專利名稱：：一種水溶性輔酶Q₁₀超分子組合物及制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種水溶性輔酶Q1Q組合物及制備方法，該物質(zhì)對心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有較好治療作用，屬藥品、保健品
技術領域：
。
背景技術：
：輔酶Q10又名泛醌，也稱為葵烯醌、泛醌醇、維生素Q、維生素輔酶Q，英文名稱為CoenzymeQ1G,Ubiquinone，分子式為<:591"19()04,化學式為2-(3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-癸甲基畫2,6，10，14，18，22，26，30，34，38-四十癸烯基)-5，6—二甲氧基-3-甲基-p-苯醌，該物質(zhì)是人體自體物質(zhì)，也廣泛存在于動物心臟等器官，可從動物心臟中提取得到，也可以通過化學合成，生物合成得到。輔酶Qn)是人體中不可缺少的重要生理物質(zhì)，其化學結(jié)構(gòu)特點決定了它在人體中具有許多重要生理功能，它是生命活動中重要的傳遞物質(zhì)，是線粒體呼吸鏈限速反應的關鍵性物質(zhì)，在細胞能量生成，增強生物活力方面發(fā)揮重要作用。人體中含Qu)總量為500—1500mg，20歲左右達到高峰，然后迅速減少，70歲以后比20歲年輕人減少57%。研究發(fā)現(xiàn)，在很多患病病人中，輔酶Qu)生理水平下降明顯，如心衰病人(HF)中，病人心肌及血液中輔酶Qu)含量明顯降低，從外源補充輔酶Qu)后，明顯改善病人癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，很多免疫力低下的病人，其輔酶Qu)生理水平較低，補充輔酶Qu)后，癥狀得到改善。因此，人體從外源補充輔酶Q1Q，治療各種輔酶Q1()生理水平低下成為一種公認的臨床治療方法。輔酶Q10是脂溶性物質(zhì)，難溶于水，輔酶Qu)對光、熱、水不穩(wěn)定，口服給藥生物利用度較低，針對這種情況，近年已經(jīng)開發(fā)出多種提高口服給藥生物利用度的方法，如包合技術、自乳化技術、脂質(zhì)體等。在注射給藥方面也開發(fā)了一些方法，如采用表面活性劑助溶，微乳技術等。但仍存在一些問題，如在以往專利中采用Y環(huán)糊精或3-環(huán)糊精的包合物，其溶解度雖然有了較大的提高，但包合率較低，收率也較低，其水溶液很容易產(chǎn)生沉淀，尤其在酸性溶液中穩(wěn)定性較差，限制了產(chǎn)品應用范圍。采用自乳化技術、脂質(zhì)體制備的制劑需要使用多種可能有毒性的輔料，對食用安全構(gòu)成影響。目前己公開發(fā)表的文獻，專利數(shù)量較多，其中近年有關輔酶Q1Q用途專利很多，經(jīng)檢索與本專利關聯(lián)的有如下專利和文獻①在文獻JournalActaPoloniaePharmaceutica(1995),vol.52，No.5,pp.379-386和1996,vol.53,No.3，pp.193-196.中描述了采用P一環(huán)糊精和Y一環(huán)糊精對輔酶Q^進行了包合，采用攪拌方法制備了輔酶Qw的Y環(huán)糊精包合物，以提高其穩(wěn)定性和水溶性，但該方法需要100多小時，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；②文獻JournalofPlanarChromatographyVOL.17.MAY/JUNE2004.pp.l81-185中描述了采用飽和溶液法制備輔酶Qu)的e—環(huán)糊精包合物方法，該方法一般限于實驗室制備。③美國專利6861447，該專利公開了制備Y環(huán)糊精包合物的方法，但以該方法制備的包合物很容易形成沉淀，很難將產(chǎn)品應用到液體產(chǎn)品中；④世界專利WO2005/111224公開了一種新的輔酶Qh)的P一環(huán)糊精包合物制備方法，釆用攪拌法制備，生產(chǎn)時間需要20小時左右的時間才能完成，產(chǎn)品容易產(chǎn)生沉淀；⑤中國專利CN200510048010.3公開了一種水溶性輔酶Q,o組合物的制備技術,是有關于Y環(huán)糊精與甘露醇固體分散體的技術；⑥中國專利采用表面活性劑聚甘油酯方法對脂溶性輔酶Q^進行增溶，形成微乳，屬于乳劑技術。以上文獻及
發(fā)明內(nèi)容均未涉及本
