專利名稱：一種含乙酰谷酰胺的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬中藥技術領域，具體地說涉及一種含乙酰谷酰胺的藥物組合物和制備方法，及其在心腦血管疾病治療方面的用途。
背景技術：
目前，心腦血管疾病已成為導致人類死亡的首要原因。全世界每年有1600萬人死于心腦血管疾病，占總死亡率的50％以上。據統(tǒng)計，我國每年死于心腦血管疾病的總人數是260萬人，每小時有300人被心腦血管疾病奪去了生命。并且該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，年齡呈年輕化。在心腦血管病的發(fā)病原因中，動脈粥樣硬化是主要原因，它是高血壓、冠心病、急性心肌梗塞、腦中風等缺血性腦血管疾病的發(fā)病基礎。我國每年大約有260多萬人死于心腦血管疾病，由于該病是因血液的病變所引起，它對人體的損害是隱秘的、逐漸的，全身性的，沒有明顯的臨床癥狀，因而被稱為“沉默的疾病”，然而它卻是人類健康的第一殺手。抑制血液凝集，改善血液流動性，是心腦血管藥物研發(fā)的重要領域之一。
乙酰谷酰胺為白色結晶性粉末，臨床常用作腦功能改善藥。該藥能夠通過血-腦脊液屏障，通過血-腦脊液屏障后分解為谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)發(fā)揮作用。谷氨酸參與中樞神經系統(tǒng)的信息傳遞，γ-氨基丁酸能拮抗谷氨酸興奮性毒理作用，可改善神經細胞代謝，維持神經應激能力及降低血氨的作用，改善腦功能。該藥物臨床常用于肝昏迷、偏癱、神經外科手術等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等。乙酰谷酰胺是谷氨酰胺乙?；难苌?，屬于一種神經肽，為腦功能、神經功能改善藥.近年發(fā)現乙酰谷酰胺能促進氨基酸轉運，加強細胞內谷胱甘肽和DNA合成，促進細胞分裂增長。
曲克蘆丁(Troxerutin)系蘆丁經羥乙基化制成的半合成曲克蘆丁化合物，具有抑制紅細胞和血小板凝集作用，防止血栓形成，同時能增加血中氧的含量，改善微循環(huán)，促進新血管生成以增進側枝循環(huán)。曲克蘆丁適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網膜炎、糖尿病性視網膜炎、血栓性靜脈炎、慢性靜脈功能不全、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。同時還具有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過敏、抗?jié)兊茸饔谩?br> 由于化學藥物和中藥的復方藥品不良反應報道較多，中國食品藥品監(jiān)督管理局于2005年2月2日發(fā)布了“關于暫停受理銀杏達莫注射液等117個品種已有國家標準藥品注冊申請有關事宜的通知”，由此看來，療效確切、質量穩(wěn)定的復方藥品的研發(fā)和生產仍然具有一定的難度。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是公開一種含乙酰谷酰胺的藥物組合物。
本發(fā)明的又一目的是公開上述含乙酰谷酰胺的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的另一目的是公開上述含乙酰谷酰胺的藥物組合物的用途。
本發(fā)明所述藥物組合物由乙酰谷酰胺和曲克蘆丁組成。
本發(fā)明所述藥物組合物中乙酰谷酰胺與曲克蘆丁的重量比為1∶0.5-4，優(yōu)選1∶1。
本發(fā)明所述的藥物組合物可以應用于治療心腦血管疾病藥物的制備。
本發(fā)明所述的藥物組合物，其特征在于可以制備成各種藥劑學上的可用劑型片劑、滴丸、舌下片、分散片、膠囊劑、顆粒劑、凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑。
本發(fā)明所述的藥物組合物，其特征在于其特征在于優(yōu)選制備凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑。
本發(fā)明所述的含乙酰谷酰胺的藥物組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規(guī)生產方法制備。比如使用該組合物與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。多種劑型的選擇有利于患者治療的順應性，改善病人的生活質量具有積極意義。
