專利名稱：：羥基酪醇的新用途的制作方法羥基酪醇的新用途本發(fā)明涉及羥基酪醇用于誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨修復(fù)或軟骨再生的用途。另外，本發(fā)明涉及包含羥基酪醇的營養(yǎng)藥物組合物和藥物組合物，其用于再生和修復(fù)關(guān)節(jié)中的軟骨損傷，尤其是外傷性軟骨損傷。關(guān)節(jié)是動物(包括人)中兩塊或多塊骨(例如膝、踝、足、髖、腕、肘、肩、脊椎關(guān)節(jié)、手和手指)之間的連接點(diǎn)。軟骨是特殊類型的致密結(jié)締組織，并存在于體內(nèi)若干個位點(diǎn)處，例如耳、呼吸道、椎間盤，和關(guān)節(jié)中骨末端表面的襯里中。軟骨是由細(xì)胞(成軟骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞)組成的無血管組織，其包埋在廣泛的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中，所述細(xì)胞外基質(zhì)主要由膠原(例如II、IX和XI類膠原)、蛋白聚糖(例如硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、透明質(zhì)酸和硫酸皮膚素蛋白聚糖)和其他蛋白質(zhì)組成。存在三種主要的軟骨類型(i)透明軟骨或關(guān)節(jié)軟骨，(ii)纖維軟骨，(iii)彈性軟骨。這三種類型在結(jié)構(gòu)和功能上有所區(qū)別。成熟關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞類型——軟骨細(xì)胞是終末分化的細(xì)胞，其維持軟骨特異的基質(zhì)表型。在正常條件下它們具有低代謝，形成關(guān)節(jié)組織特有的n、ix和xi型膠原，并且與特異的蛋白聚糖反應(yīng)，形成水合的透明軟骨的ECM。由于下文提到的原因，不同的因素引起軟骨生理學(xué)的不平衡。這可能影響生產(chǎn)ECM的細(xì)胞種群；或者，內(nèi)穩(wěn)態(tài)在ECM水平上被破壞，并且由于ECM組件(例如聚集蛋白聚糖、膠原或透明質(zhì)酸)合成的不足或更經(jīng)常由于提高的ECM降解，而導(dǎo)致增強(qiáng)的ECM腐蝕。在發(fā)育的早期階段(胎兒期或幼年期)，軟骨發(fā)生最終導(dǎo)致骨骼發(fā)育、軟骨細(xì)胞分化和成熟，所述軟骨細(xì)胞的成熟在軟骨內(nèi)骨化(endochondralossification)期間導(dǎo)致軟骨和骨的形成。該過程由細(xì)胞與周圍基質(zhì)以及多量的生長和分化因子之間的相互作用控制，所述生長和分化因子以受到緊密調(diào)節(jié)的時間和空間方式形成。最早的軟骨分化形成間質(zhì)祖細(xì)胞。這些逐漸轉(zhuǎn)化為增殖的軟骨細(xì)胞，變得肥大并分泌ECM組件(聚集蛋白聚糖、透明質(zhì)垸、膠原)。在骨形成期間，軟骨細(xì)胞在軟骨膜處被轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞。在軟骨發(fā)生和隨后的骨形成期間，包括例如FGFs、IGF-1、TGF-/3、BMPs的生長因子以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子(SMADs、SOXs、STAT)先后被活化。盡管這些是細(xì)胞株系特異分化事件的前提條件，但是它們也是ECM蛋白質(zhì)表達(dá)所需要的。例如，SOX調(diào)節(jié)膠原II和聚集蛋白聚糖的表達(dá)，GADD45調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和軟骨細(xì)胞的終末分化，并可能抗衡MMP-9的作用。(i)在骨生長停止時，透明軟骨或關(guān)節(jié)軟骨覆蓋骺(即關(guān)節(jié)中的骨關(guān)節(jié)面(articularsurfacesofbone))。這通過使骨相互之間平滑移動，而在哺乳動物關(guān)節(jié)運(yùn)動中起關(guān)鍵作用。透明軟骨由位于大量ECM中的軟骨細(xì)胞組成，所述ECM主要由水、II型膠原和帶負(fù)電的蛋白聚糖組成，形成以膠原纖維的方向?yàn)榛A(chǔ)的有組織的結(jié)構(gòu)。因此，透明軟骨作為一類吸收沖擊的結(jié)構(gòu)(shock-absorbingstructure)發(fā)揮作用，其能夠經(jīng)受壓迫、拉伸和剪力，分散負(fù)荷，還提供幾乎無摩擦的關(guān)節(jié)表面。(ii)纖維軟骨包括關(guān)節(jié)間纖維軟骨(interarticularfibrocartilage)、纖維軟骨盤(例如關(guān)節(jié)盤(meniscus))、連接纖維軟骨(connectingfibrocartilage)和環(huán)形纖維軟骨(circumferentialfibrocartilage)。在纖維軟骨中，微-多糖網(wǎng)絡(luò)與突起的膠原束交織，并且軟骨細(xì)胞比透明軟骨或關(guān)節(jié)軟骨中更廣泛地分散。關(guān)節(jié)間纖維軟骨存在于暴露于振蕩并且進(jìn)行頻繁運(yùn)動的關(guān)節(jié)中，例如膝關(guān)節(jié)盤中。關(guān)節(jié)盤在膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性、潤滑性和力傳遞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。與衝密切結(jié)合的纖維軟骨盤由纖維組織的同心環(huán)組成，其間插入軟骨板(例如脊柱的椎間盤)。(iii)彈性軟骨含有組織學(xué)上與彈性蛋白纖維類似的膠原纖維。其主要存在于會厭、外耳和聽管(auditorytube)中。軟骨維護(hù)需要組織組件的健康代謝，這需要合成代謝(建成)和分解代謝(分解)事件之間的精細(xì)平衡，從而分別防止細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的肥大或過量降解。ECM由膠原和蛋白聚糖組成，其為合成代謝事件期間有活性的膠原基因或聚集蛋白聚糖基因的產(chǎn)物。另外，包括SOX-5、SOX-6和SOX-9的SOX轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)能夠有助于軟骨細(xì)胞的增殖和更新。5基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是器官和組織重塑的工具。不同MMP家族成員的組織特異性表達(dá)賦予它們大量不同的功能。盡管ECM的降解與MMP3或MMP13的表達(dá)相關(guān)，但是其他MMP活化潛在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(如VEGF、GF)并引發(fā)組織構(gòu)造的改變或促迸細(xì)胞遷移。平衡的ECM代謝是維持軟骨健康的前提條件。過量MMP活性造成的凈ECM降解能夠?qū)е陆M織破壞、退化和喪失功能。