專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含丹參酮ⅱa磺酸鈉的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)涉及一種含丹參酮IIA磺酸鈉和乙酰谷酰胺的藥物組合物和制備方法，及其在心腦血管疾病方面的用途。
背景技術(shù)：
目前，心腦血管疾病已成為導(dǎo)致人類(lèi)死亡的首要原因。全世界每年有1600萬(wàn)人死于心腦血管疾病，占總死亡率的50％以上。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年死于心腦血管疾病的總?cè)藬?shù)是260萬(wàn)人，每小時(shí)有300人被心腦血管疾病奪去了生命。并且該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，年齡呈年輕化。在心腦血管病的發(fā)病原因中，動(dòng)脈粥樣硬化是主要原因，它是高血壓、冠心病、急性心肌梗塞、腦中風(fēng)等缺血性腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。我國(guó)每年大約有260多萬(wàn)人死于心腦血管疾病，由于該病是因血液的病變所引起，它對(duì)人體的損害是隱秘的、逐漸的，全身性的，沒(méi)有明顯的臨床癥狀，因而被稱(chēng)為“沉默的疾病”，然而它卻是人類(lèi)健康的第一殺手。抑制血液凝集，改善血液流動(dòng)性，是心腦血管藥物研發(fā)的重要領(lǐng)域之一。
乙酰谷酰胺為N2-乙酰-L-谷氨酰胺(C7H12N2O4)，為白色結(jié)晶性粉末，臨床常用作腦功能改善藥。該藥能夠通過(guò)血-腦脊液屏障，通過(guò)血-腦脊液屏障后分解為谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)發(fā)揮作用。谷氨酸參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞，γ-氨基丁酸能拮抗谷氨酸興奮性毒理作用，可改善神經(jīng)細(xì)胞代謝，維持神經(jīng)應(yīng)激能力及降低血氨的作用，改善腦功能。該藥物臨床常用于肝昏迷、偏癱、神經(jīng)外科手術(shù)等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等。
丹參酮IIA是丹參的脂溶性成分，為櫻紅色針狀結(jié)晶。因?yàn)榈⑼狪IA腸道吸收差，臨床起效慢，故有人將其磺化成水溶性鈉鹽丹參酮IIA磺酸鈉供臨床使用。丹參酮IIA和丹參酮IIA磺酸鈉臨床用于心腦血管疾病如冠心病、室性前期收縮，腦供血不足，腦血栓形成等癥的治療。
由于化學(xué)藥物和中藥的復(fù)方藥品不良反應(yīng)報(bào)道較多，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2005年2月2日發(fā)布了“關(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等117個(gè)品種已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)有關(guān)事宜的通知”，由此看來(lái)，療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定的復(fù)方藥品的研發(fā)和生產(chǎn)仍然具有一定的難度。基于這個(gè)問(wèn)題，篩選有效、安全、質(zhì)量可控的藥物需要付出大量創(chuàng)造性的研究工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是公開(kāi)一種含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物。
本發(fā)明的又一目的是公開(kāi)上述含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的另一目的是公開(kāi)上述含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物的用途。
本發(fā)明提供的一種含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物，所述藥物組合物由乙酰谷酰胺和丹參酮IIA磺酸鈉組成，丹參酮IIA磺酸鈉和乙酰谷酰胺的重量比為1∶1-8。
優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物中所述的丹參酮IIA磺酸鈉和乙酰谷酰胺的重量比為1∶1-5。
更優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物中所述的丹參酮IIA磺酸鈉和乙酰谷酰胺的重量比為1∶1-3。
本發(fā)明所述的藥物組合物，可以制備成各種藥劑學(xué)上的可用劑型片劑、滴丸、舌下片、分散片、膠囊劑、顆粒劑、凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑。
由于心腦血管病人的病征較重，有時(shí)存在身體活動(dòng)受限(如偏癱)失去神智(如昏迷)，為了便于治療，本發(fā)明所述的藥物組合物優(yōu)選制備凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑等注射劑型。
本發(fā)明所述的含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。比如使用該組合物與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。多種劑型的選擇有利于患者治療的順應(yīng)性，改善病人的生活質(zhì)量具有積極意義。
本發(fā)明所述的乙酰谷酰胺和丹參酮II A磺酸鈉采用符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的原料。
本發(fā)明還提供該含丹參酮II A磺酸鈉的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的含量單位。
通過(guò)大量篩選實(shí)驗(yàn)，乙酰谷酰胺與化學(xué)藥物組合篩選抗凝活性，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物能夠顯著延長(zhǎng)凝血時(shí)間，因而對(duì)心腦血管疾病具有較好的治療作用。而通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所含的乙酰谷酰胺單獨(dú)并不具備抗凝活性的作用，組合以后具有抗凝活性顯著增強(qiáng)。這也是本發(fā)明的創(chuàng)新所在。通過(guò)臨床驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，發(fā)明所述的藥物組合物對(duì)心血管疾病的療效突出，優(yōu)于單獨(dú)使用丹參酮II A磺酸鈉或乙酰谷酰胺的治療效果。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，有利于對(duì)本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)、效果更好的了解，但所述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。本發(fā)明中“含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物”以下簡(jiǎn)稱(chēng)“藥物組合物”。
