縮寫(xiě)并不以與其公認(rèn)含義相反的方式使用。Abu α-氨基丁酸Acc I-氨基-I-環(huán)(C3_9)烷基羧酸，其中A3c表示1-氨基-1-環(huán)丙烷羧酸；
A4c表示1-氨基-1-環(huán)丁烷羧酸；
A5c表示ι-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸；和A6c表示1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸Adc10-氨基癸酸Ado12-氨基十二酸Ahp7-氨基庚酸Ahx6-氨基己酸Aibα-氨基異丁酸Aic2-氨基茚滿-2-甲酸Ala或A 丙氨酸Anc9-氨基壬酸Aoc8-氨基辛酸Apc4-氨基-4-羧基哌啶，由以下結(jié)構(gòu)表示
權(quán)利要求
1.式⑴(SEQ ID NO 2)的化合物，或其可藥用鹽(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23 -A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1 (I)其中A1 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)；A2 是 Pro、3Hyp、順式-3Hyp、4Hyp 或順式-4Hyp ；A3 是 Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A4 是 Lys、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)；A5 是 Pro、3Hyp、順式-3Hyp、4Hyp 或順式-4Hyp ；A6 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A7 是 Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A8 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式-4Hyp ；A9 是 Gly、Aib 或 HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)；A10 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A11 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A12 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A13 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A14 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A15 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH ((CH2)n_N (R4R5)) -C (0)；A16 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A17 是 Met、Acc、Aib、Cha> lie、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH ((CH2) n-N (R4R5))-C(O)；Aw 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A19 是 Arg、hArg、Ape、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)；Α2。是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A21 是 Tyr、(Χ1, X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A22 是 Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；Am 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；Am 是 Leu、Acc、Cha、lie、hLeu、Nle、Nva、Tie、Va 1 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A25 是 Arg、hArg, Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A26 是 Hi s、2Pal、3Pal、4Pal 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A27 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A^ 是 lie、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Va 1 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A29 是 Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A30 是 Leu、Acc、Cha、lie、hLeu、Nle、Nva、Tie、Va 1 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)； A31 是 Ile、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C(0)； A32 是 Thr、Aib、Ser 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)； A33 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A34 是 Gln、Asn、Dhp、3Hyp、順式-3Hyp、4Hyp、順式-4Hyp、Inp、Ktp、Nip、Oic、hPro、Tic 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A35 是 Arg, Aic, Ape、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn, NH2Phe, NH2CH2Phe 或 HN-CH((CH2) n-N (R4R5))-C(O)；A^i 是 Tyr、Aic、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)； A37 是 HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)或被刪除；R1是0H、NH2、(C1,)烷氧基或NH-X6-CH2-X7,其中X6是(C1,)烷基或(C2_4(1)鏈烯基，且其中 X7 是 H、OH、CO2H 或 C (0) -NH2 ；R2和R3各自獨(dú)立地選自H、(C1,)烷基、(C1-J雜烷基、(C1^30)酰基、(C2_30)鏈烯基、 (C2-30)塊基、方基(C1-30)焼基、方基(C1-30) ?；⑷〈?C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、 取代的(c2-3。)?；?、取代的(c2-3。)鏈烯基、取代的(c2-3。)炔基、取代的芳基(C1,)烷基和取代的芳基(C1,)?；?；條件是當(dāng)R2是(C1,)?；?、芳基(C1,)酰基、取代的(C2_J?；蛉〈姆蓟?C1,) ?；鶗r(shí)，R3是H、(C1,)烷基、(C1,)雜烷基、(C2_30)鏈烯基、(C2_30)炔基、芳基(C1,)烷基、 取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_J鏈烯基、取代的(C2_J炔基或取代的芳基(C1,)烷基；R4和R5各自獨(dú)立地是H、(C1,)烷基、(C1,)雜烷基、(C1,)?；?C2_4Q)鏈烯基、(C2_4Q) 炔基、芳基(U烷基、芳基(Ch0)酰基、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C1,)?；?、取代的(C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基、取代的芳基(C1,)烷基、取代的芳基(U酰基、(C1,)烷基磺?；駽(NH)-NH2,其中當(dāng)R4是(C1,)?；⒎蓟?C1^40)?；⑷〈?C1,)?；⑷〈姆蓟?C1,)?；?、(U烷基磺酰基或C(NH)-NH2時(shí)，則R5 是H或(C1-C40)烷基、(U雜烷基、(C2_40)鏈烯基、(C2-40)炔基、芳基(Ch0)烷基、取代的 (C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基或取代的芳基 (Ch0)燒基；η各自獨(dú)立地是1、2、3、4或5 ；Χ\Χ2、Χ3、Χ4和X5各自獨(dú)立地是H、F、CLBinUU烷基、取代的(C1,)烷基、芳基、 取代的芳基、OH、CH2NH2, NH2, NO2或CN ；且條件是該化合物包含至少一個(gè)用非天然氨基酸的替換。