軟骨損傷主要?dú)w因于創(chuàng)傷，并可以在任何關(guān)節(jié)中發(fā)生。它們可以由急性外傷性損傷(通常是剪力造成的)造成，特別是由高度撞擊和/或轉(zhuǎn)動的運(yùn)動中的外傷性損傷造成，并且通常伴隨著韌帶斷裂、損傷或報廢。軟骨損傷也是對關(guān)節(jié)的重復(fù)過度機(jī)械應(yīng)力的結(jié)果，如在運(yùn)動員和軍隊(duì)成員的強(qiáng)烈體育鍛煉活動期間就是這樣。進(jìn)行具有轉(zhuǎn)動、快速方向改變并負(fù)荷應(yīng)力的運(yùn)動的受試者(例如跑步運(yùn)動員，足球運(yùn)動員，舉重運(yùn)動員，網(wǎng)球運(yùn)動員，籃球、手球、滑雪運(yùn)動員和射擊運(yùn)動員)處于提高的軟骨損傷的風(fēng)險下。在運(yùn)動員中膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)非常頻繁地受傷，主要在急性創(chuàng)傷后發(fā)生，并且如果不治療的話會導(dǎo)致運(yùn)動員的慢性殘疾。更年輕的、骨骼未成熟的運(yùn)動員甚至處于提高的軟骨損傷的風(fēng)險下。另外，更年輕的成人也更可能參與激烈的體育運(yùn)動，因此更可能受傷。因此，軟骨損傷是長期實(shí)踐高度撞擊運(yùn)動的受試者中殘疾的常見原因。軟骨損傷嚴(yán)重性依賴于組織壓迫的峰值應(yīng)力、勞損和勞損率，有害機(jī)械負(fù)荷的持續(xù)時間，和軟骨組織的生物化學(xué)特性和成熟狀態(tài)。推測這進(jìn)一步取決于個體的遺傳構(gòu)成。機(jī)械性軟骨損傷導(dǎo)致關(guān)節(jié)表面的裂隙或原纖維形成(fibrillation)，并且破壞膠原網(wǎng)絡(luò)。因此，蛋白聚糖更加水合；這導(dǎo)致軟骨增厚和變軟。這導(dǎo)致降低的吸收撞擊和支持重量負(fù)荷的能力，所述降低進(jìn)一步破壞膠原框架并加重軟骨缺陷。這些顯示為軟骨組織結(jié)構(gòu)完整性中的裂隙、空腔、洞或其他重大破裂。其也可以是軟骨脫離其與骨或韌帶的連接點(diǎn)。機(jī)械性軟骨損傷還導(dǎo)致軟骨細(xì)胞死亡；因此其損害軟骨細(xì)胞合成修復(fù)軟骨組織必需的大分子的能力。軟骨水平上所有機(jī)械性引起的改變引發(fā)下述生物化學(xué)過程，所述生物化學(xué)過程最終會重建傷害前的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。小片段的ECM能夠產(chǎn)生導(dǎo)致MMP活化的膠原或蛋白聚糖的降解產(chǎn)物，所述MMP自身會擴(kuò)大降解過程。事實(shí)上，MMP可能在損傷后數(shù)小時內(nèi)可觀地增加滑液。ECM構(gòu)成的改變可誘導(dǎo)引發(fā)下述細(xì)胞增殖和分化的過程，所述細(xì)胞重新合成被降解的ECM組分。根據(jù)機(jī)械論，先前被描述為軟骨細(xì)胞增殖和分化的重要元件的分子必然涉及這些過程。因此，可以預(yù)期調(diào)控它們表達(dá)的物質(zhì)在軟骨重建或更新和修復(fù)的水平上具有有益影響。誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨修復(fù)或軟骨再生在本發(fā)明的范圍內(nèi)被定義為通過軟骨細(xì)胞的增殖和/或提高軟骨中的ECM生產(chǎn)而形成新的軟骨組織，并促進(jìn)軟骨損害的愈合，尤其是在運(yùn)動員、具有活躍生活方式的其他人和肥胖受試者的關(guān)節(jié)中。在本發(fā)明中，通過參與細(xì)胞更新或參與ECM重建的關(guān)鍵分子的表達(dá)來測量軟骨修復(fù)或軟骨再生的誘導(dǎo)或增強(qiáng)。因此，從現(xiàn)存的活細(xì)胞中再生受傷或受損組織重建所需的某些類型的軟骨組織。新軟骨形成足以至少部分地填充缺損位點(diǎn)處的空隙或結(jié)構(gòu)中斷，但是，修復(fù)不表示或者不必是完全愈合的過程。關(guān)于潛在的細(xì)胞和分子作用模式，上述所有參數(shù)被認(rèn)為是重要的，其反映了重建創(chuàng)傷導(dǎo)致的軟骨缺損的過程。軟骨損傷難以治療，并且受傷的軟骨不像其他身體組織一樣快速或有效地恢復(fù)，因?yàn)檐浌羌?xì)胞具有有限的增殖能力和新ECM合成能力。事實(shí)上，軟骨細(xì)胞在軟骨下生長期間經(jīng)歷了強(qiáng)烈增殖期，但是它們在較晚的階段具有有限的增殖能力。因此，軟骨缺損可保持未修復(fù)或被功能不足的細(xì)胞外基質(zhì)填充。因此，對誘導(dǎo)和/或增強(qiáng)軟骨損傷或軟骨再生，尤其是用于治療或輔助治療外傷性軟骨損傷的藥劑，尤其是來自天然來源的藥劑存在很大需要。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇能有效誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨細(xì)胞的增殖，刺激軟骨細(xì)胞增殖和提高它們生產(chǎn)細(xì)胞外基質(zhì)組分的能力，進(jìn)而促進(jìn)軟骨修復(fù)和再生。因此，羥基酪醇適用于在動物關(guān)節(jié)中維持軟骨健康，誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨修復(fù)或軟骨再生，以及治療軟骨損害，所述動物包括人，尤其是具有活躍生活方式的人、運(yùn)動人群和肥胖受試者。因此，本發(fā)明的一個目的是羥基酪醇用于誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨修復(fù)或軟骨再生的用途。本發(fā)明的另一個目的是羥基酪醇的以下用途(i)增強(qiáng)軟骨細(xì)胞增殖，(ii)刺激軟骨細(xì)胞增殖和/或(iii)提高細(xì)胞外基質(zhì)的合成，尤其是用于治療例如外傷性軟骨損傷導(dǎo)致的軟骨損害。本發(fā)明的另一目的是羥基酪醇用于維護(hù)和支持軟骨健康，提供軟骨護(hù)理，愈合軟骨損害和提供軟骨完整性即用于軟骨護(hù)理的用途。具體地，本發(fā)明涉及如上所述的羥基酪醇用于以下的用途維護(hù)和/或促進(jìn)關(guān)節(jié)健康，預(yù)防關(guān)節(jié)僵直，提高關(guān)節(jié)可動性，提供柔軟和/或靈活的關(guān)節(jié)，潤滑關(guān)節(jié)和減少關(guān)節(jié)問題。另外，本發(fā)明涉及羥基酪醇作為有效的微量營養(yǎng)素用于軟骨維護(hù)、軟骨修復(fù)和/或軟骨再生的用途。在本發(fā)明的所有實(shí)施方式中，術(shù)語軟骨優(yōu)選地涉及關(guān)節(jié)軟骨。用于人(通常針對70kg的人測定)的羥基酪醇每日劑量至少為0.1mg。優(yōu)選地，每日劑量應(yīng)當(dāng)在從約1mg/天到約2000mg/天、更優(yōu)選地從約5mg/天到約500mg/天、最優(yōu)選地從10到100mg/天的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及羥基酪醇用于治療或輔助治療關(guān)節(jié)中軟骨損傷、尤其是外傷性軟骨損傷、特別是在具有活躍生活方式的人群、運(yùn)動人群和肥胖受試者中的用途。