發(fā)明內(nèi)容。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為解決上述技術問題，提供了一種水溶性輔酶Qu)超分子組合物及制備方法，該方法采用多分子包合技術的方法，將輔酶Qu)與環(huán)糊精或其衍生物和乳化劑如高分子聚合物或陰離子表面活性劑，經(jīng)過包合形成一種新的多分子組成的超分子組合物，它是一種水溶性輔酶Qu)藥物，提高了輔酶Qu)的溶解度，穩(wěn)定性好，溶解度高，溶解后放置無沉淀產(chǎn)生，適合液體制劑的添加，并有較高的生物利用度。這種多分子超分子組合物是由輔酶Qh)與壞糊精或其衍生物和乳化劑物質(zhì)組成，使用的環(huán)糊精可以是e—環(huán)糊精，可以是y環(huán)糊精，可以是環(huán)糊精的衍生物如羥丙基P-環(huán)糊精。乳化劑可以是聚維酮K30，可以是十二烷基硫酸鈉，也可以是十二垸基磺酸鈉；也可以是聚甘油酯類如五聚甘油單油酸酯，六聚甘油單油酸酯，十聚甘油單油酸酯，五聚甘油單月桂酸酯，五聚甘油單月桂酸酯，六聚甘油單月桂酸酯，十聚甘油單月桂酸酯其中的一種或它們的任意混合物。為了解決上述技術問題，本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的水溶性輔酶Qu)超分子組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Qu):環(huán)糊精乳化劑=1:1—50:0.1一IO。本發(fā)明水溶性輔酶Q10組合物，由下述原料按優(yōu)選重量比組成輔酶Q10環(huán)糊精:乳化劑=1:1—10:0.1-2。所述的環(huán)糊精是y環(huán)糊精、P—環(huán)糊精、羥丙基P-環(huán)糊精中的任意一種。所述的乳化劑為聚維酮K30、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉中的任意一種。所述的乳化劑為五聚甘油單油酸酯、六聚甘油單油酸酯、十聚甘油單油酸酯、五聚甘油單月桂酸酯、五聚甘油單月桂酸酯、六聚甘油單月桂酸酯、十聚甘油單月桂酸酯其中的一種或它們的任意混合物。所述的水溶性輔酶Q,()組合物的制備方法，包括下述工藝步驟按所述重量比取環(huán)糊精和乳化劑，在高速均質(zhì)機或剪切機中，溶于相當于環(huán)糊精50倍水中，加熱至50—8(TC，將符合上述重量比的輔酶Qu)用IO倍量的乙醇溶解成溶液，加入輔酶Qu)溶液，以5000—20000轉(zhuǎn)進行高速攪拌剪切5一10分鐘，放料進高壓均質(zhì)機，以40—100Mpa循環(huán)1一10次，放料，然后進行噴霧干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。按照上述的方法，所用高壓均質(zhì)機或剪切機可以采用超聲波發(fā)生器或膠體磨替代。按照上述的方法，所述噴霧干燥采用冷凍干燥代替。制備方法也可以采用膠體磨法，按所述重量比取環(huán)糊精和乳化劑，加入相當于環(huán)糊精IO倍重量的水，放入膠體磨中，將輔酶Qu)放入膠體磨中，濕磨5一30分鐘，放料，進行真空干燥或噴霧干燥或冷凍干燥。本發(fā)明的優(yōu)點效果如下本發(fā)明得到的水溶性輔酶Q10組合物具有如下特征它是一種含有輔酶Q10、環(huán)糊精、乳化劑的多分子組成的超分子組合物，它不同于由各組成成分組成的混合物，其熱分析DSC圖譜不同于上述混合物，理化性質(zhì)包括，顏色乳白色或淡黃色，具有水溶性。本發(fā)明的組合物通過一系列的試驗表明，見試驗例，該組合物具有良好的水溶性，溶出速度快，無沉淀產(chǎn)生，提高了穩(wěn)定性，生物利用度高。本發(fā)明的水溶性輔酶Q1Q超分子組合物含量測定方法主要采用高效液相色譜法，方法是取水溶性輔酶Qn)組合物適量，用甲醇定容至規(guī)定濃度后，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液，進樣，色譜條件C18柱，流動相為甲醇無水乙醇=50:50(重量比)，檢測波長275nm，外標法定量，即得。具體實施例方式實施例l:本發(fā)明水溶性輔酶Qu)組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Qu):Y環(huán)糊精十聚甘油單油酸酯=1:1:0.1。取Y環(huán)糊精100g和十聚甘油單油酸酯10g，在高速均質(zhì)機或剪切機中，溶于相當于環(huán)糊精50倍重量的水中，加熱至50—8(TC，將輔酶Qu)100g用10倍重量的乙醇溶解成溶液，加入輔酶Qu)溶液，以5000轉(zhuǎn)進行高速攪拌剪切5分鐘，放料進高壓均質(zhì)機，以40Mpa循環(huán)10次，放料，然后進行噴霧干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。實施例2本發(fā)明水溶性輔酶Qu)組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Qu):Y環(huán)糊精十聚甘油單油酸酯=1:50:10。