實(shí)施例1-藥物組合物的大容量注射劑的制備稱(chēng)取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)80g，與由40g丹參酮II A磺酸鈉配成50000ml藥液，最終制成大容量注射劑500瓶(規(guī)格為100ml/瓶)。
在濃配罐中加適量80℃注射用水，向濃配罐中投入360g氯化鈉，再加入丹參酮II A磺酸鈉，充分?jǐn)嚢枋?，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.6±0.2，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于100ml輸液瓶中，灌封時(shí)逐瓶充氮，滅菌，即得。
實(shí)施例2-藥物組合物的小容量注射劑的制備稱(chēng)取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)320g，與40g丹參酮II A磺酸鈉可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。
在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中加入丹參酮II A磺酸鈉，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙猓磁渲瓶傮w積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5±0.1，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得。
實(shí)施例3-藥物組合物的小容量注射劑的制備稱(chēng)取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)120g，與40g丹參酮II A磺酸鈉可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。
在濃配罐中加適量88℃注射用水，向濃配罐中加入丹參酮II A磺酸鈉，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.7±0.1，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得。
實(shí)施例4-藥物組合物的小容量注射劑的制備稱(chēng)取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)300g，與100g丹參酮II A磺酸鈉可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。
在濃配罐中加適量88℃注射用水，向濃配罐中加入丹參酮II A磺酸鈉，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.7±0.1，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得。
實(shí)施例5-藥物組合物的小容量注射劑的制備稱(chēng)取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)40g，與40g丹參酮II A磺酸鈉可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。
在濃配罐中加適量88℃注射用水，向濃配罐中加入丹參酮II A磺酸鈉，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.7±0.1，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得。
實(shí)施例6-藥物組合物的凍干粉針劑的制備稱(chēng)取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)200g，與40g丹參酮II A磺酸鈉可配成2500ml藥液，最終制成凍干粉針劑1000支。
在濃配罐中加適量80℃-90℃注射用水，向濃配罐中加入丹參酮II A磺酸鈉，充分?jǐn)嚢瑁磁渲瓶傮w積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，加入右旋糖?0賦型劑，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5-5.8，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，藥液經(jīng)終端過(guò)濾后灌裝(裝量2.5ml/支)，半加塞后凍干，制成凍干粉針劑，即得。
實(shí)施例7-藥物組合物的凍干粉針劑的制備稱(chēng)取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)120g，與40g丹參酮II A磺酸鈉可配成2500ml藥液，最終制成凍干粉針劑1000支。
在濃配罐中加適量80℃-90℃注射用水，向濃配罐中加入丹參酮II A磺酸鈉，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙猓尤胗倚囚?0賦型劑，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5-5.8，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，藥液經(jīng)終端過(guò)濾后灌裝(裝量2.5ml/支)，半加塞后凍干，制成凍干粉針劑，即得。
實(shí)施例8-藥物組合物的滴丸劑的制備把200g聚乙二醇PEG600、100g聚乙二醇PEG400、500g乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)1和100g丹參酮II A磺酸鈉(依照實(shí)施例1制備)制成滴丸10000粒。
處方量聚乙二醇PEG600和聚乙二醇PEG400在70-80℃條件下中加熱熔融，加入處方量的丹參酮II A磺酸鈉和乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢杈鶆?，保持熔融狀態(tài)，由內(nèi)徑9mm、外徑9.8mm的滴管，以每分鐘80滴的速度滴入液狀石蠟冷凝液中，冷凝成丸，揮去表面液狀石蠟，即得。