本文中使用的術(shù)語羥基酪醇[4-(2-羥乙基)-l，2-苯二酚，CAS:10597-60-1]是指合成的羥基酪醇以及可得自天然來源的羥基酪醇，例如通過提取和/或純化衍生自橄欖樹的產(chǎn)物和副產(chǎn)物而獲得。另外，術(shù)語羥基酪醇包括含有羥基酪醇的提取物以及橄欖汁制劑。另外，術(shù)語羥基酪醇還包括其生理學(xué)/藥學(xué)可接受的鹽，例如鈉鹽或鉀鹽。合成的羥基酪醇可以以>90%的純度在包括下述步驟的方法中制備在貴金屬氫化催化劑存在下，在Cwo-鏈烷醇中氫化3,4-二羥基杏仁酸或3，4-二羥基杏仁酸Cmo-院基酷，并且任選地還原形成的(3，4-二羥基苯基)-乙酸Cn烷基酯，形成2-(3，4-二羥苯基)-乙醇(=羥基酪醇)，其特定的例子在下文中描述?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過HPLC或LC-MS測定羥基酪醇的純度。氫化可以在貴金屬催化劑例如Pd和/或Rh的存在下，以本身已知的方式進(jìn)行。為了提高催化劑的活性和穩(wěn)定性，優(yōu)選地在載體例如活性炭、氧化鋁或硅藻土上使用它們。本發(fā)明情況下優(yōu)選的氫化催化劑是Pd/C。氫化在低級鏈烷醇即Cwo-鏈烷醇的存在下(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇，優(yōu)選地在甲醇或乙醇中)，優(yōu)選地在強(qiáng)酸(優(yōu)選鹽酸)的存在下，優(yōu)選地在從室溫到IO(TC或更高(優(yōu)選地從40-65°C)的溫度下，優(yōu)選地在至少高于溶劑在氫化溫度下的蒸汽壓的氫化壓強(qiáng)下進(jìn)行。壓強(qiáng)可以從常壓(即大氣壓)到100bar或更高。需要時，優(yōu)選地作為貫通過程(throughprocess)進(jìn)行的反應(yīng)可以在兩個獨(dú)立步驟中完成，即其中通過酸的酯化建立3，4-二羥基杏仁酸酯的第一步驟，和其中氫化3,4-二羥基杏仁酸低級垸基酯的第二步驟?？梢砸砸阎姆绞綄?shí)現(xiàn)(3，4-二羥基苯基)-乙酸Cn垸基酯的還原，得到羥基酪醇。優(yōu)選的還原劑是鋁和硼的絡(luò)合雜合物，例如LiAlH4和NaBH4。起始材料3，4-二羥基杏仁酸是公知的，并且可以根據(jù)文獻(xiàn)中所述方法制備，例如通過兒茶酚與乙醛酸的縮合制備。也可以對羥基酪醇的一個或若干個羥基醚化或酯化，形成例如乙酸酯。羥基酪醇也可以從天然來源獲得，例如通過提取和/或純化來自衍生自橄欖樹的產(chǎn)物或副產(chǎn)物而獲得。衍生自橄欖樹的產(chǎn)物和副產(chǎn)物包括橄欖、橄欖樹葉、橄欖果肉、橄欖油、衍生自橄欖的植被水和橄欖油渣，但不限于此。可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備提取物。例如，可壓榨橄欖和/或橄欖葉，獲得包含橄欖油、植被水和固體副產(chǎn)物的混合物。羥基酪醇可以混合物直接使用，或?qū)⒒旌衔镞M(jìn)一步分級分離和/或純化獲得富集的羥基酪醇。分級分離方法的例子包括用有機(jī)溶劑、色譜如高壓液相色譜(HPLC)或使用超臨界流體進(jìn)行分離。涉及從橄欖葉提取羥基酪醇的參考文獻(xiàn)的例子為WO02/18310Al、US2002/0198415Al、WO2004/005228Al、US6,416,808和US2002/0058078Al，其公開了對橄欖植被水進(jìn)行2到12個月的酸水解，直到至少90%存在的橄欖苦苷被轉(zhuǎn)化為止。從橄欖、橄欖果肉、橄欖油和榨油廢水(oilmillwastewater)中提取羥基酪醇的方法在UsanaInc.的專利US6,361,803和WOOl/45514Al和US2002/0004077Al中有描述。EP1582512Al描述了從橄欖葉提取羥基酪醇。從去核(de-pitted)橄欖的植被水中獲得羥基酪醇的方法在US2004/0039066Al中的第-段被公開。本發(fā)明可使用的可商業(yè)獲得的含羥基酪醇的橄欖提取物例如包括來自橄欖果實(shí)的提取物，如來自LifeExtension的Polyphen-Oil，來自Indena的OleaSelect，來自Genosa的Hytolive，來自Seppic的Prolivols,來自Lalilab的OLIVELEAF或OLIVEWaterExtractofOleaeuropea，來自Ebiser的Hitofulvic,如EP1582512中所述的水解橄欖葉提取物，如可得自Furfoml和來自CreAgri的HIDROX⑧的富含橄欖苦苷的橄欖葉提取物。優(yōu)選地使用來自CreAgri的HIDROX,如HIDROX2%噴霧干燥粉末、HIDROXGold凍干粉末(9n/。)和HIDROX6%凍干粉末有機(jī)橄欖汁提取物。優(yōu)選地，使用的羥基酪醇得自天然來源，例如是含羥基酪醇的橄欖衍生的提取物或橄欖汁制劑形式。劑量以羥基酪醇含量為基礎(chǔ)調(diào)節(jié)，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及羥基酪醇用于制備組合物的用途，所述組合物用于(a)誘導(dǎo)或增強(qiáng)動物(包括人)關(guān)節(jié)中的軟骨修復(fù)或軟骨再生，(b)增強(qiáng)動物(包括人)關(guān)節(jié)中的軟骨細(xì)胞增殖，(c)刺激動物(包括人)關(guān)節(jié)中的軟骨細(xì)胞增殖，(d)提高動物(包括人)關(guān)節(jié)中細(xì)胞外基質(zhì)的合成，和/或(e)維護(hù)并支持軟骨健康，提供軟骨護(hù)理，愈合軟骨損害和提供軟骨完整性，尤其是用于維護(hù)和/或促進(jìn)關(guān)節(jié)健康，預(yù)防關(guān)節(jié)僵直，提高關(guān)節(jié)可動性，提供柔軟和/或靈活的關(guān)節(jié)，潤滑關(guān)節(jié)和減少關(guān)節(jié)問題。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及羥基酪醇用于制造組合物的用途，所述組合物用于治療或輔助治療關(guān)節(jié)中的軟骨損傷，尤其是外傷性軟骨損傷。另外，本發(fā)明涉及包含下述用量羥基酪醇的組合物，所述用量能有效10治療或輔助治療關(guān)節(jié)中的軟骨損傷，尤其是動物(包括人)關(guān)節(jié)中的外傷性軟骨損傷。根據(jù)本發(fā)明的組合物是特別吸引人的，因?yàn)榛颊邔Ρ徽J(rèn)為是"天然的"療法具有特殊的興趣，所述療法具有溫和的作用并且不具有大的副作用，所述療法可以被用于疾病預(yù)防和作為輔佐療法。根據(jù)本發(fā)明的組合物尤其適用于在具有活躍生活方式的人群、運(yùn)動人群和肥胖受試者中誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨修復(fù)或軟骨再生，以促進(jìn)軟骨的愈合并填補(bǔ)軟骨缺損。在本發(fā)明的所有實(shí)施方式中，優(yōu)選地組合物是營養(yǎng)藥物或藥物，尤其是營養(yǎng)藥物組合物。在本發(fā)明的范圍中，動物表示所有動物，包括哺乳動物，其例子包括人。