取Y環(huán)糊精500g和十聚甘油單油酸酯100g，在高速均質(zhì)機或剪切機中，溶于相當于環(huán)糊精50倍重量的水中，加熱至60—7(TC，將輔酶Qu)10g用10倍重量的乙醇溶解成溶液，加入輔酶Qn)溶液，以10000轉(zhuǎn)進行高速攪拌剪切10分鐘，放料進高壓均質(zhì)機，以80Mpa循環(huán)4次，放料，然后進行噴霧干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。實施例3本發(fā)明水溶性輔酶Qu)組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Qu):Y環(huán)糊精六聚甘油單油酸酯=1:30:5。取Y環(huán)糊精300g和六聚甘油單油酸酯50g，在高速均質(zhì)機或剪切機中，溶于相當于環(huán)糊精50倍水中，加熱至60—7(TC，將符合上述重量比的輔酶Qu)10g用IO倍量的乙醇溶解成溶液，加入輔酶Qu)溶液，以20000轉(zhuǎn)進行高速攪拌剪切10分鐘，放料進高壓均質(zhì)機，以100Mpa循環(huán)l次，放料，然后進行噴霧干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。實施例4本發(fā)明水溶性輔酶Qu)組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Qn):P環(huán)糊精十聚甘油單月桂酸酯=1:20:1。取3環(huán)糊精200g和十聚甘油單月桂酸酯10g，在高速均質(zhì)機或剪切機中，溶于相當于環(huán)糊精50倍重量的水中，加熱至60—70。C，將輔酶Qn)10g用10倍重量的乙醇溶解成溶液，加入輔酶Qu)溶液，以15000轉(zhuǎn)進行高速攪拌剪切8分鐘，放料進高壓均質(zhì)機，以100Mpa循環(huán)6次，放料，然后進行噴霧干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。實施例5本發(fā)明水溶性輔酶Qu)組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Qu):P環(huán)糊精六聚甘油單月桂酸酯=1:5:0.5。取P環(huán)糊精50g和六聚甘油單月桂酸酯5g，在高速均質(zhì)機或剪切機中，溶于相當于環(huán)糊精50倍重量的水中，加熱至60—70。C，將輔酶Qu)10g用IO倍重量的乙醇溶解成溶液，加入輔酶Qu)溶液，以15000轉(zhuǎn)進行高速攪拌剪切10分鐘，放料進高壓均質(zhì)機，以60Mpa循環(huán)8次，放料，然后進行噴霧干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。實施例6本發(fā)明水溶性輔酶Q10組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Q10:3環(huán)糊精六聚甘油單油酸酯=1:5:0.5。取3環(huán)糊精50g、六聚甘油單油酸酯5g，在高速均質(zhì)機或剪切機中，溶于相當于環(huán)糊精50倍重量的水中，加熱至60—7CTC，將輔酶Qu)10g用IO倍重量的乙醇溶解成溶液，加入輔酶Qu)溶液，以15000轉(zhuǎn)進行高速攪拌剪切10分鐘，放料進高壓均質(zhì)機，以60Mpa循環(huán)8次，放料，然后進行噴霧干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。實施例7本發(fā)明水溶性輔酶Q10組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Q10:P環(huán)糊精五聚甘油單油酸酯=1:10:1。按實施例6方法進行。實施例8本發(fā)明水溶性輔酶Q10組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Q10:輕丙基3環(huán)糊精五聚甘油單月桂酸酯=1:6:2。按實施例6制備方法進行。實施例9本發(fā)明水溶性輔酶Q10組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Q10:P環(huán)糊精五聚甘油單月桂酸酯十聚甘油單月桂酸酯=1:6:2:2。按實施例6制備方法進行。實施例10本發(fā)明水溶性輔酶Qu)組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Qu):羥丙基e環(huán)糊精聚維酮K30二1:5:0.5。取羥丙基P環(huán)糊精50g和聚維酮K3o5g,在高速剪切機中，溶于相當于環(huán)糊精50倍重量的水中，加熱至60—7(TC，將符合上述重量比的輔酶Qu)10g用IO倍重量的乙醇溶解成溶液，加入輔酶Qu)溶液，以15000轉(zhuǎn)進行高速攪拌剪切IO分鐘，放料進高壓均質(zhì)機，以60Mpa循環(huán)8次，放料，然后進行噴霧干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。