本發(fā)明所述的乙酰谷酰胺和曲克蘆丁采用符合藥用標準的原料。
本發(fā)明還提供該含乙酰谷酰胺的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等醫(yī)藥領域公知的含量單位。
通過大量篩選實驗，我們通過乙酰谷酰胺與曲克蘆丁及其它化學藥物進行組合篩選抗凝活性，發(fā)現本發(fā)明的藥物組合物能夠顯著延長凝血時間，因而對心腦血管疾病具有較好的治療作用。而通過實驗發(fā)現，本發(fā)明所含的乙酰谷酰胺單獨并不具備抗凝活性的作用，組合以后具有大大增強了藥物抗凝活性，優(yōu)于單獨使用曲克蘆丁，這也是本發(fā)明的創(chuàng)新所在。
具體實施例方式
下面用實施例進一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點、效果更好的了解，但所述實施例和實驗例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實施例1稱取乙酰谷酰胺300g與曲克蘆丁300g可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中加入曲克蘆丁，充分攪拌，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調pH為5.5±0.1，將藥液脫炭過濾，藥液再經終端過濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
實施例2稱取乙酰谷酰胺300g與曲克蘆丁150g可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中加曲克蘆丁，充分攪拌，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調pH為5.5±0.1，將藥液脫炭過濾，藥液再經終端過濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
實施例3稱取乙酰谷酰胺200g與曲克蘆丁200g配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中加入曲克蘆丁，充分攪拌，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調pH為5.5±0.1，將藥液脫炭過濾，藥液再經終端過濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
實施例4稱取乙酰谷酰胺100g與曲克蘆丁200g配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中加入曲克蘆丁，充分攪拌，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調pH為5.5±0.1，將藥液脫炭過濾，藥液再經終端過濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
實施例6200g曲克蘆丁和乙酰谷酰胺200g充分混勻，加入80g10％淀粉漿，過20目篩制粒，干燥，過20目篩整粒，加0.5克硬脂酸鎂壓制成片，最終制成片劑1000片，即得。
實施例7將200g曲克蘆丁，與乙酰谷酰胺200g及40g淀粉和1g硬脂酸鎂粉碎后、混勻，過100目篩，裝膠囊，最終制成膠囊劑1000粒，即得。
實驗例11材料與方法1.1動物昆明種小鼠。
1.2實驗用藥乙酰谷酰胺、曲克蘆丁、地奧司明、屈美地洛、胞二磷膽堿、芐氯乙胺、尼索地平、地尼茶堿、羥布林、檳榔胂胺、羥西奈德、屈苯達唑。
1.3方法1.3.1正常小鼠凝血時間測定取正常小鼠，雌雄各半，體重(20±2g)，隨機分組，皮下注射給藥或皮下注射給等體積蒸餾水，每日1次，連續(xù)4天。末次給藥1小時后，摘眼球取血，以毛細玻管法測定凝血時間(CT)。
1.3.2統(tǒng)計學方法采用t檢驗，數據用均數x±s表示。
表1 乙酰谷酰胺與化學藥物組合對小鼠凝血時間的篩選結果


與空白對照組組比，*P＜0.05，**P＜0.012結論表1實驗結果顯示，單獨使用乙酰谷酰胺沒有活性，而乙酰谷酰胺與曲克蘆丁的組合可顯著延長小鼠凝血時間并優(yōu)于單獨使用曲克蘆丁的功效。
實驗例21材料與方法1.1動物昆明種小鼠。