除人以外優(yōu)選的哺乳動物的例子是非反芻動物或反芻動物，包括貓、狗、單峰駱駝、駱駝、大象和馬。根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的是人，特別是具有活躍生活方式的人、運(yùn)動人群和肥胖受試者。本文使用的術(shù)語營養(yǎng)藥物組合物包括食物制品、食品、膳食補(bǔ)劑、營養(yǎng)補(bǔ)劑或用于食物制品或食品的補(bǔ)劑組合物，優(yōu)選地為飲料(例如但不限于運(yùn)動飲料、功能性水、果汁、思慕雪；即食飲品)、湯、乳制品(例如但不限于單次酸乳飲品(singleshotyogurtdrink))、營養(yǎng)棒和涂抹物(spreads),尤其是飲料和營養(yǎng)棒。本文使用的術(shù)語"食物制品"是指適用于被人或動物消耗的任何食物或詞料。食物制品可以是經(jīng)制備和包裝的食物(例如蛋黃醬、色拉醬、面包或乳酪食物)或動物飼料(例如擠壓和成粒的動物飼料、粗混合詞料或?qū)櫸锸澄锝M合物)。本文使用的術(shù)語"食品"是指適合人或動物消耗的任何物質(zhì)。術(shù)語"食品補(bǔ)劑"是指用于補(bǔ)充人或動物膳食的少量化合物，其被包裝在單個或多個劑量單位中。膳食補(bǔ)劑通常不提供大量的卡路里，但是可含有其它微量營養(yǎng)物(例如維生素或礦物)。術(shù)語"營養(yǎng)補(bǔ)劑"是指包含與卡路里來源組合的膳食補(bǔ)劑的組合物。在一些實(shí)施方式中，營養(yǎng)補(bǔ)劑是肉替代物或補(bǔ)劑(例如營養(yǎng)或能量棒或營養(yǎng)飲料或濃縮物)。食物制品或食品為例如飲料(如非酒精飲品和酒精飲品)以及要被添加進(jìn)飲用水和液體食物中的液體制劑，非酒精飲品為例如軟飲、運(yùn)動飲品、果汁(例如橙汁、蘋果汁和葡萄汁)；檸檬水、茶、接近水的飲品和乳和其它乳制品飲品(例如酸乳飲品)和減肥飲品。在另一實(shí)施方式中，食物制品或食品是指包含本發(fā)明的組合物的固體或半固體的食物。這些形式可包括但不限于烘焙的商品如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糖膏(confection)、點(diǎn)心食物或冷凍糖膏或花式新品(novelties)(例如冰激凌、奶昔)，制備的冷凍肉、糖果、點(diǎn)心制品(例如薯片)，液體食物如湯、涂抹物、醬、沙拉醬、制備的肉制品、乳酪、酸乳和任何其它含脂肪或油脂的食物，和食物成分(例如小麥粉)。術(shù)語食物制品或食品還包括功能性食物和制備的食物制品，后者是指適合人消耗的任何預(yù)先包裝的食物。包括寵物食物組合物的動物飼料有利地包括旨在補(bǔ)充必需膳食需要的食物，以及調(diào)劑物(treats)(例如狗餅千)或其它食物補(bǔ)劑。包含本發(fā)明的組合物的動物詞料可以是干燥組合物(例如粗粒)、半潮濕組合物、潮濕組合物，或其任何混合物的形式?；蛘呋蛄硗?，動物詞料是補(bǔ)劑，例如肉湯、引用水、酸乳、粉末、懸浮液、咀嚼物(chew)、調(diào)劑物(例如餅干)或任何其它遞送形式。本發(fā)明的膳食補(bǔ)劑可以以任何合適的方式被遞送。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，膳食補(bǔ)劑被配制為用于口遞送。本發(fā)明的膳食補(bǔ)劑的成分包含在可接受的用于口消耗的賦形劑和/或載體中。載體和由此產(chǎn)生的膳食補(bǔ)劑自身的實(shí)際形式不是關(guān)鍵的。載體可以是液體、凝膠、軟膠囊、膠囊、粉末、固體片劑(包衣或非包衣的)、茶等等。膳食補(bǔ)劑優(yōu)選地以片劑或膠囊的形式，最優(yōu)選以硬(殼)明膠膠囊的形式。合適的賦形劑和/或載體包括麥芽糖糊精、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、微晶纖維素、葡萄糖、米粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、蔗糖、植物膠、乳糖、甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素、玉米淀粉等等(包括其混合物)。優(yōu)選的載體包括碳酸鈣、硬脂酸鎂、麥芽糖糊精及其混合物。使用傳統(tǒng)的技術(shù)將多種成分和賦形劑和/或載體混合并形成想要的形式。本發(fā)明的片劑或膠囊可以用腸包衣包裹，所述腸包衣在約溶解而不在胃中溶解的合適腸包衣是醋酸鄰苯二甲酸纖維素(celluloseacetatephthalate)。配制和施用技術(shù)的更多細(xì)節(jié)可見于最新版的Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo"Easton，PA)。在其它一些實(shí)施方式中，膳食補(bǔ)劑作為適合被消費(fèi)者添加進(jìn)食物或飲料中的粉末或液體提供。例如，在一些實(shí)施方式中，膳食補(bǔ)劑可以以粉末的形式被施用給個體，所述粉末例如要通過混合進(jìn)飲料中使用，或通過攪拌進(jìn)半固體的食物(如布丁、點(diǎn)心(topping)、醬、濃湯(puree)、烹調(diào)的谷物或沙拉醬)中使用，或以其它方式通過添加進(jìn)食物(例如封裝在食物或飲料容器的蓋中，用于在消耗前立即釋放)使用。膳食補(bǔ)劑可含有一種或多種惰性成分，特別是如果期望限制由膳食補(bǔ)劑添加進(jìn)食譜中的卡路里數(shù)時。例如，本發(fā)明的膳食補(bǔ)劑也可以含有任選的成分，包括例如草藥、維生素、礦物、強(qiáng)化劑、著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、惰性成分等等。在一些實(shí)施方式中，膳食補(bǔ)劑還含有維生素和礦物，包括但不限于三堿基的(tribasic)磷酸鈣或醋酸鈣；二堿基的磷酸鉀；硫酸鎂或氧化鎂；鹽(氯化鈉)；氯化鉀或醋酸鉀；抗壞血酸；正磷酸鐵；煙酰胺；硫酸鋅或氧化鋅；泛酸鈣；葡萄糖酸銅；核黃素；]8-胡蘿卜素；鹽酸吡哆醇；硫胺單硝酸酯；葉酸；生物素；氯化鉻或甲基吡啶酸鉻(chromiumpiC0l0nate);碘化鉀；硒酸鉀；鉬酸鈉；葉綠醌；維生素D3;氰鈷銨素；亞硒酸鈉；硫酸銅；維生素A;維生素C;肌醇；碘化鉀。維生素和礦物的合適劑量可以通過參考U.S.RDA指南獲得。在其它一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的組合物的營養(yǎng)補(bǔ)劑(例如能量棒或肉代替品棒或飲料)。營養(yǎng)補(bǔ)劑可以作為進(jìn)餐或點(diǎn)心替換物使用，并通常提供養(yǎng)分卡路里。優(yōu)選地，營養(yǎng)補(bǔ)劑以平衡的量提供碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪。營養(yǎng)補(bǔ)劑還可包含碳水化合物，單糖、中鏈長度糖或多糖或其組合。單糖可以針對想要的感覺特性選擇。未烹飪的淀粉是復(fù)雜碳水化合物的一個例子。如果期望其維持其高分子量結(jié)構(gòu)，則食物配制物或其部分中僅應(yīng)該包含未經(jīng)烹飪或加熱加工的碳水化合物，因?yàn)榧訜釙?fù)雜的碳水化合物分解為簡單碳水化合物，其中簡單碳水化合物是單糖或二糖。