實施例11本發(fā)明水溶性輔酶QU)組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Qw:P環(huán)糊精十二垸基硫酸鈉=1:1:0.2。按實施例6制備方法進行。實施例12本發(fā)明水溶性輔酶Qu)組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Qu):P環(huán)糊精十二烷基磺酸鈉=1:40:5。按實施例6制備方法進行。實施例13按實施例6，將噴霧干燥法改為冷凍干燥，其它同實施例6。實施例14按實施例6，將高速剪切機或剪切機可以采用超聲波發(fā)生器或膠體磨替代，其它同實施例6。實施例15按實施例6，將高速剪切機設備改為膠體磨設備，其中輔酶Qu)不使用乙醇溶解，而是直接加入配料中。實施例16本發(fā)明水溶性輔酶QK)組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Qu):P環(huán)糊精十聚甘油單油酸酯二l:5:0.1。按上述重量比取環(huán)糊精50g和乳化劑lg，加入相當于環(huán)糊精IO倍水，放入膠體磨中，濕磨30分鐘，放料，進行真空干燥。實施例17按實施例16，濕磨后料液，稀釋至5—10%的濃度，噴霧干燥。實施例18按實施例16，將真空干燥改為冷凍干燥。實施例19本發(fā)明水溶性輔酶QU)組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Q10:β環(huán)糊精五聚甘油單月桂酸酯五聚甘油單月桂酸酯六聚甘油單月桂酸酯=1:30:2:3:4。取β環(huán)糊精300g、五聚甘油單月桂酸酯20g、五聚甘油單月桂酸酯30g和六聚甘油單月桂酸酯40g，加入相當于環(huán)糊精IO倍重量的水，放入膠體磨中，將輔酶Q10放入膠體磨中，濕磨5—30分鐘，放料，進行真空干燥或噴霧干燥或冷凍干燥。試驗例本發(fā)明超分子組合物的穩(wěn)定性試驗取按實施例4制備的樣品，進行影響因素試驗及長期穩(wěn)定性考察。1、光影響試驗取本發(fā)明組合物(5%)與原料在4000LX光下放置10天，分別于0天、5天、IO天取樣測定，結(jié)果見表l。表1光對輔酶Q10影響:<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表1表明光對輔酶Q,o有較大影響，其中本發(fā)明輔酶Q,o組合物光穩(wěn)定性優(yōu)于輔酶Qu)原料。2、高溫影響試驗取輔酶Q10包合物與本發(fā)明輔酶Qio組合物在60°C，放置10天，分別于O天、5天、IO天取樣測定，結(jié)果見表2。表2高溫對輔酶QM影響(60°C):<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表2表明高溫影響較小。試驗結(jié)果表明本發(fā)明輔酶Qw組合物與原料輔酶QH)相比，穩(wěn)定性有較大提高。溶解度測定分別取超分子組合物、按以往專利制備的輔酶Q,o的Y環(huán)糊精包合物(10W)、原料適量，加入到10ml的純水中，超聲振蕩10分鐘，過濾，取濾液做為供試液，采用高效液相法測定，結(jié)果表明，本發(fā)明輔酶Qto組合物(10%)以C59H9()04計溶解度為290pg/ml,放置無沉淀產(chǎn)生；按以往專利制備的輔酶Q,。的Y環(huán)糊精包合物(10。/。)溶解度為185ug/ml,放置有沉淀產(chǎn)生；原料未測出。溶出度測定分別稱取組合物、包合物適量(含以(:59119()04計為10mg)，用溶出儀測定不同時間藥物溶出。介質(zhì)為500ml蒸餾水，溫度(37°〇±0.5)，定時取樣10ml，采用高效液相法測定，結(jié)果見表5表5輔酶Q10的相對溶出度<table><row><column>樣品</column><column>相對溶出度(%)</column></row><table><table><row><column></column><column>5min</column><column>15min</column><column>60min</column><column>120min</column></row><row><column>本發(fā)明輔酶Q,o組合物</column><column>98</column><column>96</column><column>99</column><column>97</column></row><row><column>輔酶Q10的Y環(huán)糊精包</column><column>68</column><column>78</column><column>88</column><column>94</column></row><row><column>輔酶Q10</column><column>0</column><column>0</column><column>0</column><column>0</column></row><table>表5表明，本發(fā)明組合物溶出更快，更多。