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中A1 是 Tyr ；A2 是 I3To ；A3 是 Ser 或 Aib ；A4 是 Lys ；A5 是 I^ro ；A6 是 Asp 或 Aib ；A7 是 Asn 或 Aib ；A8 是 I^ro ；A9 是 Gly 或 Aib ；A10 是 Glu 或 Aib ；A11 是 Asp 或 Aib ；A12 是 Ala 或 Aib ；A13 是 I^o ；A14 是 Ala 或 Aib ；A15 是 Glu 或 Aib ；A"5 是 Asp 或 Aib ；A17 是 Met、A6c、Aib 或 Nle ；Aw 是 Ala 或 Aib ；A19 是 Arg;A20 是 Tyr ；A21 是 Tyr ；A22 是 Ser 或 Aib ；Am 是 Ala 或 Aib ；A24 是 Leu 或 A6c ；Am 是 Arg;A26 是 His ；A27 是 Tyr ；Y8 是 Ile 或 A6c ；A29 是 Asn 或 Aib ；A30 是 Leu 或 A6c ；A31 是 Ile、A6c 或 Leu ；A32 是 Thr 或 Aib ；A33 是 Arg ；A34 是 Dhp、4Hyp、Inp、Nip、hPro、T i c 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A35 是 Arg、Ape、Lys、4NH2Phe 或 4NH2Ql2Phe ；A^i 是 Tyr 或 Aic ；A37被刪除；R1是朋2 ；R2和R3各自獨(dú)立地是=H或(C1-J酰基； 條件是當(dāng)R2是(C1,)?；鶗r(shí)，R3是H ； R4和R5各自獨(dú)立地是=H或(U?；?； η是4 ；且Χ1、Χ2、X3、X4 和 X5 各自獨(dú)立地是H、CH2NH2 或 NH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)是 Lys (Nε -C (0) - (CH2) 12_CH3)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是 [Aib10,4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO 3) [Aib17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO 4) [Aib11'17,4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 5)[4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :6)[Aib22,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :7)[A6c31,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :8)[A6c30,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :9)[A6c28,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :10)[Aib3,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ IDNO :11)[A6c24,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO 12)[Aib6,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :13)[Aib18,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :14)[Aib29,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :15)[Aib32,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :16)[Aib23,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :17)[A6c17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :18)[Aib11，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ;(SEQ ID NO :19)[Aib12,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :20)[Aib14,4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :21)[Aib15,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :22)[Aib16,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :23)[Aib7,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :24)[Aib9,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :25)[Aib10'17,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 ；(SEQ ID NO :26)[Aib15’ 17，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ;(SEQ ID NO :27)[Aib11'15, Nle17，4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :28)[Aib10'15, Nle17，4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :29)[Aib11'15'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :30)[Aib12'15'17,4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :31)[Aib10'15'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :32)[Aib11'16,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 ；(SEQ ID NO :33)[Aib10'16,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 ；(SEQ ID NO :34)[Aib17，4Hyp34，Apc35] hNPY (1-36)-NH2 ;(SEQ ID NO :36)[Aib17，4Hyp34，Aic36]hNPY (1-36)-NH2 ;(SEQ ID NO :37)[Aib17，4Hyp34，4NH2Phe35] hNPY (1-36)-NH2; (SEQ ID NO :38) [Aib17,4Hyp34,4NH2CH2Phe35]hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :39)[Nip34] hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :42)[Inp34JhNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :43)[Dhp34JhNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :44)[hPro34] hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO :45)[Tic34]hNPY (1-36)-NH2 ；或(SEQ ID NO :46) [Leu31, Lys34 (NE-C (O)-(CH2)12-CH3)]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :47)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3的化合物或其可藥用鹽，其中A34是4Hypt
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物是[Aib10,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； [Aib17，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； [Aib11'17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 [4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2 ；[Aib15' [Aib11' [Aib10' [Aib11' [Aib12' [Aib10' [Aib11' [Aib10' ,4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ； 5，Nle17，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； 5，Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36) NH2 ； 5’17，4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 5’17，4Hyp34] hNPY (1-36) -NH25,17，4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2 ，4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2 ； ，4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQ ID NO 3) (SEQ ID NO 4) (SEQ ID NO 5)(SEQ ID NO 