實(shí)施例9-藥物組合物舌下片的制備乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)900g、丹參酮II A磺酸鈉300g、羧甲基淀粉鈉100g、甘露醇500g和二氧化硅50g充分混勻，加入5％聚乙烯吡咯烷酮膠漿制粒，干燥，整粒，加入5g硬脂酸鎂，壓片，制成舌下片1000片，即得。
實(shí)驗(yàn)例11材料與方法1.1動(dòng)物昆明種小鼠。
1.2實(shí)驗(yàn)用藥乙酰谷酰胺、丹參酮II A磺酸鈉、地奧司明、屈美地洛、胞二磷膽堿、芐氯乙胺、尼索地平、地尼茶堿、羥布林、檳榔胂胺、羥西奈德、屈苯達(dá)唑。
1.3方法1.3.1正常小鼠凝血時(shí)間測(cè)定取正常小鼠，雌雄各半，體重(20±2g)，隨機(jī)分組，灌胃(ig)給藥或等容積蒸餾水，每日1次，連續(xù)4天。末次給藥1小時(shí)后，摘眼球取血，以毛細(xì)玻管法測(cè)定凝血時(shí)間(CT)。
1.3.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)用均數(shù)x±s表示。
表1 乙酰谷酰胺與化學(xué)藥物組合對(duì)小鼠凝血時(shí)間的篩選結(jié)果

與對(duì)照組組比，*P＜0.05，**P＜0.01表2 乙酰谷酰胺與丹參酮II A磺酸鈉組合對(duì)小鼠凝血時(shí)間的篩選結(jié)果

與對(duì)照組組比，*P＜0.05，**P＜0.012結(jié)論表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單獨(dú)使用乙酰谷酰胺或丹參酮II A磺酸鈉都沒(méi)有活性，而乙酰谷酰胺與丹參酮II A磺酸鈉組合可顯著延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間；CN200410086213實(shí)施例1輸液噴霧干燥所得粉末，乙酰谷酰胺與地尼茶堿組合也有活性，但不夠強(qiáng)大；而表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，乙酰谷酰胺與丹參酮II A磺酸鈉組合的重量比在1-20∶1的比例時(shí)，均可顯著延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間，對(duì)形成血栓有抑制作用，乙酰谷酰胺和丹參酮II A磺酸鈉二者比例以3∶1和5∶1時(shí)作用為最強(qiáng)；二者比例為1∶5時(shí)，抗凝血效果與單獨(dú)使用丹參酮II A磺酸鈉沒(méi)有差別。本發(fā)明的藥物組合物有強(qiáng)大的抗血栓和抗凝血活性，對(duì)心腦血管疾病具有良好治療作用。
實(shí)驗(yàn)例2實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察藥物組合物小容量注射劑(實(shí)施例3)治療冠心病的臨床療效。
1.一般資料共診治冠心病患者80例，其中男48例，女32例；年齡40～49歲10例，50～59歲46例，60～70歲24例。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合1979年WHO“關(guān)于缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”。隨機(jī)選取80例患者分成治療組40例和對(duì)照組40例。
2.治療方法2.1治療組實(shí)施例3靜脈滴注，一次5ml，用0.9％氯化鈉注射液500ml稀釋后緩慢滴注，一日一次，7天為1個(gè)療程，連續(xù)2個(gè)療程。
2.2對(duì)照組口服消心痛10mg次，1日3次；心痛定10mg次，1日3次。7天1個(gè)療程，連服2個(gè)療程。
3.結(jié)果用藥前后觀察癥狀、體征及心電圖變化情況，以判定療效。
3.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)
3.1.1胸痛、心悸等癥狀基本消失，心電圖顯示缺血狀態(tài)基本恢復(fù)正常為顯效；3.1.2胸痛、心悸癥狀減輕或發(fā)作次數(shù)減少，心電圖顯示心肌缺血狀態(tài)改善為有效；3.1.3用藥2周后癥狀無(wú)明顯改善，心電圖顯示缺血狀態(tài)未有好轉(zhuǎn)為無(wú)效。
3.2治療結(jié)果治療組顯效21例，有效15例，無(wú)效4例，總有效率為90％。對(duì)照組顯效22例，有效8例，無(wú)效10例，總有效率為75％。
臨床觀察結(jié)果表明，藥物組合物小容量注射劑治療冠心病總有效率為90％，對(duì)照組為75％，在改善臨床癥狀和恢復(fù)心膽缺血狀態(tài)方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組。
本發(fā)明的藥物組合物有強(qiáng)大的抗血栓和抗凝血活性，對(duì)心腦血管疾病具有良好治療作用。
權(quán)利要求
1.一種含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由乙酰谷酰胺和丹參酮IIA磺酸鈉組成，丹參酮IIA磺酸鈉和乙酰谷酰胺的重量比為1∶1-8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的丹參酮IIA磺酸鈉和乙酰谷酰胺的重量比為1∶1-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的丹參酮IIA磺酸鈉和乙酰谷酰胺的重量比為1∶1-3。
4.權(quán)利要求1-3任意一種所述的含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可以制備成各種藥劑學(xué)上的可用劑型片劑、滴丸、舌下片、分散片、膠囊劑、顆粒劑、凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物，其特征在于優(yōu)選制備凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑。
6.權(quán)利要求1-4任意一種所述的含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物在制備治療心腦血管藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種含丹參酮II A磺酸鈉的藥物組合物，其中含有一定配比的丹參酮II A磺酸鈉和乙酰谷酰胺，本發(fā)明藥用組合物通過(guò)二者相互協(xié)同作用，可以用于心腦血管疾病藥物應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1883468SQ20061008740
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2006年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日
發(fā)明者張玉梅 申請(qǐng)人:阿爾貝拉醫(yī)藥(中國(guó))有限公司