在一個實(shí)施方式中，營養(yǎng)補(bǔ)劑包含三種鏈長度水平的碳水化合物(簡單、適中和復(fù)雜；例如蔗糖、麥芽糖糊精和未烹飪的玉米淀粉)來源的組合。要摻入本發(fā)明的營養(yǎng)補(bǔ)劑中的蛋白質(zhì)來源可以是用于營養(yǎng)配制物中的任何合適的蛋白質(zhì)，其可包括乳清蛋白、乳清蛋白濃縮物、乳清粉末、卵、大豆粉、大豆乳、大豆蛋白、大豆蛋白分離物、酪蛋白酸鹽(例如酪蛋白酸鈉、酪蛋白酸鈣鈉、酪蛋白酸鈣、酪蛋白酸鉀)、動物和植物蛋白質(zhì)和水解產(chǎn)物及其混合物。選擇蛋白質(zhì)來源時，首先應(yīng)當(dāng)考慮蛋白質(zhì)的生物學(xué)價值，最高的生物學(xué)價值在酪蛋白酸鹽、乳清、乳清蛋白、卵清蛋白和全卵蛋白中發(fā)現(xiàn)。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，蛋白質(zhì)是乳清蛋白濃縮物和酪蛋白酸鈣的組合。這些蛋白質(zhì)具有高生物學(xué)價值；即它們具有高比例的必需氨基酸。參閱ModemNutritioninHealthandDisease,eighthedition,Lea&Febiger,publishers,1986，especiallyVolume1，pages30-32。營養(yǎng)補(bǔ)齊U可還含有其它成分，如其它維生素、礦物、抗氧化劑、纖維和其它膳食補(bǔ)劑(例如蛋白質(zhì)、氨基酸、膽堿、卵磷脂、脂肪酸)的一種或組合。一種或若干種這些成分的選擇是配制、設(shè)計(jì)、消費(fèi)者偏好和最終用戶的一個問題。添加進(jìn)本發(fā)明的膳食補(bǔ)劑中的這些成分的用量是技術(shù)人員容易知道的。對這些用量的指南可以由針對兒童和成人的U.S.RDA提供。可以被添加的其它維生素和礦物包括，但不限于三堿基的磷酸鈣或醋酸鈣；二堿基的磷酸鉀；硫酸鎂或氧化鎂；鹽(氯化鈉)；氯化鉀或醋酸鉀；抗壞血酸；正磷酸鐵；煙酰胺；硫酸鋅或氧化鋅；泛酸鈣；葡萄糖酸銅；核黃素；/3-胡蘿卜素；鹽酸吡哆醇；硫胺單硝酸酯；葉酸；生物素；氯化鉻或甲基吡啶酸鉻；碘化鉀；硒酸鉀；鉬酸鈉；葉綠醌；維生素D3;氰鈷銨素；亞硒酸鈉；硫酸銅；維生素A;維生素C;維生素E、肌醇；碘化鉀。營養(yǎng)補(bǔ)劑可以以多種形式和通過多種生產(chǎn)方法提供。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，為了制造食物棒，液體成分被烹飪；干燥成分與液體成分被添加進(jìn)混合機(jī)中并混合，直到獲得生面團(tuán)相；將生面團(tuán)放進(jìn)擠壓機(jī)中并擠壓；將經(jīng)擠壓的生面團(tuán)切成合適的長度；使產(chǎn)物冷卻。除了本文明確列出14的成分外，棒還可含有其它養(yǎng)分和填充劑以加強(qiáng)口味。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解其它成分(例如填充劑、乳化劑、防腐劑等)可以被添加進(jìn)本文所述的這些中，用于加工或制造營養(yǎng)補(bǔ)劑。另外，調(diào)味劑、著色劑、香料、堅(jiān)果等等可以被摻入營養(yǎng)藥物組合物中。調(diào)味劑可以是有味的提取物、揮發(fā)油、巧克力調(diào)味劑、花生醬調(diào)味劑、曲奇碎屑、松脆米(crisprice)、香草或任何可商業(yè)獲得的調(diào)味劑的形式。有用的調(diào)味劑的例子包括，但不限于純凈的茴香提取物、仿造的香蕉提取物、仿造的櫻桃提取物、巧克力提取物、純凈的檸檬提取物、純凈的橙提取物、純凈的薄荷提取物、仿造的菠蘿提取物、仿造的朗姆提取物、仿造的草莓提取物或純凈的香草提取物；或揮發(fā)油，如香蜂葉油(balmoil)、月桂葉油、佛手柑油、柏木油(cedarwoodoi)、胡桃油、櫻桃油、桂皮油、丁香油或薄荷油；花生醬、巧克力調(diào)味劑、香草曲奇碎屑、奶油糖(butterscotch)或太妃糖(toffee)。在一個實(shí)施方式中，膳食補(bǔ)劑含有可可或巧克力。乳化劑可以被添加用于營養(yǎng)藥物組合物的穩(wěn)定性。合適的乳化劑的例子包括，但不限于卵磷脂(例如來自卵或大豆)，和/或甘油單酯和甘油二酯。其它乳化劑對技術(shù)人員是顯而易見的，對合適的乳化劑的選擇將部分取決于配制物和最終產(chǎn)物。也可以向營養(yǎng)補(bǔ)劑中添加防腐劑以延長產(chǎn)物的貨架壽命。優(yōu)選地，使用如山梨酸鉀、山梨酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、或EDTA躬二鈉(calciumdisodiumEDTA)。除了上述碳水化合物外，營養(yǎng)藥物組合物可含有天然或人工的(優(yōu)選低卡路里的)甜味劑，例如糖類、環(huán)己垸氨基磺酸鹽(cyclamate)、天冬胺(aspartamine)、天冬甜素(aspartame)、安賽蜜K(acesulfameK)和/或山梨糖醇。如果營養(yǎng)補(bǔ)劑旨在被超重或肥胖的個體或患有II型糖尿病的個體(其易于患高血糖癥)消耗，則這類人工甜味劑是期望的。另外，可以向本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中添加多種維生素和礦物補(bǔ)劑，以獲得一些膳食中缺乏的足夠量的必需養(yǎng)分。多種維生素和礦物補(bǔ)劑也可以適用于疾病預(yù)防和防止生活方式引起的營養(yǎng)喪失和缺乏。當(dāng)然，通過營養(yǎng)藥物組合物施用的羥基酪醇的劑量和比例可根據(jù)己知的因素改變，所述因素例如具體組合物的生理特征及其使用模式和途徑；接收者的年齡、健康和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；共存的治療種類；治療的頻率；和想要的作用，所述因素可以由本領(lǐng)域的專家使用常規(guī)試驗(yàn)確定，或使用關(guān)于營養(yǎng)藥物組合物配制的常見考慮決定。食物或飲料適當(dāng)?shù)孛糠莺屑s0.5mg到約1000mg的羥基酪醇。如果組合物是藥物組合物，則這類藥物組合物可以以從約1mg到約2000mg每劑量單位(例如每膠囊或片劑)，或從約1mg每日劑量到約3000mg每日劑量的液體制劑，的量含有羥基酪醇。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地還包含可藥用載體。合適的藥物載體例如在本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)--上文Remington'sPharmaceuticalSciences中有所描述。這類可藥用載體的例子為適用于口/腸胃外/可注射施用的無機(jī)和有機(jī)載體材料，其包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油等等。藥物組合物可還含有常規(guī)的藥物添加劑和佐劑、賦形劑或稀釋劑，其包括但不限于水、任何來源的明膠、植物膠、木質(zhì)素磺酸鹽、滑石、糖、淀粉、阿拉伯膠、植物油、聚亞烷基二醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖液、潤滑劑、著色劑、濕潤劑、填充劑等等。