6)[Aib22,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO7)[A6c31,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO8)[A6c30,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO:9)[A6c28,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO10)[Aib3,4Hyp34] hNPY (1-36)--NH2;(SEQIDNO:11)[A6c24,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO12)[Aib6,4Hyp34] hNPY (1-36)--NH2;(SEQIDNO:13)[Aib18,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO14)[Aib29,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO15)[Aib32,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO16)[Aib23,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO17)[A6c17,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO18)[Aib11,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO19)[Aib12,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO20)[Aib14,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO21)[Aib15,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO22)[Aib16,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO23)[Aib7，4Hyp34]hNPY(l-36)--NH2;(SEQIDNO:24)[Aib9,4Hyp34]hNPY(l-36)--NH2;(SEQIDNO:25)[Aib10'17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO:26)[Aib17,4Hyp34, Apc35]hNPY (1-36)-NH2 ； [Aib17,4Hyp34, Aic36]hNPY (1-36)-NH2 ； [Aib17,4Hyp34,4NH2Phe35] hNPY (1-36) -NH2 ；或 [Aib17,4Hyp34,4NH2CH2Phe35] hNPY (1-36) -NH2 ；(SEQ ID NO 27) (SEQ ID NO 28) (SEQ ID NO 29) (SEQ ID NO 30) (SEQ ID NO 31) (SEQ ID NO 32) (SEQ ID NO 33) (SEQ ID NO 34) (SEQ ID NO 36) (SEQ ID NO 37) (SEQ ID NO 38) (SEQ ID NO 39)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中在A35和Asi之間的肽鍵被假肽鍵替換。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中A35-Asi是LyS-Ψ (CH2-NH) Tyr或 Lys-Ψ (CH2-N(Ac))Tyr。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是[Aib11'17,4Hyp34, Lys35- Ψ (CH2-N(Ac)) Tyr36]hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :35)[Aib17，4Hyp34，Lys35-F (CH2-NH) Tyr36] hNPY (1-36)-NH2 ；或 (SEQ ID NO :40)[Aib11,17,4Hyp34, Lys35- Ψ (CH2-NH) Tyr36] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :41)。
10.藥物組合物，其包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其還包含可藥用載體。
12.在需要其的個(gè)體中引起神經(jīng)肽Y受體的激動(dòng)劑效應(yīng)的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10或11的藥物組合物。
13.在需要其的個(gè)體中引起神經(jīng)肽Y受體的拮抗劑效應(yīng)的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10或11的藥物組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述神經(jīng)肽Y受體是NPY-Yl受體。
15.治療由神經(jīng)肽Y受體結(jié)合所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括向需要其的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10或11的藥物組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述神經(jīng)肽Y受體是NPY-Yl受體。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥涉及心臟、血管和腎系統(tǒng)，例如血管痙攣、心力衰竭、中風(fēng)、心臟肥大、血壓上升、絞痛、心肌梗塞、心臟性猝死、心律失常、外周血管病、液體流動(dòng)受損、異常的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和腎衰竭。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥與交感神經(jīng)活動(dòng)增加有關(guān)。
19.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，例如腦梗塞、神經(jīng)變性、癲癇、中風(fēng)、腦血管痙攣、腦血管出血、抑郁、焦慮、精神分裂癥和癡呆。
20.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥與疼痛或傷害感受有關(guān)。
21.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥與異常的胃腸運(yùn)動(dòng)和分泌有關(guān)，例如不同形式的腸梗阻、尿失禁和克羅恩病。
22.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥涉及異常的飲水和攝食紊亂， 例如厭食癥和代謝性疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥與性功能障礙和生殖系統(tǒng)紊亂有關(guān)。
24.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥與炎癥有關(guān)。
25.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥是呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和支氣管收縮。
26.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥與異常的激素釋放有關(guān)，例如促黃體激素、生長(zhǎng)激素、胰島素和催乳素。
27.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述疾病或病癥是表達(dá)NPY-Yl受體的腫瘤。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述腫瘤是乳腺癌、卵巢癌或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
29.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述由NPY-Yl受體結(jié)合所介導(dǎo)的疾病或病癥是高血壓。
30.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述疾病或病癥是肥胖癥、多語(yǔ)癥或食欲亢進(jìn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及神經(jīng)肽Y的新的類似物、包含其的藥物組合物、包含其的藥物制劑，以及治療由神經(jīng)肽Y受體結(jié)合所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及具有至少一個(gè)非天然的氨基酸替換例如在34位的4Hyp的神經(jīng)肽Y的新的類似物，其與神經(jīng)肽Y2受體亞型相比選擇性地結(jié)合神經(jīng)肽Y1受體亞型。
文檔編號(hào)A61K38/00GK102325540SQ201080008613
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2010年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月20日
發(fā)明者D·B·德奧利維拉, K·L·周, 董正新 申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司