生物利用度試驗10名健康男性，體重60—80公斤，年齡20—30歲，無肝腎功能及心功能異常，兩周內(nèi)未服用其他藥物，無過敏史，受試者均填寫知情志愿書。血漿中輔酶Qi。測定方法采用高效液相法，色譜條件為ds柱，流動相無水乙醇一水(99:1)，檢測波長275nm。血漿樣品處理，于暗室中，取肝素化的血漿適量，加輔酶Q9為內(nèi)標溶液，經(jīng)后處理得供試溶液。試驗采用交叉實驗設計，分別服用本發(fā)明輔酶(^o組合物膠囊及輔酶Qio膠囊，連續(xù)服用5天，采血測定及數(shù)據(jù)統(tǒng)計，最后得出輔酶Q10超分子組合物相對生物利用度是輔酶QK)膠囊的520%。權(quán)利要求1、一種水溶性輔酶Q10超分子組合物，其特征是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶環(huán)糊精∶乳化劑＝1∶1-50∶0.1-10。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性輔酶QK)超分子組合物，其特征是由下述原料按重量比組成輔酶Qi。環(huán)糊精乳化劑=1:1一10:0.1-2。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的水溶性輔酶Q^超分子組合物，其特征是所述的環(huán)糊精是Y環(huán)糊精、e—環(huán)糊精、羥丙基e-環(huán)糊精中的任意一種。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的水溶性輔酶Q^超分子組合物，其特征是所述的乳化劑為聚維酮K30、十二烷基硫酸鈉、十二垸基磺酸鈉中的任意一種。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的水溶性輔酶Q^超分子組合物，其特征是所述的乳化劑為五聚甘油單油酸酯、六聚甘油單油酸酯、十聚甘油單油酸酯、五聚甘油單月桂酸酯、五聚甘油單月桂酸酯、六聚甘油單月桂酸酯、十聚甘油單月桂酸酯其中的一種或它們的任意混合物。6、一種權(quán)利要求l所述的水溶性輔酶Qu)組合物的制備方法，包括下述工藝步驟按所述重量比取環(huán)糊精和乳化劑，在高速均質(zhì)機或剪切機中，溶于相當于環(huán)糊精50倍水中，加熱至50—80'C，將符合上述重量比的輔酶Qu)用IO倍量的乙醇溶解成溶液，加入輔酶Qu)溶液，以5000—20000轉(zhuǎn)進行高速攪拌剪切5一10分鐘，放料進高壓均質(zhì)機，以40—100Mpa循環(huán)1—IO次，放料，然后進行噴霧干燥，己干燥的物料直接制粒，即得。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的水溶性輔酶Qu)組合物的制備方法，其特征在于所用高壓均質(zhì)機或剪切機可以采用超聲波發(fā)生器或膠體磨替代。8、根據(jù)權(quán)利要求6所述的水溶性輔酶Qn)組合物的制備方法，其特征在于所述噴霧干燥采用冷凍干燥代替。9、一種權(quán)利要求1所述的水溶性輔酶Qu)組合物的制備方法，包括下述工藝步驟按所述重量比取環(huán)糊精和乳化劑，加入相當于環(huán)糊精10倍重量的水，放入膠體磨中，將輔酶Qu)放入膠體磨中，濕磨5—30分鐘，放料，進行真空干燥或噴霧干燥或冷凍干燥。全文摘要本發(fā)明涉及一種水溶性輔酶Q₁₀超分子組合物及制備方法，該物質(zhì)對心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有較好治療作用，屬藥品、保健品
技術領域：
。它是由下述原料按重量比組成，輔酶Q₁₀∶環(huán)糊精∶乳化劑＝1∶1-50∶0.1-10。在水介質(zhì)中通過高速均質(zhì)機攪拌或超聲波振蕩或膠體磨均質(zhì)，再經(jīng)高壓均質(zhì)機均質(zhì)，最后噴霧干燥或冷凍干燥，制粒，制備成輔酶Q₁₀超分子組合物。該組合物具有較高的溶解度和溶出度，穩(wěn)定性好，相對生物利用度較高。文檔編號A61K31/122GK101172102SQ20061013410公開日2008年5月7日申請日期2006年10月31日優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日發(fā)明者莉艾,董英杰,鄒小峰申請人:沈陽市萬嘉生物技術研究所;西安皓天生物工程技術有限責任公司