藥物組合物中各個組分的劑量和比例可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常見的臨床前和臨床試驗(yàn)確定，或使用關(guān)于營養(yǎng)藥物組合物配制的常見考慮決定。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，羥基酪醇通過藥物組合物以單個劑量或多個劑量的方式被施用，其用量為至少0.3mg/kg體重/天，優(yōu)選地用量為l-450mg/kg體重/天，最優(yōu)選地用量為4-140mg/kg體重/天。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是適用于施用給動物體(包括人體)的任何蓋倫形式(galenicform)，更具體地是常規(guī)用于口施用的任何形式例如固體形式，例如作為食物或飼料(用的添加劑/補(bǔ)充劑)、食物或飼料預(yù)混物、強(qiáng)化的食物或飼料、片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊和泡騰配制劑(如粉末和片劑)，或液體形式，例如溶液、乳劑或懸浮液的形式，例如作為飲料、糊劑和油懸浮液。糊劑可以被填充進(jìn)硬或軟殼膠囊中，其中膠囊具16有例如(魚、豬、家禽、牛)明膠、植物蛋白或木質(zhì)素磺酸鹽的基質(zhì)。其他應(yīng)用形式的例子是用于經(jīng)皮、腸胃外、局部或可注射施用的形式。營養(yǎng)藥物和藥物組合物可以是受控(延遲)釋放的配制劑的形式。藥物組合物的例子也包括適用于酚類化合物局部應(yīng)用和經(jīng)皮吸收的組合物，例如霜劑、凝膠、噴霧、干棒、粉末等形式。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物是片劑、丸劑、顆粒、錠劑、膠囊或泡騰配制劑的形式。根據(jù)本發(fā)明的組合物也可含有適用于關(guān)節(jié)護(hù)理的其他活性成分，例如選自抗氧化劑(包括維生素C和E)、硫酸軟骨素、水解膠原(水解產(chǎn)物)、姜(根莖)提取物、葡糖胺、甲基磺酰甲烷(methylsulfonylmethane,MSM)、S-腺苷基甲硫氨酸、硒、維生素B9(葉酸)、多不飽和脂肪酸(PUFA)、B12(鈷銨)和維生素D3，優(yōu)選地選自維生素E、PUFA、硫酸軟骨素和葡糖胺。在一個具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及組合物，尤其是營養(yǎng)藥物組合物，最尤其是膳食補(bǔ)劑，其包含葡糖胺、硫酸軟骨素、PUFA(尤其是EPA和DHA)、羥基酪醇和維生素E。優(yōu)選地，組合物是片劑或膠囊的形式，最優(yōu)選地是硬(殼)明膠膠囊的形式。這類組合物優(yōu)選地在每日劑量的基礎(chǔ)上包含800-1200mg葡糖胺，優(yōu)選1000mg，600-1000mg硫酸軟骨素，優(yōu)選800mg，200-600mgPUFA，尤其是EPA和DHA，優(yōu)選400mg，5到20mg羥基酪醇，尤其是10mg，和15-50IU維生素E，優(yōu)選30IU。如上所述優(yōu)選的主題組合物每日劑量可以以一個或多個劑量單位例如片劑的形式被施用。最優(yōu)選地，主題組合物的每日劑量以每天兩次攝取一個劑量單位、總計(jì)每天兩個劑量單位的形式提供，或者以每天兩次攝取兩個劑量單位、總計(jì)每天四個劑量單位的形式提供。與每天一次攝取總體每日劑量相比，每天兩次、在每次給藥的一個或多個劑量單位中給予總每日劑量的一半提供了改進(jìn)的吸收和主要成分血水平的更好維持。因此，如果每天要消化兩個劑量單位，例如主題組合物的優(yōu)選配制劑的兩個片劑，則將每個劑量單位配制為優(yōu)選地提供不少于約500mg葡糖胺、400mg硫酸軟骨素、300mgPUFA(例如可從DSMNutritionalProducts,瑞士獲得的ROPUFA㊣'75，n-3EE油)和5mg羥基酪醇(例如以200mgHIDROX6M的形式；最少含2.5%羥基酪醇)。如果每天要消化四個劑量單位，例如主題組合物的優(yōu)選配制劑的四個片劑，則將每個劑量單位配制為在口施用后優(yōu)選地提供不少于約250mg葡糖胺、200mg硫酸軟骨素、150mgPUFA和2.5mg羥基酪醇。另外，本發(fā)明涉及上述組合物用于以下的用途用于維護(hù)并支持軟骨健康，提供軟骨護(hù)理，愈合軟骨損害和提供軟骨完整性，即用于軟骨護(hù)理，尤其是用于維護(hù)和/或促進(jìn)關(guān)節(jié)健康，預(yù)防關(guān)節(jié)僵直，提高關(guān)節(jié)可動性，提供柔軟和/或靈活的關(guān)節(jié)，潤滑關(guān)節(jié)和減少關(guān)節(jié)問題。根據(jù)本發(fā)明合適的多不飽合脂肪酸是單不飽和羧酸或多不飽和羧酸，其優(yōu)選地具有16到24個碳原子，尤其是1到6個雙鍵，尤其優(yōu)選地具有4或5或6個雙鍵。不飽和脂肪酸可屬于n-6系列和n-3系列二者。優(yōu)選n-3系列的多不飽和脂肪酸。n-3多不飽和酸的優(yōu)選例子是二十碳-5,8,ll,14,17-五烯酸(EPA)和二十二碳-4,7，10，13，16,19-六烯酸(DHA)，以及花生四烯酸(ARA)。優(yōu)選的多不飽和脂肪酸衍生物是其酯，例如甘油酯，尤其是甘油三酯；尤其優(yōu)選乙酯。特別優(yōu)選n-3多不飽合脂肪酸的甘油三酯。甘油三酯可含有3個一致的不飽和脂肪酸或2或3個不同的不飽和脂肪酸。它們也可以含有飽和的脂肪酸。衍生物是甘油三酯時，通常用甘油酯化三個不同的n-3多不飽和脂肪酸。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方式中使用甘油三酯，其中30%的脂肪酸部分是n-3脂肪酸，所述n-3脂肪酸中25%是長鏈多不飽和脂肪酸。在又一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用可商業(yè)獲得的ROPUFA'30，n-3FoodOil(DSMNutritionalProductsLtd,Kaiseraugst，瑞士)。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，PUFA酯是ROPUFA'75'n-3EE。ROPUFA'75'n-3EE是乙酯形式的精制海產(chǎn)油(marineoil)，其具有72%-3脂肪酸乙酯的最小含量。其被混合的生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸穩(wěn)定，并含有迷迭香提取物。根據(jù)本發(fā)明，使用含有多不飽合脂肪酸甘油酸酯的天然存在的油例如植物油(的一種或多種組分)。包含多不飽合脂肪酸甘油三酯的優(yōu)選的油是橄欖油、向日葵籽油、月見草籽油、琉璃苣油、葡萄籽油、大豆油、花生油、小麥胚芽油、南瓜子油、胡桃油、芝麻籽油、菜籽油(蕓苔)、黑穗醋栗籽油(blackcurrantseedoil)、獼猴桃籽油、來自特定真菌的油和魚油?；蛘呖墒褂闷渌嗖伙柡椭舅?例如co-3脂肪酸；o;-6脂肪酸)和/或其衍生物。術(shù)語維生素E包括生育酚、生育酚衍生物(例如維生素-E-乙酸酯)以及天然維生素E的混合物。