1.2實驗用藥乙酰谷酰胺、曲克蘆丁。
1.3方法1.3.1正常小鼠凝血時間測定取正常小鼠，雌雄各半，體重(20±2g)，隨機分組，皮下注射給藥或等體積蒸餾水，每日1次，連續(xù)4天。末次給藥1小時后，摘眼球取血，以毛細玻管法測定凝血時間(CT)。
表2 不同比例的發(fā)明的藥物組合物對小鼠凝血時間的篩選結果

與空白對照組組比，*P＜0.05，**P＜0.012結論而表3實驗結果顯示，乙酰谷酰胺與曲克蘆丁組合二者比例為2∶1-1∶4(即1∶0.5-4)時有抗凝作用，超出這個比例時效果顯著下降，其中二者比例為1∶1時抗凝作用最強。
實驗例31.對象與方法1.1對象確診冠心病住院患者，隨機分成兩組治療組100例，其中男66例，女34例，年齡51歲-65歲(57.4歲±7.0歲)，病程3-12年(8.5年±6.4年)；對照組94例，其中男63例，女31例，年齡50歲-66歲(58.2±6.5歲)。病程3年-18年(8.8年±6.2年)。兩組在年齡、性別、病程等方面均有可比性(P＞0.05)。
1.2.治療方法治療組給予本發(fā)明的藥物組合物(實施例3)靜脈滴注，一次400mg(5ml，含曲克蘆丁和乙酰谷酰胺各200mg)一日1次。用5％～10％葡萄糖注射液稀釋后滴注。
對照組給予曲克蘆丁注射液，靜脈滴注。一次240mg～360mg，一日1次。用5％～10％葡萄糖注射液稀釋后滴注。
1.3觀察指標治療前后對患者分別作心室晚電位、高頻心電圖檢查。
1.4統(tǒng)計學處理采用配對t檢驗及x2檢驗。
2實驗結果藥物組合物對高頻心電圖、心室晚電位的影響見表1。
表1 藥物組合物治療前后高頻心電圖及心室晚電位的影響

治療后與治療前對比P＜0.053.結論高頻心電圖是目前發(fā)展較快的一種無創(chuàng)檢查方法，它對各種原因引起的心肌損害有較高的診斷價值，特別是對冠心病及心肌病的早期診斷，比普通心電圖和雙倍運動試驗敏感；而心室晚電位是個心肌的心內膜或心外膜或體表信息疊加的心電圖，于QRS波終末部ST段起始部的40毫秒中，記錄到的一種高頻低幅的碎裂電位，稱為心室晚電位，心室晚電位代表了缺血區(qū)心肌的電興奮傳導延緩，去極化速度延遲，是發(fā)生折返性室性心律失常的重要機制，因此晚電位的存在，被人認為是猝死的預報信號，在急性心肌梗死后猝死的預測中，晚電位檢查有一定的位置。
以上數據顯示藥物組合物對調節(jié)心臟電活動有重要的臨床意義，對心腦血管疾病具有良好的治療效果。
權利要求
1.一種含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由乙酰谷酰胺和曲克蘆丁組成。
2.根據權利要求1所述的含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其特征在于，所述的乙酰谷酰胺與曲克蘆丁的重量比為1∶0.5-4。
3.根據權利要求4任意一種所述的含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其特征在于，所述的乙酰谷酰胺與所述的曲克蘆丁的重量比為1∶1。
4.權利要求1-3任意一種所述的含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可以制備成各種藥劑學上的可用劑型片劑、滴丸、舌下片、分散片、膠囊劑、顆粒劑、凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑。
5.根據權利要求4所述的含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其特征在于優(yōu)選制備凍干粉針劑、小容量注射劑和大容量注射劑。
6.權利要求1-3任意一種所述的藥物組合物在制備治療心腦血管疾病藥物的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥技術領域，具體公開了一種含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其中含有一定配比的曲克蘆丁和乙酰谷酰胺，本發(fā)明通過二者相互協(xié)同作用，可以用于制備治療心腦血管疾病藥物的應用。
文檔編號A61K31/185GK1868469SQ20061008740
公開日2006年11月29日 申請日期2006年6月9日 優(yōu)先權日2006年6月9日
發(fā)明者張玉梅 申請人:阿爾貝拉醫(yī)藥(中國)有限公司