本發(fā)明的其他目的是以下方法用于在動物(包括人)中治療或輔助治療軟骨損傷、尤其是外傷性軟骨損傷的方法，所述方法包括對有需要的動物(包括人)施用有效量羥基酪醇的步驟。在動物(包括人)中軟骨修復(fù)或再生的方法，所述方法包括對有需要的動物(包括人)施用有效量羥基酪醇的步驟。用于(a)誘導(dǎo)或增強(qiáng)動物(包括人)關(guān)節(jié)中軟骨修復(fù)或軟骨再生，(b)增強(qiáng)軟骨細(xì)胞的增殖，(c)刺激動物(包括人)關(guān)節(jié)中軟骨細(xì)胞增殖，(d)提高動物(包括人)關(guān)節(jié)中細(xì)胞外基質(zhì)的合成，和/或(e)維護(hù)并支持軟骨健康，提供軟骨護(hù)理，愈合軟骨損害和提供軟骨完整性，尤其是維護(hù)和/或促進(jìn)關(guān)節(jié)健康，預(yù)防關(guān)節(jié)僵直，提高關(guān)節(jié)可動性，提供柔軟和/或靈活的關(guān)節(jié)，潤滑關(guān)節(jié)和減少關(guān)節(jié)問題，所述方法包括對有需要的動物(包括人)施用有效量羥基酪醇的步驟。這些方法中有效量的羥基酪醇是指獲得生理學(xué)效果必需的量。生理學(xué)效果可以通過單一劑量或重復(fù)劑量達(dá)成。施用的劑量當(dāng)然會根據(jù)已知的因素改變，如具體組合物的生理特征及其施用模式和途徑；接收者的年齡、健康和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；共存的治療種類；治療的頻率；和想要的作用，所述因素可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員調(diào)節(jié)。優(yōu)選地，上述方法中有效量的羥基酪醇使得施用后血漿中羥基酪醇的濃度范圍在10和15^M之間。在這些方法的一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，羥基酪醇與至少一種選自以下的化合物組合抗氧化劑(包括維生素C和E)、硫酸軟骨素、PUFA、水解膠原(水解產(chǎn)物)、姜(根莖)提取物、葡糖胺、甲基磺酰甲垸(methylsulfonylmethane，MSM)、S-腺苷基甲硫氨酸、硒、維生素B9(葉酸)、B12(鈷銨)和維生素D3，尤其是選自維生素E、葡糖胺、硫酸軟骨素和PUFA。本發(fā)明接著通過以下實(shí)施例闡述，但不限于此。實(shí)施例實(shí)施例1軟明膠膠囊通過常規(guī)工序來制備提供下述劑量的軟明膠膠囊，所述劑量為每粒膠囊100mg羥基酪醇。合適的每日劑量為l到5粒膠囊。其它成分甘油、水、明膠、植物油。實(shí)施例2硬明膠膠囊通過常規(guī)工序來制備提供下述劑量的硬明膠膠囊，所述劑量為每粒膠囊75mg羥基酪醇。合適的每日劑量為l到5粒膠囊。其它成分填料適量的乳糖或纖維素或纖維素衍生物潤滑劑如果需要的話，硬脂酸鎂(0.5%)實(shí)施例3片劑通過常規(guī)工序來制備片劑，每片提供100mg羥基酪醇作為活性成分，和微晶纖維素、二氧化硅(Si02)、硬脂酸鎂、交羧甲基纖維素鈉總計(jì)500mg作為賦形劑。20實(shí)施例4軟飲可如下制備含有酚類化合物的軟飲:由以下成分制備軟飲<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>混合果汁濃縮物和水溶性香料而不摻入空氣。將色素溶于去離子水中。將抗壞血酸和檸檬酸溶于水中。將苯甲酸鈉溶于水中。果膠在攪拌下被添加并在煮沸時溶解。冷卻溶液。預(yù)混合橙油和油溶性香料。將F下提到的活性成分?jǐn)嚢柽M(jìn)A的果汁濃縮物混合物中。為了制備軟飲，將所有的組分A-F混合在一起后使用Turmx和隨后使用高壓勻化器(p！=200bar,p2=50bar)勻化。實(shí)施例5在該實(shí)施例中，在得自健康人供體(HNAC-kn,Cambrex)的正常人軟骨細(xì)胞中測量羥基酪醇(25nM)或HIDROX6%(25mg/L)對合成代謝和分解代謝基因表達(dá)的影響(見下表)。在用于實(shí)驗(yàn)之前將這些原發(fā)的軟骨細(xì)胞體外傳代不超過4次。將細(xì)胞在不含或含有物質(zhì)的軟骨細(xì)胞分化培養(yǎng)基(Cambrex,弁CC-3225)中培養(yǎng)4小時。如Richard"a/.Mol.Nutr.FoodRes.#，W/-^0，2005所述從培養(yǎng)的細(xì)胞中提取總RNA并反轉(zhuǎn)錄。如RichardWa/.Mol.Nutr.FoodRes.#，^^-^/么2005中所詳述的通過定量實(shí)時PCR測定不同基因的表達(dá)水平。該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示于表l中表1.羥基酪醇和HIDROX6%對正常人原發(fā)軟骨細(xì)胞中合成代謝基因表達(dá)的影響數(shù)字指出基因表達(dá)的水平(對照處理的細(xì)胞的％)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*含約2/zMOH-酪醇包括聚集蛋白聚糖和膠原II的合成代謝基因表達(dá)(即有助于軟骨重建)被OH-酪醇和HIDROX6%顯著提高。另外，有助于重建ECM的軟骨細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和膠原表達(dá)被增強(qiáng)。顯著并與物質(zhì)的軟骨重建特性一致，軟骨降解信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的拮抗劑(即IL1-Ra)被提高。因此，在通過刺激軟骨細(xì)胞的增殖來誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨修復(fù)或軟骨再生，以及提高其對細(xì)胞外基質(zhì)組件的生產(chǎn)從而再生軟骨和填補(bǔ)軟骨缺損方面，羥基酪醇驚人地有效。實(shí)施例6羥基酪醇的制備實(shí)施例6.1(3,4-二羥基苯基V乙酸甲酯在50ml反應(yīng)器中，將2.5g(12.5mmol)3,4-二羥基杏仁酸(純度89.5%，2.24g有效)溶于25ml的甲醇中的O.lNHC1中。向該溶液中添加250mg位于碳上的鈀(Pd/CE101N/D;Degussa)，并施加10bar的氫壓強(qiáng)。將混合物在4(TC下攪拌24.5小時。過濾冷卻的溶液并用甲醇洗滌固體。添加200mg乙酸鈉后蒸發(fā)溶劑。殘余物為2.5g，通過HPLC分析其為純度72.9%的(3，4-二羥基苯基)乙酸甲酯，對應(yīng)于82.7%的產(chǎn)率。實(shí)施例6.2純度>90%的羥基酪醇將6.4g(33.4mmol)(3，4-二羥基苯基)-乙酸甲酯溶于60ml干燥的THF中。在冰浴中冷卻時，在攪拌下于20分鐘內(nèi)小份添加1.95g(50.6mmol)氫化鋁鋰。因?yàn)槊土业陌l(fā)泡，額外添加40mlTHF。然后將充分?jǐn)嚢璧幕旌衔锛訜峄亓?小時，通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。冷卻至約0'C后小心地添加2NHC1水溶液，在劇烈產(chǎn)生氣體和熱下反應(yīng)20分鐘。將產(chǎn)物用每次100ml、總計(jì)400ml乙酸乙酯萃取4次。將萃取物用50ml飽和的氯化銨溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。在約1mbar下蒸餾溶劑后獲得(產(chǎn)率100%)6.4g粗制羥基酪醇(純度81%)。在200-225。C和1.8mbar下蒸餾得到純度為93.8%的5.3g羥基酪醇(產(chǎn)率96.7%)。實(shí)施例7一個39歲的前業(yè)余足球運(yùn)動員不經(jīng)訓(xùn)練再次開始踢球。在業(yè)余比賽中，在防守隊(duì)員周圍運(yùn)球時他被另一運(yùn)動員推搡并扭傷膝部。他經(jīng)歷了膝腫脹和疼痛。醫(yī)學(xué)檢查和x-光揭示了嚴(yán)重的外傷性半月板撕裂和對膝部其他部分的損傷。磁共振成像證實(shí)了該診斷并且還顯示關(guān)節(jié)軟骨損傷。手術(shù)修復(fù)和標(biāo)準(zhǔn)療法后，他每天攝取200mg羥基酪醇來支持受損軟骨的修復(fù)和愈合。實(shí)施例8一個35歲的休閑滑雪者在一跳后摔倒并扭傷腿。當(dāng)晚膝部腫脹并且疼痛。醫(yī)師檢查了膝部并且通過x-光和磁共振成像排除了與所述傷害無關(guān)的其他可能的膝傷原因。磁共振成像還揭示了軟骨損害。用標(biāo)準(zhǔn)療法(休息、冰、壓迫和抬高)治療膝傷。另外，他每天攝取100mg羥基酪醇來支持軟骨修復(fù)和痊愈的高速率。2權(quán)利要求1.羥基酪醇用于誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨修復(fù)或軟骨再生的用途。2.羥基酪醇用于誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨細(xì)胞增殖的用途。3.羥基酪醇用于刺激軟骨細(xì)胞增殖的用途。4.羥基酪醇用于提高細(xì)胞外基質(zhì)合成的用途。5.羥基酪醇用于維護(hù)和支持軟骨健康，提供軟骨護(hù)理，愈合軟骨損害和提供軟骨完整性的用途。6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的羥基酪醇的用途，用于維護(hù)和/或促進(jìn)關(guān)節(jié)健康，預(yù)防關(guān)節(jié)僵直，提高關(guān)節(jié)可動性，提供柔軟和/或靈活的關(guān)節(jié)，潤滑關(guān)節(jié)和減少關(guān)節(jié)問題。7.羥基酪醇作為有效的微量營養(yǎng)物用于軟骨維護(hù)、軟骨修復(fù)和/或軟骨再生的用途。8.羥基酪醇用于治療或輔助治療關(guān)節(jié)中軟骨損傷、尤其是外傷性軟骨損傷、特別是用于治療或輔助治療具有活躍生活方式的人群、運(yùn)動人群和肥胖受試者中的關(guān)節(jié)中軟骨損傷的用途。9.羥基酪醇用于制造組合物的用途，所述組合物用于(a)誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨修復(fù)或軟骨再生，(b)增強(qiáng)軟骨細(xì)胞的增殖，(c)刺激軟骨細(xì)胞增殖，(d)提高細(xì)胞外基質(zhì)的合成，(e)維護(hù)并支持軟骨健康，提供軟骨護(hù)理，愈合軟骨損害和提供軟骨完整性，尤其是用于維護(hù)和/或促進(jìn)關(guān)節(jié)健康，預(yù)防關(guān)節(jié)僵直，提高關(guān)節(jié)可動性，提供柔軟和/或靈活的關(guān)節(jié)，潤滑關(guān)節(jié)和減少關(guān)節(jié)問題的用途。10.羥基酪醇用于制造用于治療或輔助治療關(guān)節(jié)中軟骨損傷的組合物的用途。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述軟骨損傷是外傷性軟骨損傷。12.根據(jù)權(quán)利要求9到11中任一項(xiàng)的用途，其中所述組合物是營養(yǎng)藥物組合物。13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)的用途，其中所述組合物是飲料、湯、乳制品、營養(yǎng)棒或涂抹物，尤其是飲料或營養(yǎng)棒。14.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)的用途，其中所述組合物是片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊或泡騰配制劑的形式。15.用于治療或輔助治療包括人在內(nèi)的動物中的軟骨損傷、尤其是外傷性軟骨損傷的方法，所述方法包括對有需要的包括人在內(nèi)的動物施用有效量羥基酪醇的步驟。16.包括人在內(nèi)的動物中的軟骨修復(fù)或再生的方法，所述方法包括對有需要的包括人在內(nèi)的動物施用有效量羥基酪醇的步驟。17.用于(a)誘導(dǎo)或增強(qiáng)動物關(guān)節(jié)中軟骨修復(fù)或軟骨再生，(b)增強(qiáng)軟骨細(xì)胞的增殖，(c)刺激軟骨細(xì)胞增殖，(d)提高關(guān)節(jié)中細(xì)胞外基質(zhì)的合成，和/或(e)維護(hù)并支持軟骨健康，提供軟骨護(hù)理，愈合軟骨損害和提供軟骨完整性的方法，尤其是用于維護(hù)和/或促進(jìn)關(guān)節(jié)健康，預(yù)防關(guān)節(jié)僵直，提高關(guān)節(jié)可動性，提供柔軟和/或靈活的關(guān)節(jié)，潤滑關(guān)節(jié)和減少關(guān)節(jié)問題的方法，所述方法包括對有需要的動物施用有效量羥基酪醇的步驟，所述動物包括人。18.—種組合物，所述組合物在每日劑量的基礎(chǔ)上包含約800-1200mg葡糖胺，優(yōu)選1000mg，約600-1000mg硫酸軟骨素，優(yōu)選800mg，約200-600mgPUFA，尤其是EPA和DHA，優(yōu)選400mg，約5到20mg羥基酪醇，優(yōu)選10mg，禾口15-50IU維生素E，優(yōu)選30IU。19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物用于以下的用途維護(hù)并支持軟骨健康，提供軟骨護(hù)理，愈合軟骨損害和提供軟骨完整性，尤其是維護(hù)和/或促進(jìn)關(guān)節(jié)健康，預(yù)防關(guān)節(jié)僵直，提高關(guān)節(jié)可動性，提供柔軟和/或靈活的關(guān)節(jié)，潤滑關(guān)節(jié)和減少關(guān)節(jié)問題。全文摘要本發(fā)明涉及羥基酪醇用于誘導(dǎo)或增強(qiáng)軟骨修復(fù)或軟骨再生的用途。另外，本發(fā)明涉及用包含羥基酪醇的營養(yǎng)藥物或藥物組合物，其用于關(guān)節(jié)中軟骨損傷、尤其是外傷性軟骨損傷的再生和修復(fù)。文檔編號A61K31/05GK101674817SQ200880012682公開日2010年3月17日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權(quán)日2007年4月18日發(fā)明者丹尼爾·雷德爾斯多夫,卡林·威茲,約瑟夫·斯楚瓦格爾申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司